Evidence Based MedicineEBM

- livello Alivello A evidenze da studi multicentrici controllati, randomizzati, in doppio cieco

- livello B livello B evidenze da studi ben condotti prospettici o da registri.

- livello Clivello C evidenze da studi randomizzati, a cui vengono attribuiti errori (bias) di selezione o conduzione dello studio Parere di esperti o esperienza clinica

DISLIPIDEMIEDISLIPIDEMIE

• Anormalità qualitative Anormalità qualitative e/o quantitative dei e/o quantitative dei lipidi lipidi

(colesterolo totale, (colesterolo totale, HDL, LDL e trigliceridi)HDL, LDL e trigliceridi)

Donna di 49 anni, BMI 32, non fumatrice, ha cominciato a lamentare claudicatio intermittens al polpaccio sinistrodopo circa 150 mt di cammino.

In questa occasione è stata riscontrat: Colesterolo totale 480, HDL 45, Trigliceridi 150Colesterolo LDLIpertensione arteriosa ed iniziato trattamento con ACE-inibitori.L’angiografia ha documentato la presenza di una placcaateromasica ostruente il lume dell’arteria iliaca sinistra, per cui la pz è stata sottoposta ad angioplastica, con scomparsa dei sintomi.

All’età di 51 anni ha cominciato a lamentare angina da sforzo nel cammino in salita, per cui al trattamento antiipertensivo sono associati aspirina e nitrati. Iniziainoltre terapia con sinvastatina 20 mg con riduzione delcolesterolo (totale 300, LDL 245).L’angina da sforzo è rimasta stabile per circa un anno,ma poi è comparso dolore anginoso a riposo e notturno,ingravescente. L’esame coronografico ha documentato due occlusioni, è stato eseguito bypass aorto-coronarico,con regressione della sintomatologia anginosa.La pz è rimasta asintomatica per 9 mesi, quando è ricomparsa angina da sforzo.

La prova da sforzo al cicloergometro è risultata positivaper dolore ischemico con sottoslivellamento del tratto ST.L’esame doppler degli arti inferiori ha evidenziato stenosi iliaca bilaterale con indice di Winsor di 0,75 e 0,78.L’esame ecodoppler dei tronchi sopraaortici ha documentato un flusso accelerato sulla biforcazione carotidea destra con stenosi di circa il 40% e placca parzialmente calcificata.La colesterolemia totale ha continuato a mantenersi suvalori di circa 300 mg/dl, nonostante l’aumento dellastatina a 40 mg.

La paziente non ha tollerato un ulteriore aumento delladose del farmaco per la comparsa di mialgie diffuse, nèl’associazione con colestiramina per disturbi dispeptici.Per questo motivo è stato iniziato un programma quindicinale di LDL-aferesi, che è risultato complessivamente ben tollerato e che ha ridotto ilcolesterolo LDL al di sotto di 100 mg/dl.

Vi è un rapporto causale tra l’ipercolesterolemia dellapaziente e la rapida progressione della malattia aterosclerotica polidistrettuale.

Soltanto la drastica riduzione del colesterolo LDL ottenibile con la LDL-aferesi è in grado di arrestare la drammatica progressione della malattiaateromasica.

Donna di 49 anni, BMI 32, non fumatrice, ha cominciato a lamentare claudicatio intermittens al polpaccio sinistrodopo circa 150 mt di cammino.

In questa occasione è stata riscontrat: Colesterolo totale 480, HDL 45, Trigliceridi 150Colesterolo LDLIpertensione arteriosa ed iniziato trattamento con ACE-inibitori.L’angiografia ha documentato la presenza di una placcaateromasica ostruente il lume dell’arteria iliaca sinistra, per cui la pz è stata sottoposta ad angioplastica, con scomparsa dei sintomi.

All’età di 51 anni ha cominciato a lamentare angina da sforzo nel cammino in salita, per cui al trattamento antiipertensivo sono associati aspirina e nitrati. Iniziainoltre terapia con sinvastatina 20 mg con riduzione delcolesterolo (totale 300, LDL 245).L’angina da sforzo è rimasta stabile per circa un anno,ma poi è comparso dolore anginoso a riposo e notturno,ingravescente. L’esame coronografico ha documentato due occlusioni, è stato eseguito bypass aorto-coronarico,con regressione della sintomatologia anginosa.La pz è rimasta asintomatica per 9 mesi, quando è ricomparsa angina da sforzo.

