1

CORSODIAGGIORMAMENTOPER

MEDICIDIMEDICINAGENERALE

ANNO2019

MEDICINAGENERALEENUOVETERAPIE

PERILTRATTAMENTODELLAEPATITEC

Coordinatore:Dott.LucianoGiacci

Docenti:

Dott.ssaMariaPinaSciotti

Prof.ssaCosimaSchiavone

Prof.JacopoVecchiet

2

INDICEABBREVIAZIONI

AIFA=AgenziaItalianadelFarmaco

ALT=Alaninaaminotransferasi

APRI=ASTtoplateletindexAST=Aspartatoaminotransferasi

DAA=Directactingantivirals

DAS=Dasabuvir

DCV=Daclatasvir

DS=DeviazioneStandard

EIA=EnzymeImmunoAssay

EPQ=ElastographyPointQuantification

EVR=EarlyVirologicResponse

FIB-4=indiceplasmaticoperlavalutazionedellafibrosiepatica

HCC=HepatocellularCarcinoma

HCV=HepatitisCVirus

HIV=HumanImmunodeficiencyVirus

IFN=interferone

GOT=GlutamicOxaloaceticTransaminase

GPT=GlutamicPyruvicTransaminase

LDV=Ledipasvir

MELD=Modelofend-stageLiverDisease

MRE=MagneticResonanceElastography

NANBH=non-Anon-BHepatitis

NS=Non-Structural(proteins)

PCR=PolymeraseChainReaction

PEG-IFN=PegylatedInterferon

PLT=Platelet

PT=ProthrombinTime

PTO=ProntuarioTerapeuticoOspedaliero

RBV=Ribavirina

ROI=RegionofInterest

3

RTV/PAR/OMB=Ritonavir/Paritaprevir/Ombitasvir

RVR=RapidVirologicResponse

SMV=Simeprevir

SOF=Sofosbuvir

SPSS=StatisticalPackageforSocialScience

SVR=SustainedVirologicResponse

SWE=ShearWaveElastography

TE=TransientElastography

4

1.L’INFEZIONEDAHCV

1.1IlVirusHCVL’epatite C è un’infezione virale causata dall’Hepatitis C Virus (HCV), un virus definito

“epatiticomaggiore” appartenentealla famigliadeiFlaviviridaeeunicomembrodel genere

Hepacivirus.HCV fu scopertonel1989e identificato comecausadell’epatite “nonAnonB”

(NANBH)(1).

Il virusèdotatodiunpericapsideacomposizioneprevalentemente lipidicaediuncapside

icosaedricocontenenteunamolecoladiRNAafilamentosingoloconpolaritàpositiva, lungo

all'incirca9.600nucleotidichecodificaperunasingolapoliproteinadi3000amminoacidi.La

poliproteina,processatadaproteasiviraliecellulari,contieneproteinestrutturalieproteine

nonstrutturali(NS)responsabilidellareplicazionevirale.Delprimogruppofannopartedue

glicoproteinedelpericapsidedetteE1edE2chepossiedonoregioniipervariabiliresponsabili

dellagrandevariabilitàantigenicae laproteinaC,parteintegrantedelnucleocapside.Trale

non strutturali si distinguono: NS1 e NS2, due proteine trans membrana, NS3 è una RNA

elicasieunaproteasi,NS4AeNS4BsonocofattoridiNS3,NS5Aèunaproteinadiresistenza

5

agliinterferonichesilegaalrecettoreperTNFeallaproteinachinasiRbloccandol'apoptosie

infineNS5Bèlapolimerasivirale(2).

Una caratteristicapeculiarediHCVè l’elevatogradodi variabilitàgenetica,dovuto inparte

agli errori della RNA-polimerasi nell’incorporare nucleotidi, dall’altro all’elevata capacità

replicativa. La grande variabilità della sequenza genomica ha permesso di distinguere 6

genotipi(indicaticoninumerida1a6),alorovoltasuddivisiinnumerosisottotipi(indicati

conletteredell’alfabeto).QuestoaspettodiHCVhaprofondeimplicazionisullapossibilitàdi

allestireunvaccinoefficaceesullacapacitàdieludereilsistemaimmunitarioedeterminarela

persistenzadell’infezione.

