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METABOLISMO DELL’EME
1.BIOSINTESI E PORFIRIE
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La biosintesi dell’eme avviene principalmente nelle cellule eritroidi
(85%) e nel fegato.
Una funzione importante nel fegato e’ la sintesi del citocromo P450, un enzima
ossidativo coinvolto nella detossificazione.
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ALA SINTASI
Presenta una localizzazione mitocondriale
E’ fortemente inibita dall’emina
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La sintesi dell’anello porfirinico è un processo complicato chiarito solo recentemente.
Un gruppo sulfidrilico della porfilinogeno deaminasiforma un legame tioetere con un residuo di Porfobilinogeno mediante una reazione di deaminazione.Quindi altri cinque residui di porfobilinogeno vengono deaminati in successione con formazione di un addotto tra un intermedio esapirrolico lineare e l’enzima.L’intermedio viene rotto idroliticamente generando un complesso enzima-dipirrometano ed il composto tetrapirrolicolineare.
In tal modo il dipirrometano è il cofattorecovalentemente legato all’enzima.
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In assenza di altri fattori il tetrapirrololineare (idrossimetilbilano) si chiude in modo non enzimatico formando l’uroporfirinogeno I.
Tuttavia, la porfobilinogeno deaminasi èassociata alla uroporfinogeno III cosintasiche indirizza la reazione verso la sintesi dell’isomero III.
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L’inserimento del ferro e’ catalizzato dalla ferrochelatasi.
La regolazione della sintesi avviene anche a questo livello.
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Nel fegato la regolazione della sintesi avviene soprattutto a livello dell’ala (amminolevulinico) sintasi.
L’eme (o il suo prodotto di ossidazione, l’emina) controlla l’ala sintasi mediante tre meccanismi:
Inibizione a feedbackInibizione del trasportoInibizione della traduzione
• Nelle cellule eritroidi, l’eme stimola la sintesi proteica.
• In particolare, non viene attivata solo la sintesi di globina ma anche degli enzimi che producono l’emestesso.
• Inoltre, il ferro, arrivato alle cellule eritroidi tramite la transferrina, stimola la sintesi di eme e di globina.
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• I due siti principali della biosintesi dell’eme sono le cellule eritroidi, che sintetizzano circa l’85% dei gruppi eme del corpo, ed il fegato, che sintetizza la maggior parte del resto.
• Una funzione importante dell’emenel fegato è quella di svolgere la funzione di gruppo prostetico del citocromo P450, un enzima che èrichiesto nel corso della vita dell’epatocita in quantità che variano con la necessità di detossificazione.
• Le cellule eritroidi si impegnano nella sintesi dell’eme solo in seguito al differenziamento, quando sintetizzano emoglobina in grandi quantità.
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Le porfirie
Porfiria
• Considerata come la malattia deiVampiri (a Vampire’s disease). Siritiene sia la causa della pazzia di Re Giorgio III.
• Può essere dovuta ad avvelenamentoda piombo. La caduta dell’ImperoRomano!
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Presentava crisi acute di doloreaddominale e confusione mentale
- soffriva di porfiria- la patologia era probabilmenteaggravata dalle cure mediche
Re Gorgio III Re Giorgio il pazzo
La follia ed i matrimoni traconsanguinei
Severo dolore addominale, confusione mentale, urine scure.
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PORFIRIA DI RE GIORGIO III
RIBELLIONE DELLE COLONIE INGLESI NELL’AMERICA DEL NORD
NASCITA DEGLI STATI UNITI
PORFIRIA, VAMPIRI E LUPI MANNARI?
- Notevole fotosensibilità- Denti rossi- Ipertricosi
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LA PORFIRIA NON E’ LA CAUSA DEL VAMPIRISMO
Alcuni sintomi delle porfirie hannoportato all’ipotesi che le talimalattie rappresentino la base della leggenda dei vampiri:•L’estrema sensibilità alla luce•L’anemiaQuesta ipotesi è stata scartatasulla base di due osservazioni:•Le porfirie non causanodesiderio di sangue.• Il bere sangue non aiuta i pazienti con porfiria.
