MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE DELL’INTESTINO

Terapia medica, chirurgica e complicanze

www.fisiokinesiterapia.biz

Le complicanze della malattia

PERIANALI CANCRO DELCOLON

EXTRA-INTESTINALI

Complicanze perianali• FISTOLE• ASCESSI• RAGADI• ULCERE• TAGS

Ruth, Dis Colon Rectum 1992

Fistole e MC

• Incidenza dal 17% al 43%• Primo sintomo nel 5% dei pz con MC• Pz con MC del colon hanno > incidenza

di fistole perianali

Schwartz, Ann Intern Med 2001

Disease duration & cumulative incidence CRC

0

2,11,1

2,5

8,5

4,8

7,6

17,8

8,3

10,8

13,5

02468

1012141618

10y 15y 20y 25y 30y 35y 40y 45y

St Mark's

Eaden Meta-analysis

Disease duration

%

RISK FACTORS

• Inflammation– Extent of colitis– Duration of colitis– Severity of colitis

• Family history of CRC• Primary sclerosing cholangitis• Age at onset of UC?

ANATOMICAL EXTENT

Extensive colitis 14.8

times

Left colitis 2.8 times

Ekbom 1990

Proctitis: 1.7 times (NS)

Storia naturale del cancro nelle MICI

• Changes more rapid & subtle – but still take years• Molecular biology

– APC & Ras oncogene mutations less frequent, occur later– Bcl2 overexpression less frequent– p53 mutation & LOH occurs earlier

Normal / inflamed Pre-cancer (dysplasia) Colon cancer

• Similar to non-colitic CRC:

DISPLASIA & MICI• Alterazioni genetiche

analoghe al carcinoma

• Lesioni displastichelontane da un carcinoma hanno alterazioni genetiche diverse

• La persistente presenza di infiammazione può indurre la comparsa di alterazioni genetiche

La displasia è unatrasformazione neoplastica ma non invasiva della mucosaLesione pre-

cancerosa

Kiesslich, Gastroenterology 2003

CROMOENDOSCOPIA

Blu di metilene spruzzato sulla mucosa colicaEndoscopio ad alta risoluzione o magnificazione

COMPLICANZE SISTEMICHE

• MUSCOLOSCHELETRICHE– ARTRITI: SPONDILITE ANCHILOSANTE, COINVOLGIMENTO DI

ARTICOLAZIONI ISOLATE– OSTEOPOROSI

• CUTANEE– ERITEMA NODOSO– PIODERMA GANGRENOSO– ALTRE

• EPATOBILIARI– COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA– STEATOSI, COLELITIASI

• OCULARI– UVEITE, EPISCLERITE

PREVALENZA delle MANIFESTAZIONIEXTRAINTESTINALI

Tavalera Veloso, J Clin Gastroenterol 1996

19,2

28,6

47,3

29,8

0

10

20

30

40

50

%

*

**

* p < 0.001

** p < 0.01

Ileite Ileo-coliteColite Totale

CD

20 19,1 19,2

25,320,6

0

10

20

30

40

50

%

PancoliteColite distaleproctosigmoiditeProctiteTotale

UC

Complicanze articolariDistribuzione in 200 pts

15% assiali

47% periferiche

38% entrambe

Gastro, PD

ARTROPATIE NELLE IBD

Uso di FANS 32 %Consulenza specialistica 40 %

Gastro, PD

339 pts (62%)

200 pts(37%)

539 pts studiati mediante questionario

IBD ATTIVA

63% 37%NO

NOSI

SI

Manifestazioni cutanee

PIODERMA GANGRENOSO

ERITEMA NODOSO

STOMATITE AFTOSA

PIODERMA GANGRENOSO

Majo Clinic, 1985

Prevalenza (su 7914 pz)0.33 % MC0.48 % CU

Correlazione con attività dimalattiaPresentazione: prima, durante, dopo comparsaMICI

