Metodologia della ricerca in ambito clinico

Trial clinici controllati e randomizzati

Professor Vincenzo Lo Cascio Ordinario di Medicina Interna nell’Università di Verona

Metodo sperimentale

Ipotesi a priori

Sistema oggettivo di indagine

Disegno sperimentale

Dimensioni delle unità sperimentali

Gruppi confrontabili

La sperimentazione con l’uomo

Studi preclinici: qualità farmacodinamica specifica safety farmacologica mutagenesi farmacocinetica

Disegno e conduzione di uno studio clinico

RCT = Randomised Controlled Trials

Dimensioni della popolazione coinvolta

Stima del beneficio

Popolazione avvantaggiata

Fattori condizionanti

Fattori di confondimento

Randomizzazione

Condizioni di cecità

Dimensioni dell’effetto

Mortalità di pazienti con infarto miocardico trattati e non trattati con un farmaco

Farmaco Si No Totale

Decesso Si 44 47 91 No 36 36 72 Totale 80 83 163• Mortalità:• tra chi è stato trattato con il farmaco 44/80 = 55%• tra chi non è stato trattato con il farmaco 47/83 = 57%

Mortalità di donne con infarto miocardico trattate e non trattate con un farmaco

Farmaco Si No Totale

Decesso Si 24 35 59 No 12 20 32

Totale 36 55 91

Mortalità:• tra chi è stato trattato con il farmaco 24/36 = 67%• tra chi non èstato trattato con il farmaco 35/55 = 64%

• Mortalità di uomini con infarto miocardico trattati e non trattati con un farmaco

Farmaco Si No Totale

• Decesso Si 20 12 32

No 24 16 40

• Totale 44 28 72• Mortalità:• tra chi è stato trattato con il farmaco 20/44 = 45%• tra chi non è stato trattato con il farmaco 12/28 = 43%

Fasi della sperimentazione farmacologica

Fase I: volontario sano farmacocinetica e metabolismo tollerabilità, dose finding biodisponibilità attività farmacodinamica

Fase II: sperimentazione clinica controllata studi terapeutici pilota pochi pazienti dose finding

Fase III: sperimentazione clinica controllata molti pazienti conferma efficacia rapporto successo/efficacia valore terapeutico reazioni avverse, interazioni rapporto ottimale dose/effetto

Fase IV: studi post-marketing reazioni avverse rare efficacia nel tempo

Struttura di uno studio clinico

Modelli sperimentali: non controllati controllati non randomizzati controlli paralleli controlli storici controlli da banche dati Trials clinici controllati e randomizzati (RCT) Meta analisi

Sperimentazioni controllate e randomizzate

Ipotesi di lavoro

Campionamento

Controllo

Comparabilità

Randomizzazione

Cecità

Disegno sperimentale

Meta analisi

Rapporto tra l’efficacia dei trattamenti medico e chirurgico nella stenosi bilaterale della carotide

a) mortalità nei pazienti disponibili per il follow-up

trattamento medico trattamento chirurgico 53/72 43/79 74% 54%

riduzione relativa (74% - 54%) / 74% = 27% (p = 0.02)

b) mortalità di tutti i pazienti randomizzati

trattamento medico trattamento chirurgico

54/73 58/94 74% 62% riduzione relativa (74% - 62%) / 74% = 16% (p = 0.09)

Modello statistico

Test di significatività

Inferenza statistica multipla

Stima della dimensione dell’effetto livello di evidenza limiti fiduciari

Disegno dello studio più gruppi disegno fattoriale Definizione popolazione eleggibile stima dell’effetto medio effetto complessivo mancata randomizzazione

Potenza di uno studio

Statistica

Farmacologica

Del disegno

Della conduzione dello studio

Potenza statistica

(probabilità che la differenza attesa possa essere scoperta ad un livello predefinito di significatività statistica ovvero capacità di produrre evidenza a supporto dell’ipotesi di interesse primario)

w = 1- ß se ß è l’errore di II° tipo o falso negativo: accettare l’ipotesi nulla quando è falsa; convenzionalmente <0,2

[ α errore di I° tipo o falso positivo: rifiutare l’ipotesi nulla quando è vera ipotesi nulla: ipotesi statistica che indica che la differenza tra popolazioni è zero rispetto alla quale si può calcolare la probabilità della differenza osservata (valore di P, convenzionalmente <0,05) ]

Potenza > di 0,80 influenza dimensioni del campione

Conseguenze della potenza dello studio

Sugli studi contro placebo potenza adeguata

Sugli studi contro trattamenti attivi basso livello di eventi nei controlli (>10 %) miglioramenti modesti (<10-15 %)

Sugli studi di equivalenza tra trattamenti attivi aspetti secondari differenze clinicamente non rilevanti obiettivo primario di equivalenza e secondario di superiorità ampiezza intervallo di equivalenza dimensioni dello studio

Limiti degli studi clinici

Criteri di inclusione ed esclusioneDimensioni del campioneMega -trialsCross-overSignificatività dei risultatiStudi clinici precedentiDurata del beneficioErrore di tipo I (Correzione di Bonferroni)Studi di equivalenzaObiettivi clinici (endpoint)Obiettivi secondariValutazione dei sintomiMeta analisiAnalisi BayesianaApplicazioni alla pratica clinicaBias di pubblicazione

Conclusioni I

Domande da porsi

- numero di pazienti randomizzati è rappresentativo dell’universo dei pazienti

- randomizzazione appropriata

- studio in doppio cieco

- gruppi di pazienti confrontabili

- eventuali effetti associati alle terapie concomitanti confrontabili nei gruppi

- modifiche in itinere del protocollo

- analisi statistica appropriata

- follow-up completo

Conclusioni II

Applicabilità

- obiettivi scelti importanti per il paziente

- ampiezza dell’effetto del trattamento in termini assoluti

- rapporto costo/beneficio discutibile

- beneficio ottenuto persiste nel tempo

- frequenza effetti collaterali ed eventi avversi

- endpoint principali e secondari ragionevoli e clinicamente rilevanti

- risultati generalizzabili e in quali condizioni