Lupo Mannaro
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PORFIRIE
• Disordini metabolici secondari a difetti della biosintesi dell’eme
• Possono essere ereditarie o acquisite
• La gran parte delle formeereditarie è autosomica dominante, poche sono autosomiche recessive
PORFIRIE• Acute e non-acute• Acute:
– Porfiria acuta intermittente– Porfiria variegata– Coproporfiria ereditaria
• Non-acute:– Porfiria cutanea tarda– Protoporfiria eritropoietica– Porfiria congenita
Porfinuria: piombo, alcol, anemia sideropenica, epatopatie
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PORFIRIEGlicina + Succinil CoA
Acido δ-aminolevulinico(ALA)
Porfobilinogeno (PBG)
Idrossimetilbilano
Uroporfirinogeno III
Coprorfirinogeno III
Protoporfirinogeno IX
Protoporfirina IX
Eme
ALA sintasi
ALA deidratasi
PBG deaminasi
Uroporfirinogeno IIIcosintasi
Uroporfirinogenodecarbossilasi
Coproporfirinogenoossidasi
Protoporfirinogenoossidasi
Ferrochelatasi
Porfiria dovuta adeficienza di ALA-idratasi
Porfiria AcutaIntermittente
Porfiria CongenitaEritropoietica
PorfiriaCutanea Tarda
CoproporfiriaEreditaria
PorfiriaVariegata
ProtopofiriaEritropoietica
MITOCONDRI
9q34
11q23
10q26
1q34
9
1q14
18q21.3
3p21/Xp11.21
PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE
• E’ la più severa forma di porfiria acuta• Malattia autosomica dominante• Sintomi:
– Dolore addominale (95%), talvolta con vomito e stitichezza.
– Neuropatia dei neuroni motori (66%), usualmente paralisi ascendente. Puòanche aversi coinvolgimento sensorio con parestesia.
– Disturbi psichiatrici con ansietà,depressione e psicosi.
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PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE
• Diagnosi: i pazienti eliminano grandiquantità di ALA e porfobilinogenonelle urine durante gli attacchiacuti.
• La diagnosi può essere difficile neiperiodi tra gli attacchi quando i livelli urinari delle molecole sonousualmente normali.
PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE
• Fattori precipitanti:– Farmaci– Alcol– Dieta ipocalorica– Infezioni– Fumo– Gravidanza e contraccettivi orali– Stress
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PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE
• Trattamento: – Ematina intravenosa (arginato di eme, 3
mg/kg/day per 4 giorni) se entro 2-4 giorni dall’inizio dell’attacco per ridurrela produzione di porfirine e diprecursori
BMJ, 320:1647-1651, 2000
PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE
• Prevenzione:– Evitare fattori precipitanti– Antagonisti LHRH per prevenire
l’ovulazione e le mestruazioni
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PORFIRIA CUTANEA TARDA• La forma più comune di porfiria con prevalenza 1:5000-1:25,000
• Esiste in forma sia ereditaria che acquisita• La forma familiare è autosomicadominante, 33% dei casi
• Entrambi le forme sono causate dalladiminuita attività della uroporfinogenodecarbossilasi epatica
• Il ferro e gli idrocarburi alogenati possonodiminuire l’attività dell’enzima
Blood, Vol 95 No 5, 2000
PORFIRIA CUTANEA TARDA
• Si presenta come dermatite bollosanelle zone esposte al sole
• La fotosensibilità è causata dallapresenza di uroporfirina + porfirineparzialmente decarbossilate nellapelle
• Può presentare irsutismo o fragilitàcutanea
• Non è associata a disturbineurologici o psichiatrici o doloriaddominali
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PORFIRIA CUTANEA TARDA E CONDIZIONI ASSOCIATE
• L’alcool è un fattore precipitante• Epatite C• HIV• Carcinoma epatocellulare• Esposizione ad idrocarburi alogenati
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PORFIRIA CUTANEA TARDA E FERRO
• Il Fe++ nel fegato genera specie reattive dell’ossigeno, che ossidanol’uroporfirinogeno ad uroporfirina
• L’uroporfirina non è un substrato dienzimi e può inibire la loro attività
Hematologica, 84:248, 1999
Porfirie acquisiteAvvelenamento da piombo
- inibizione della ferrochelatasi ALA deidratasi- spiazza Zn+2 al sito attivo dell’enzima
Bambini- difetti dello sviluppo- diminuiti IQ- iperattività- insonnia- molti altri problemi di salute
Adulti- Severi dolori addominali- Confusione mentale- Molti altri sintomi
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Porfirie acquisite- L’esoclorobenzene usato come fungicida
in Turchia negli anni ’50- Migliaia di bambini sono stati alimentaticon grano trattato
-Hanno acquisito porfiria cutaneatarda dovuta ad inibizione dellauroporfirinogeno decarbossilasi
- Ipertricosi – “bambini scimmia”
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