Linee Guida NCEP ATP† III:implicazione dei recenti trial clinici

Categoria di rischio Obiettivo C-LDL

Livello di C-LDL per iniziare il TLC

Considerare la terapia farmacologica

Rischio alto: CHD o equivalenti del rischio di CHD

(rischio di CHD a 10 aa >20%)

< 100 mg/dl

(valore ideale opzionale:< 70

mg/dl)

> 100 mg/dl > 100 mg/dl

(< 100 mg/dl: valutare l’opzione farmacologica)

Rischio moderatamente alto: 2+ fattori di rischio (rischio a 10 aa compreso tra 10 e 20 %)

< 130 mg/dl > 130 mg/dl > 130 mg/dl

(< 100-129 mg/dl: valutare l’opzione farmacologica)

Rischio moderato: 2+ fattori di rischio (rischio di CHD a 10 aa <10%)

< 130 mg/dl > 130 mg/dl > 160 mg/dl

0-1 fattori di rischio <160 mg/dl > 160 mg/dl > 190 mg/dl

(160-189 mg/dl: terapia ipocolesterolemizzante

opzionale)† National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel, ATP) *TLC: therapeutic lifestyle change (cambiamenti terapeutici dello stile di vita)Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110:227–239

LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA

• Definizione del tipo di Dislipidemia– Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi

(lipidogramma e classificazione di Fredrickson)

• Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e forme secondarie. Identificazione delle principali forme secondarie– Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico

orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia

• Esame clinico– Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, – presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA,

aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.)

• Indagine familiare– Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari

precoci nei familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)

Ipertrigliceridemia

ObesitàDiabete mellitoInsuff renale cronica LipodistrofiaGlicogenosi AlcoolStressSepsi

GravidanzaFarmaci: estrogeni, tamoxifene, isotretinoina, beta blocccanti, glucocorticoidi, resine, tiazidiciEpatite acutaLupus eritematoso Sistemico Gammopatia Monoclonale :mieloma multiplo, linfomaAIDS trattato con inibitori proteasi

FORMESECONDARIEIpercolesterolemia

Ipotiroidismo

Itteri ostruttivi

Sindrome nefrotica

Anoressia nervosa

Porfiria acuta intermittente

Farmaci:progesterone, ciclosporine, tiazidici

DISLIPIDEMIADISLIPIDEMIAMETABOLICAMETABOLICA(Aterogena)(Aterogena) VLDL VLDL HDLHDL

Apo BNella

sindrome metabolica

e nel diabete

AumentatiAumentati

La dislipidemia nella sindrome metabolica

DiminuitDiminuitii

Trigliceridi

VLDL

LDL piccole e dense

Apo B

HDL-C

Apo A-I

La Dislipidemia Metabolica

• Una dislipidemia molto aterogena in soggetti obesi e sedentari con “normali” livelli di colesterolo LDL.

• La sindrome metabolica può rappresentare una via alternativa verso l’arteriosclerosi, nella quale la malattia può svilupparsi in assenza di una condizione di ipercolesterolemia.

LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA

• Definizione del tipo di Dislipidemia– Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi

(lipidogramma e classificazione di Fredrickson)

• Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e forme secondarie. Identificazione delle principali forme secondarie– Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico

orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia

• Esame clinico– Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, – presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA,

aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.)

• Indagine familiare– Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari

precoci nei familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)

Cosa si sarebbe dovuto fare alla diagnosidi dislipidemia

- Diagnosi di tipo di dislipidemia

- Diagnosi differenziale tra forme primitive e forme secondarie

- Valutazione del rischio CV globale

- Inizio della terapia appropriata, fissando gli obiettivi terapeutici

Chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella

di chi non ne ha nessuno

Le interazioni moltiplicative tra i fattori di rischio

• Questi fattori sono:

“Nove fattori di rischio, facilmente misurabili,

“spiegano” oltre il 90% degli infarti miocardici”

L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto

Fumo IpertensioneDiabete DislipidemiaObesità addominale

Stress, Inattività fisicaScarsa assunzione di frutta e verdura Nulla assunzione di alcol

Studio INTERHEART Lancet 2004;364:937-952

La prova da sforzo al cicloergometro è risultata positivaper dolore ischemico con sottoslivellamento del tratto ST.L’esame doppler degli arti inferiori ha evidenziato stenosi iliaca bilaterale con indice di Winsor di 0,75 e 0,78.L’esame ecodoppler dei tronchi sopraaortici ha documentato un flusso accelerato sulla biforcazione carotidea destra con stenosi di circa il 40% e placca parzialmente calcificata.La colesterolemia totale ha continuato a mantenersi suvalori di circa 300 mg/dl, nonostante l’aumento dellastatina a 40 mg.