HCVèingradodiinfettarediversepopolazionicellulari,anchesegliepatocitisonoilbersaglio

elettivo attraverso il legame al recettore a CD81 (tetraspanina), espresso da epatociti e

linfocitiB.Unavoltaendocitatonellacellula,HCVescedagliendosomi,rilasciailproprioRNA

a polarità positiva che, funzionando come un mRNA, tramite un'ansa si lega ai ribosomi

cominciando la traduzione. Si ottiene così un polipeptide di 3.011 amminoacidi che è poi

scissoproteoliticamentedaNS2,NS3,NS4Aedaproteasicellulari.Ilgenomavienereplicatoa

partiredall'RNAapolaritàpositivatramiteNS5B, laRNA-polimerasiRNA-dipendentevirale,

si trascrive prima uno stampo di RNA a polarità negativa e successivamente a partire da

questo si ottiene il genoma a polarità positiva. Il virione completo viene rilasciato per

esocitosi.Sistimacheciascunacellulainfettataproduca50virionialgiorno.(1)(3)

Circal’85%deisoggettiinfettatisviluppaun’epatopatiacronicachepuòdeterminare,inuna

partediquestapopolazione,losviluppodicirrosiepaticaedepatocarcinoma.(1)

1.2Epidemiologia

Sistimachesiano14milioniinEuropaicasidiepatopatiacronicadaHCVechel’infezionesia

responsabilediunterzodeicasidicirrosiepaticaalivellomondiale.Eogniannosiregistrano

dai27milaai29milanuovicasidiinfezione.(4)

InItaliasicontanooltreunmilionedisoggettiinfetticonun’incidenzaannuadicirca0,2-0,3

per100.000abitanti (5). L’Italiaha il tristeprimato inEuropapernumerodi soggettiHCV

positiviemortalitàpertumoreprimitivodelfegato(6)

InItaliaedinEuropavièunanettaprevalenzadelgenotipo1,edinparticolaredelgenotipo

1b.InItaliaoltreil50%deicasidiepatiteCècausatodalgenotipo1b,neirestanticasii

genotipipiùfrequentementeresponsabilisonoil2,il3eil4.

6

Il genotipo 4 sembra essere diffuso principalmente nel continenteAfricano, il genotipo 5 è

quellopiùdiffusoinSudAfrica;ilgenotipo6eisuoisottotipi,invece,hannolaloromaggiore

diffusioneinAsia(7).

1.3Modalitàditrasmissione

L’infezione si trasmette soprattutto per via parenterale: nei Paesi in via di sviluppo la

modalità di trasmissione più frequente è legata a trasfusioni di sangue infetto. Invece, nei

Paesiincuièobbligatorioloscreeningdeidonatoridisanguequestorischiosièfortemente

ridotto rispetto all’inizio degli anni ’90 per cui le popolazioni maggiormente a rischio

risultanoessereitossicodipendentichefannousodidrogheperviaendovenosaedidetenuti.

Questemodalitàditrasmissione,similiaquelledell’infezionedaHIV,spieganoanchel’elevata

incidenzadicoinfezionedapartedeiduevirus.

Altrepossibilimodalitàditrasmissioneincludono:laviaparenteraleinapparente(attraverso

rasoi,piercing,strumentiodontoiatrici,aghipertatuaggi,etc.), latrasmissioneverticale(più

probabileselamadrepresentacoinfezioneHCV+HIV),latrasmissionesessuale(perquantoil

rischiosianettamenteinferiorerispettoaquellodiinfezionedapartediHBVoHIV)(1)(3).