ERITHEMA NODOSUM

ASSOCIATED WITH IBD : 11%

UC>CD

F:M=3-6:1

Age: 20-30 yrs

BILATERAL, SYMMETRIC, RED WARM PAINFUL NODULES

SHINS, CALVES, TRUNK, FACE

Stomatiti aftose

Manifestazioni epatobiliari

Primary sclerosingcholangitisPericholangitisChronic hepatitisCryptogenic cirrhosisCholelithiasis

Raj, Gastroenterol Clin North Am 1999

CSP: diagnosi

Astenia, prurito,ittero,

perdita peso, febbre↑ ALP (99%)

↑ AST/ALT (85-95%)

ColangioRMN

In CU 9%, MC 9%, MC ileale 3.4 %.Incidenza di ColangioCa 15%

Raj, Gastroenterol Clin North Am 1999

CSP & MICI

Complicanze oculari

Strategie terapeutiche nelle IBD

• Aminosalicilati• Antibiotici • Corticosteroidi• Immunosoppressori• Immunomodulatori

Fattori che influenzano la terapia

• Estensione dimalattia

• Attività di malattia

• Fenotipo dimalattia

Formulazioni contenenti 5-ASA

Orali

Rettali

Supposte

0

20

40

60

80

100

1 2 3 6settimane

OraleTopicoCombinati

La patologia del retto-sigma: importanza della terapia locale

Campieri, Am J Gastroenterol 1997

RIDUZIONE DEL SANGUINAMENTO

* *** p < 0.05%

Gli steroidi nella malattia attiva

0

20

40

60

80

0 5 10 15settimane

% re

miss

ione

Predn. 40mg Sulfasal.AZA Placebo

NCCDS 1979

p<0.001• Prednisone 0,6-1 mg/Kg/die

• Gli steroidi induconovelocemente la remissione nellamaggior parte dei casi

• Ma attenzione aglieffetti collaterali!!!

67 pts

34 (51%) remissionwith steroids8 operated

25 Cyclosporine

19 (28%) remission

6 operated

14 (21%)

Benazzato, DLD 2004

Steroids and severe UC

Accent I: Clinical Remission At Week 54Accent I: Clinical Remission At Week 54

13.6%13.6%

28.3%28.3%

38.4%38.4%

0%0%

10%10%

20%20%

30%30%

40%40%

50%50%

Single InfusionSingle Infusion Infliximab 5 mg/kgInfliximab 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kgInfliximab 10 mg/kg

Perc

enta

ge o

f Pat

ient

sPe

rcen

tage

of P

atie

nts

N = 110N = 110 N = 113N = 113 N = 112N = 112

P = 0.007P = 0.007

P < 0.001P < 0.001

Hanauer, Lancet 2002

45944 $

56555 $

CANCRO IN CU

• Descritto la prima volta nel1925 (Crohn & Rosenberg)

• Rischio di CRC 3-20 volte più alto che nellapopolazione generale– Studi su popolazione: 5.7 times (Ekbom 1990)

• Anche nella MCrischio simile per eguale estensione diinfiammazione colica

Nel paziente in remissione è indicata la terapia di mantenimento!

293 paz con Crohn

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 30 60 90 120 150 240 270 300 330

Prob

abili

ty o

f Rem

issio

n

Tempo (giorni)

p=0.055

Placebo Pentasa

Feagan, Eur J Surg 1998

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 6 12 18 24

5-ASA No terapia

5-ASA nella prevenzione della riaccensione dopo chirurgia

p=0.002

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 6 12 18 24

5-ASA No terapia

GISC, Aliment Pharm Therap 1995

%ri a

ccen

s ione

ENDOSCOPIA CLINICA

5-ASA per via orale nelle riaccensionilievi-moderate

Prantera, Ital J Gastroenterol Hepatol 1999

12

16

23

16

-3

15

19

-5

0

5

10

15

20

25

Wellman1988

IMSG1990

Prantera1992

Gendre1993

deFranchis1994

Aber1994

McLeod1995

% (dati su pazienti con MC)