Bassorischio

Altorischio

Esami strumentali

Buon senso clinico e algoritmi

RischioIntermedio

Pressione arteriosa sistolica caviglia

Indice di Winsor

• Diagnosi di stenosi arteriose ≥50%

Sensibilità = 90 %Specificità = 98 %

“Prevention Conference V, Beyond Secondary Prevention; Identifying the High-Risk Patient for primary prevention: Non Invasive tests of

Atherosclerotic Burden”Circulation 2000;101:e1-16

Mortalità % a 6 anni per Indice di Winsor

   IW <0,90  IW >0,89

Mortalità totale 5,9 1,7

Mortalità per CVD 1,6 0,3

Infarto miocardio 2,0 0,9

Newman AB et al. ATVB 1999;19:538-545

● Metodologia rapida e poco costosa per diagnosi di arteriopatia obliterante. Ben standardizzata e relativamente semplice

● Predittiva di Morbilità e Mortalità cardiovascolare

● Informazione aggiuntive sul rischio cardiovascolare in persone > 50 anni (fumatori, diabetici)

Indice di Winsor

Spessore Medio IntimaleCome si misura - 2

● Valutazione eco-Doppler● Videoregistrazione● Stampa immagine da

videoregistratore● Scansione immagine o

cattura da video● Ottimizzazione immagine

con ausilio computer● Analisi per mezzo di

apposito software di 3 segmenti di a. carotide comune 1 cm prossimalmente al bulbo e privi di placche

Riproducibilità:

CC (r 0,96)CV (3,3%)

Spessore medio-intimale all’ esame ultrasonografico

B mode

O’Leary et al. NEJM 1999;340:14-22

Incidenza IMA-

Ictus (1.000

persone/anno)

Quintile IMT

Massimo IMT Carotide comune

I <0,87 mmII 0,87-0,96 mmIII 0,97-1,05 mmIV 1,06-1,17 mmV >1,18 mm

Spessore medio intimale carotideo e danno arterioso

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

IMT CCA max IMT ICA max IMT CCA-ICA max

Valore delle varie indagini strumentali

● Indice caviglia-braccio (Winsor): soggetti >50 anni con rischio cardiovascolare intermedio o alto (es. fumatori o diabetici)

● Ultrasonografia carotidea: utile in soggetti asintomatici >45 anni

● Reattività vascolare dell’arteria brachiale: utilità nella pratica clinica ancora non dimostrata

Prevention conference V, Circulation 2000;101:e16-e22

La paziente non ha tollerato un ulteriore aumento delladose del farmaco per la comparsa di mialgie diffuse, nèl’associazione con colestiramina per disturbi dispeptici.Per questo motivo è stato iniziato un programma quindicinale di LDL-aferesi, che è risultato complessivamente ben tollerato e che ha ridotto ilcolesterolo LDL al di sotto di 100 mg/dl.

Recettore LDL

Acetato

LDL

HMG-CoAReduttasi

Colesterolo

Statine: meccanismo di inibizione

Adattato da Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principi di Medicina Interna. 14a ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2439-2450;Shepherd J. Eur Heart J Suppl 2001; 3(suppl E): E2-E5; Homan R, Krause BR. Current Pharm Design 1997; 3: 29-44.