1.4Diagnosi

Ladiagnosidimalattiaèpossibileattraversoilriscontrodell’HCV-RNA(conlaPCRperuna

diagnosiqualitativaequantitativa)edeglianticorpianti-HCVdi classe IgG (2); le IgMsono

solitamente prodotte a titolo troppo basso da determinare. Inoltre bisogna considerare il

cosiddetto “periodo finestra”, che può durare diverse settimane, durante il quale risulta

positivo l’HCV-RNAenegativo il titoloanticorpale;questoavvienenei rari casidi infezione

acutadaHCVsintomatica,manellamaggiorpartedeicasisihapersistenzadell’RNAcontitolo

anticorpalepositivoperlacronicizzazionedell’infezione(1).

Solitamenteilprimosospettocheinduceilmedicoarichiederelaricercadeglianticorpianti-

HCVèlegatoadunaipertransaminasemiafluttuante,dientitàvariabile(8).

La positività degli anticorpi anti-HCV con test immunoenzimatico (EIA di III generazione)

permettedifarediagnosidiinfezionedaHCV.Seaquestapositivitàsiassociaaumentodelle

transaminasi (inparticolaredelleALT)siparladiepatiteC. Invece lapositivitàdelgenoma

virale(HCV-RNAqualitativo)documentalareplicazionevirale.Iltestqualitativoèeffettuato

7

conPCRerisultapositivosepresentipiùdi100copiediRNA/ml.Unsoggettoconanticorpi

anti-HCV positivi e HCV-RNA negativo andrebbe ritestato dopo tremesi (raccomandazione

A1) (9). Il test quantitativo è necessario per valutare il viral loadprima, durante e dopo la

terapia. La determinazione del genotipo, pur non correlando con la gravità istologica o la

progressione della malattia, è utile a fini epidemiologici e, nel singolo individuo, per

determinarelarispostaallaterapiaeprogrammareladuratadeltrattamento(10).

Alla ricerca del virus andrà associata una stadiazione della gravità del danno epatico

attraversoesamilaboratoristiciestrumentali.

Gliesamilaboratoristiciincludono:

⁃ indici di citolisi e di colestasi AST (GOT), ALT (GPT), GGT e fosfatasi alcalina:

potrannomantenersinormaliopocoaumentati;

⁃ bilirubinemia(mista):variabile

⁃ indici di protidosintesi: albumina ridotta (minore di 3g/dL) se l’attività epatica è

ridottaaldisottodelsuo50%,PTallungato(sel’attivitàepaticaèridottaaldisotto

delsuo70%);livellidicolinesterasi(ChE)ridotti

⁃ emocromo:leucopenia,piastrinopenia,pancitopenia

gliesamistrumentaliinveceincludono:

⁃ ecografiadell’addomesuperiore

⁃ elastosonografia

⁃ biopsia epatica, attuale gold standard per l’individuazione e la stadiazione della

cirrosiepatica.

Stadiare il danno epatico è importante ai fini del follow up del paziente e, in seguito alla

recenteintroduzionedeiDAA(nuovifarmaciadazioneantiviralediretta),perlaselezionedei

pazienti con priorità ad effettuare questo tipo di terapia (si vedano più avanti i criteri di

eleggibilità alla terapia con DAA). La biopsia epatica permette una classificazione

semiquantitativa che prende in considerazione due caratteristiche istologiche: il grado di

infiammazione e di necrosi epatocitaria (GRADING) e lo stadio della risposta fibrotica

(connettivale) epatica (STAGING). I sistemidi classificazionepiùusati sono ilMETAVIRe il

sistemadiIshak

8

Se il paziente sviluppa la cirrosi epatica, è possibile stadiarne la gravità in base a

caratteristicheclinichee laboratoristicheconlaclassificazionediChild-Turcotte-Pughchesi

basa su: presenza e gravità dell’encefalopatia, presenza e gravità del versamento ascitico,

albuminemia,INR,bilirubinemia(11).