Gli steroidi e MC in remissione

40

60

80

100

0 6 12 18 24settimane

% re

miss

ione

Predn. 40mg Sulfasal.AZA Placebo

NCCDS 1979

0

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 12

settimane

% re

miss

ions

e

Bud. 9 mg Bud. 4.5x2Predn. 40mg

Campieri 1997

La riaccensione di malattiaDistinzione tra:» Lieve» Moderata» Severa

• indici che indicano l’attività di malattia (CDAI e ET)

• Vengono variamente considerati parametri– Soggettivi del paziente– Clinici– Bioumorali– Endoscopici

Le riaccensioni moderate-severe

STEROIDI

BIOLOGICI IMMUNO-SOPPRESSORI

ANTIBIOTICI

NUMEROSI EFFETTICOLLATERALI,ANCHE IMPORTANTI

MEGLIO CONSULTARELO SPECIALISTA!!!

Antibiotics for Active Crohn’s Disease

• 41 pts with activeCD

• DBlind trial:– Cipro 500 mg x 2 +

Metro 250 mg x 4 – Methylprednisolon

e 1 mg/kg/die• 12 weeks

treatment0

10

20

30

40

50

60

70

Remission

Antib. Steroids

Prantera, Am J Gastroenterol1996

AZATIOPRINA NELLA PRATICA CLINICA

1454 pazienti220 pazienti (15,1%) in AZA(115 RCU, 105 MC ) Effetti collaterali (81 pz)

(36,8% )• Mielotossicità 28,4%• Pancreatite 13,5% • Epatotossicità 7,4%

Gastro PD 2005Ster. dip. Ster. res. Fistole Altro

0

10

20

30

40

50

60

%

Remission Response NonResponse

Worsened

VSL#3 in Active mild-moderate UC

32 pts

VSL#3 in Active mild-moderate UC

32 pts

Bibiloni, AJG 2005

Terapia delle Fistole

• Chirurgica:– fistulotomia, setoni, diversione fecale

• Medica:– antibiotici, immunosoppressori,

Immunomodulatori (INFLIXIMAB)

Schwartz, Ann Intern Med 2001

• Antibiotici:– Metronidazolo: 80% di guarigione in 2-8 sett.;

spesso riacutizzazione alla sospensione– Ciprofloxacina: 70-80% di risposta in 1-2 mesi;

spesso riacutizzazione alla sospensione

• Immunosoppressori:– Azatioprina: 2/3 delle fistole migliorano in 3 mesi

Trattamento Medico

Saunders, Sem Gastroint Dis 1998

Anti-TNFα%

di f

istol

e at

tive

20

40

60

80

100

0 2 6 12 25

rettovaginali

enterocutanee

perianali

settimane SIGE, 2000

0

5

10

15

20

25

30

35

n pts total n L-grade H-grade

CRC Polyps flatmucosa

CE (84) Conventional (81)

165 pazienti con CU di lunga durata

Kiesslich, Gastroenterology 2003

n *

** p<0.001

CHROMOENDOSCOPIACROMOENDOSCOPIA

JOINT INVOLVEMENT

0

2

4

6

8

10

12

UC CD

join

ts (n

)

9.9 ± 8.25.6 ± 4.3

p < 0.01

Gastro, PD

64%

36%

CD UC

SMALL JOINTSINVOLVEMENT

N° OF AFFECTED JOINTS

IMMUNOGENETIC ASPECTS OF ARTHROPATHIES

Gastro, PD

HLA antigensPsoriasis orpsoriatic arthritis 53.8 %(B13, B16, Cw6, DR7)DR11 16 ptsCw7 11 ptsB8B5 8 ptsB16

48 pts (27 CD, 21 UC)

HLA Associations of Peripheral Arthropathy in IBD

Type 1

n=57

Type 2

(n=45)Controls

(n=603)

IBD controls

(n=92)