Le due fonti di colesterolo

I livelli plasmatici di colesterolo derivano sia dalla produzione sia dall’assorbimento intestinale

Produzione endogena di colesterolo (VLDL, IDL, LDL)

Fegato75%

biliare

25% con la dieta

Colesterolo

Assorbimento intestinale del colesterolo (chilomicroni, TG, fitosteroli)

STATINA

Colesterolosintetizzato

assorbito

Colesterolo

EZETIMIBE

Intestinotenue

Il colesterolo intestinale deriva dalla bile (~75%) e dalla dieta (~25%)1

Circa il 50% viene assorbito nel plasma2

Duplice inibizione

Vaso sanguigno

VLDL = lipoproteine a densità molto bassaIDL = lipoproteine a densità intermediaTG = trigliceridi

1. Shepherd J. Eur Heart J Supplements. 2001:3(suppl E): E2-E5.2. Homan R et al. Curr Pharm Design. 1997;3:29-44.

Doppia inibizione dell’assorbimentoe della produzione di colesterolo

L’assorbimento del colesterolo

Colesterolo

NPC1L1

Colesteroloesterificato

ABCG5/G8

ACAT

Linfa Enterocita LumeIntestinale

Altmann SW et al.Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303:1201-1204

EZETIMIBE

Studi clinici con l’associazione Ezetimibe/Simvastatina

Studio sul Raggiungimento dell’Obiettivo

*p<0,001 vs simvastatina 20 mg

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

% Pazienti che hanno raggiunto C-LDL <100 mg/dl alla sett. 5

Simvastatina 20 mg(n=246)

Eze/Simva10/20 mg(n=108)

46

83*

Feldman T et al Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals Am J Cardiol 2004;93:1431-1486

Studi clinici con l’associazione Ezetimibe/Simvastatina

Studio vs Simvastatina in Pazienti con Diabete Tipo II

% d

i paz

ient

i**

80

10

Simvastatina 40 mg(n=33)

39

Ezetimibe/Simvastatina10/20 mg(n=37)

76*

0

20

30

40

50

60

70

Percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo C-LDL<100 mg/dl

DISLIPIDEMIE

IPERCOLESTEROLEMIEIPERTRIGLICERIDEMIEIPERLIPEMIA COMBINATA

FAMILIAREACQUISITA

LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA

• Definizione del tipo di Dislipidemia– Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi

(lipidogramma e classificazione di Fredrickson)

• Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e forme secondarie. Identificazione delle principali forme secondarie– Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico

orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia

• Esame clinico– Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, – presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA,

aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.)

• Indagine familiare– Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari

precoci nei familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)

Considerare l’ipercolesterolemia familiare se:

Colesterolo > 300 adulto (o 200 LDL)Oppure > 250 sotto i 16 anni

Diagnosi certa se presenti anche xantomi cutanei

Diagnosi possibile se nella famiglia IMA < 55 aao colesterolemia elevata in parenti di 1° grado.

Caratteristiche cliniche eterozigote● ipercolesterolemia: LDL-C 95°

percentile (195 mg/dL)● xantomi tendinei : tendine Achille,

estensori dita,tricipite (duri, mobili), tibia, inserimento tendinepatellare (non mobile), frequenti tendiniti

● arco corneale● CHD precoce

Ipercolesterolemia familiare (FH)

Gli eterozigoti sono 1 su 500 nella popolazione generale.Presentano fin dalla nascita valori circa doppi di colesterolo LDL rispetto alla norma, cominciano a manifestare di solito a partire dai 30 anni xantomi cutanei e segni clinici di ischemia coronarica.

Ipercolesterolemia familiare (FH)

Caratteristiche cliniche omozigote● LDL-C estremamente elevato (>300 mg/dL)● xantomi cutanei e tendinei (infanzia)● stenosi arco aorta● angina, IMA, morte improvvisa entro

3 anni decade (LDL-aferesi, trapianto fegato)

La forma omozigote è molto rara (1 su un milione), ma si manifesta sin dai primi anni di vita con valori moltoelevati di colesterolemia (600-1000), xantomatosi cutanea e aterosclerosi coronarica mortale prima dei 30 anni.

Step 1

Identificazione del paziente

Fondazione SISA - LIPIGEN

Sicura >8Probab. 6-8Possib. 3-5

IPERLIPIDEMIA IPERLIPIDEMIA FAMILIARE FAMILIARE COMBINATACOMBINATA LDL + VLDLLDL + VLDL

Iperlipidemia familiare combinataIperlipidemia familiare combinata

TIPOTIPO LIPOPROTEINELIPOPROTEINE COL-T TGCOL-T TG LDL HDL LDL HDL

IIBIIB LDL+VLDL LDL+VLDL ↑↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑ - -↓↓