Unaltrosistemadipunteggioutilizzatoperlarealizzazionedellalistadiattesaperiltrapianto

epaticoè ilMELD(Model forEnd-stageLiverDisease)cheassegnaunvalorecalcolatosulla

basedibilirubinemia,creatininemiaedINRcorrelabileallaprognosi.

1.5ManifestazioniclinicheL’infezioneacutaèraramentesintomatica.Lemanifestazionicliniche,ovepresenti(10-20%

deicasi),nondifferisconodaquelledelleepatiticausatedaglialtrivirusesonocostituiteda

astenia,inappetenza,doloriarticolari,ittero,nausea.

L’infezionepuò risolversi spontaneamenteo cronicizzarenell’85%dei casi circa. Fattoridi

rischioperlacronicizzazioneincludono:ilsessomaschile,l’infezioneinetàavanzata.

Circal'85%dellepersoneespostealvirussviluppaun'infezionecronica(1).Lamaggiorparte

presentapochionessunsintomoduranteidecenni inizialidell'infezione,generalmentesolo

astenia.Dopo20-30 anni, l'epatiteC cronicapuòportare allo sviluppodi cirrosi epatica ed

epatocarcinoma

Circa il 10-30% delle personemanifesta cirrosi dopo oltre 30 anni dimalattia. Fattori che

favoriscono la progressione di malattia sono: il consumo di alcool, stati di

immunodepressione(piùfrequentementesecondarioallacoinfezioneconHIV),l’infezioneda

HBVedHDV,fattoriepatotossiciambientali,lasteatosiepatica,l’accumulodiferro,l’infezione

dagenotipo1,l’obesità(12).

Colorochesviluppanocirrosihannounrischio20voltemaggioredicarcinomaepatocellulare

(12),esequestisonoancheforticonsumatoridialcool,ilrischiodiventa100voltemaggiore.

L'epatiteCècausa,intuttoilmondo,del27%deicasidicirrosiepaticaedel25%deicasidi

carcinoma epatocellulare. L’infezione cronica può essere caratterizzata da variazioni

fluttuanti delle transaminasi o da una malattia sostanzialmente stabile con transaminasi

normali(8).

LemanifestazioniclinichedellacirrosiepaticadovutaadinfezionedaHCVnondifferisconoda

quelledellacirrosilegataadaltrecause(8);dalpuntodivistaistologicolacirrosidaHCVèin

generemista,micro-emacronodulare;questaèunadefinizionebasatasulledimensionidei

nodulidi rigenerazione, rispettivamentedidimensioniminoriomaggioridi3mm. Il fegato

9

risulta ridotto di dimensioni, duro e conmargini irregolari per la presenza delle suddette

formazioni nodulari. I principali sintomi quindi saranno: astenia,malessere, vago dolore in

ipocondriodestro,anoressia,debolezzamuscolare, ittero.Segnidiaccumulodiestrogeni(in

particolareestradiolo)perlaridottadegradazionedell’ormonedapartedelfegato,saranno:

comparsadispidernaevi,eritemapalmare,ginecomastianeimaschi.

I segni di ipertensione portale includono: caput medusae a livello periombelicale,

splenomegalia,ascite.

Il tropismo allargato del virus spiega le manifestazioni cliniche extraepatiche di

accompagnamento all’epatite che si osservano in alcuni casi in corso di infezione (1). Sono

possibili infatti sintomi e segni clinici extraepatici: tra questi la crioglobulinemiamista è la

manifestazione più documentata e accertata. Essa sembrerebbe essere legata alla

stimolazione dei linfociti B dei pazienti infettati da HCV, che spiegherebbe soprattutto la

produzionedelleIgpoliclonali,menoquelladelleIgmonoclonali(diclasseGodiclasseMcon

attività anti IgG). Questa aumentata stimolazione linfocitaria determina la formazione di

immunocomplessiche,depositandosi,possonodeterminareunasintomatologiacon:astenia,

artralgie,porpora,nefropatiaeneuropatieperiferichemiste,prevalentementesensitive.Altre

manifestazioni extraepatiche includono: linfomi non Hodgkin a cellule B, gammopatie

monoclonali, porfiria, lichen planus e, meno frequentemente, sindrome di Sjögren, diabete

mellito,nefropatienoncrioglobulinemicheecarcinomadellatiroide(13).