HLA type

HLA B27

HLA B35

HLA B44

HLA DRB1 0103

26*

33*

12

35*

4

7

62*

0

7*

15*

31*

3*

5

14

11

4

% % % %

Orchard, Gastroenterol 2000

*p<0.05

osteopeniaosteoporosis

malnutritionlow BMI

medical therapy(corticosteroids)

chronicinflammation

surgicalresections

vitamin Ddeficiency

OSTEOPOROSIS IN IBD

DRUGS AND BONE METABOLISM

corticosteroids

cyclosporin A

cholestyramine

heparin

harmful bone sparing drugs

azathioprine

methotrexate

? thalidomide? mycophenolate mofetil? infliximab

PYODERMA GANGRENOSUM

MANAGEMENT•TOPYCAL

•INTRALESIONAL

•SYSTEMIC THERAPIES

PREVENTION SECONDARY INFECTION

CORTICOSTEROIDS

PREDNISONE 1-2 mg/Kg/dieCYCLOSPORINE 3-5 mg/Kg/die

FK506, AZATHIOPRINE, ETC.

INFLIXIMAB 5mg/Kg FOR REFRACTORY PG

484 IBD pts (317 UC; 167 CD)12% had some alterationFactors associated with biliary damage

long-standing diseasedisease activitysteroid therapy

HEPATOBILIARY ALTERATIONS IN IBD

0

2

4

6

8

10

12

14

%

CD UC Controls

0

1

2

3

4

5

6

7

8

%

CD UC Controls

*

* p < 0.05

ASTALP

*

* p < 0.01

* *

STEATOSIS

GISC study Scand J Gastroenterol 1998

Nuovi steroidi

• Perché?• Minore assorbimento intestinale• Formulazioni topiche• Azione massimale del budesonide a livello

dell’ultima ansa ileale e del colon di destra (40% dei pazienti)

• Effetto di primmo passaggio • Quali?

– Budesonide (Entocir)– Beclometasone dipropionato (Topster, Clipper)

0

10

20

30

40

50

abscesses fistula fissure ulcer skin tags other

N.°

pazie

nti

Complicanze perianali in 415 pz con MC

Ruth, Dis Coln Rectum 1992

127 pz con complicanze perianali

AGE AT ONSET UC

• Some reports: early onset UC ↑↑ risk(Karlen, ALG 1999; Sugita, Gut 1991; Ekbom, NEJM 1992)

• Others failed to confirm/opposite finding(Gyde, Gut 1988; Gilat, Gastroenterology 1988; Greenstein,

Gastroenterology 1979; Rutter, GI Endoscopy 2004)

• Confounding factors:– Potential for longer disease duration– Children have more extensive UC

• Probably not an independent risk factor

Biologici

Infliximab

Natalizumab

Adalimumab

Etanercept

CDP850

Visilizumab

Basiliximab

…mab??

0

20

40

60

80

100

Remission Relapse NoRemission

UCCD

%

Outcome of AZA Treatment in 424 pts treated for at least 6 months

Outcome of AZA Treatment in 424 pts treated for at least 6 months

Fraser, Gut 2002

SEVERITY OF INFLAMMATION CCS

• Matched: sex, age, duration/extent of UC• Studied segmental severity of inflammation

– 10,000 colonic segments scored• MVA: One-unit increase in histological

inflammation grade increased neoplasia OR by 4.7 (95% CI 2.1-10.5; p<0.001)

Rutter, Gastroenterology 2004

0

3

-3

2

1

-1

-2

Crohn’s disease Ulcerative colitis

Spin

e Z-

scor

e

Spine Z-scores in patients with IBD at diagnosis

Ghosh. Gastroenterology 1994

FAMILY HISTORY OF CRC

• Non-UC: FH sporadic CRC → 2x risk• UC: large population based cohort

study– RR 2.5 (1.4-4.4) if FDR with CRC– RR 9.2 (3.7-23) if FDR CRC <50y

Askling, Gastroenterology 2001