COL-T COL-T 300-400 mg/dl 300-400 mg/dl

TG TG 250-500 mg/dl250-500 mg/dlHDL HDL 30-50 mg/dl 30-50 mg/dl

aumento del rischio coronaricoaumento del rischio coronarico

Presenza di notevole variabilità fenotipica

Principali criteri per la diagnosi di iperlipidemia

familiare combinata

• Presenza di elevati livelli plasmatici di colesterolo, trigliceridi o di entrambi

• Variabilità temporale del fenotipo lipoproteico

• Presenza di differenti pattern lipoproteici nei familiari affetti

• Presenza di aumentati livelli plasmatici di apolipoproteina B ( >100 mg/dl )

Alcune caratteristiche dell’iperlipidemia familiare

combinata

• Frequente presenza di familiarità positiva per diabete

• Maggiore evidenza fenotipica in presenza di soprappeso ed obesità

• Difficile diagnosi in età infantile ed adolescenziale

• Discreta sensibilità alla dieta

fenotifenotipopo

CTCT LDLLDL HDLHDL TGTG causacausa

IpercolesteroIpercolesterolemia lemia familiare familiare

IIAIIA ↑ ↑ ↑ ↑ ↑↑

↑ ↑ ↑ ↑ ↑↑

-- - - ↑↑ genetigeneticaca

Iperlipidemia Iperlipidemia familare familare combinatacombinata

IIA IIA IIB IVIIB IV

↑ ↑ ↑ ↑ --

↑ ↑ ↑ ↑ --

-- ↑ ↑ ↑ ↑ --

genetigeneticaca

Dislipidemia Dislipidemia metabolicametabolica

IVIV -- -- ↓↓ ↑ ↑↑ ↑ DiabetDiabete, SMe, SM

ALCUNE CARATTERISTICHE DELLE TRE PIU’ FREQUENTI DISLIPIDEMIE ATEROGENE

Il mancato raggiungimento del target di C-LDL: i limiti delle statine

- Inadeguatezza dei target terapeutici

- Mancato raggiungimento dei target

- Dose del farmaco utilizzato

- Limiti nel meccanismo d’azione

STUDIO ARBITER, NEJM nov. 2009, J Am Coll Cardiol giugno 2010

STUDIO ARBITER, NEJM nov. 2009, J Am Coll Cardiol giugno 2010

STUDIO ARBITER, NEJM nov. 2009, J Am Coll Cardiol giugno 2010

STUDIO ARBITER, NEJM nov. 2009, J Am Coll Cardiol giugno 2010

Statement of the American Collegeof Cardiology:

First, achieve targets for levels of LDL and HDL cholesterol with the use of statins plus drugs that have shown clinical benefits when added to statins (e.g., nicotinic acid, fibrates, and bile acid sequestrants), as tolerated. Second, use ezetimibe in patients who, despite the above-mentioned therapy, do not achieve their individual targets. And third, wait for clarifying studies.

Differenziare le forme genetiche dalle forme acquisite- anamnesi familiare- dieta per normalizzare peso corporeo con contenuto di colesterolo < 300 mg/die - tests specifici

Riconsiderare l’assetto lipidico ed il peso corporeodopo un mese circa

Test diagnostici cardiovascolari

Terapia farmacologica

IPERCOLESTEROLEMIE

Diagnosi e predizione nelle dislipidemie

Indicatori di rischio● Misurare PA, BMI, circonferenza addome, IFG e diabete

● Colesterolo, Trigliceridi, HDLc, calcolo LDL

● Apo B e LDL piccole e dense

● Le dislipidemie familiari

● Diagnostica cardiovascolare non invasiva

Specialista e Medico di Medicina Generale: alleanza per la salute della persona malata o ad alto

rischio cardiovascolare

Ruolo della analisi genetica

nella diagnosi di FH• Contro– Spesso la diagnosi si fa anche senza– Costosa– Non disponibile nei normali laboratori

• Pro– Permette la diagnosi nei casi dubbi– Permette facilmente lo screening familiare– Aumenta la percentuale di soggetti affetti trattati farmacologicamente

Ruolo della analisi genetica

nella diagnosi di FH

• Contro– Spesso la diagnosi si fa anche senza– Costosa– Non disponibile nei normali laboratori

ProPermette la diagnosi nei casi dubbiPermette facilmente lo screening familiareAumenta la percentuale di soggetti affetti trattati farmacologicamente

Mutazioni del recettore LDL