10

2.ILVALOREDIAGNOSTICODELL’ECOGRAFIANELL’EPATOPATIA

HCVRELATA

Ladefinizionedi“epatopatiadiffusa”implicaunampiospettrodimalattieconinteressamento

estesodelparenchimaepaticoevariaeziologia(principalmentemetabolicaeinfettiva),con

manifestazionicliniche,decorsoedevoluzioneassaivariabili.

Sulpianoistologicoleprincipaliepatopatiediffusepossonoesseredistintein:

• steatosiepatica

• fibrosiepatica

• epatiteacuta

• epatitecronica

• cirrosiepatica

L’ecografia è di primaria importanza per la diagnosi e il follow up delle epatopatie, se

opportunamentecorrelataalcontestoclinico,ossiaalleinformazionianamnestiche,obiettive

edilaboratorio.Clinicamentecontestualizzata,l’ecografiasvolgedunqueilruolodimetodica

di primo livello nella diagnostica delle epatopatie diffuse, potendo evidenziare aspetti di

steatosi, di progressione da epatite cronica a cirrosi e sue complicanze, quali ascite,

ipertensioneportaleedepatocarcinoma.

Lostudioecograficodel fegato,nelleepatopatie, èvoltoavalutareun insiemediparametri

epaticiedextra-epatici,miratiadidentificareeventualisegnidimalattia.

Iparametriepaticisonorappresentatida:volume,angolimarginali,superficie,ecotessitura,

ecogenicità.

Iparametriextraepatici includonolostudiodi:milza,viebiliari,colecisti,distrettovenoso

portale, mesenterico e splenico, linfonodi, legamento epatoduodenale, circoli collaterali ed

eventualepresenzadiascite.

2.1EPATOPATIAHCVRELATA

L’infezionedaHCVè la causaviralepiù frequentedi epatite cronica; attualmente circa170

milionidipersonenelmondosonoinfette.

Esistono tuttavia notevoli differenze geografiche nella prevalenza dell’infezione, che va da

0.4–1.1% nel Nord America a 9.6-13% nel Nord Africa. In Italia è stimata una prevalenza

11

dell’HCV di circa il 3.2%. Il virus dell’epatite C è il tra i primi responsabili delle forme di

epatopatiadiffusa.

2.2EPATITEACUTA

Nell’epatiteacutaladiagnosisiavvaledidaticliniciedilaboratorio,l’ecografianonpresenta

segnioquadri caratteristici,maèutilenel completamentodellavalutazionedepaziente.Vi

puòessereunaumentovolumetricocheinteressasimmetricamentetuttol’organo,conangoli

arrotondatiesuperficieregolare;nellamaggiorpartedeicasil’ecostrutturaapparenormale;a

volte si può avere un aspetto di bright liver, espressione di fenomeni flogistici e vascolari

epatocitari.L’aspetto“acielostellato”,caratterizzatodaipoecogenicitàdiffusadelfegato,nel

cuicontestosiapprezzanoimmaginiiperecogeneincorrispondenzadellepiccolediramazioni

portali,nonhaalcunaspecificitàesipuòtrovareancheinsoggettinormali.Frequentisonole

modificazionidellacolecisti,chepuòappariresovradistesa(ipotonia)oipodistesa(ipertonia),

spesso con pareti ispessite (>3mm) e aspetto a triplice strato, verosimilmente da flogosi/

edema per contiguità. Tra i segni extra-epatici possono essere evidenti linfoadenomegalie

periportali,altripodeceliacoeperi-mesenteriche.

2.3EPATITECRONICA

Nell’epatitecronica,almenoinizialmente,l’esameecograficononrivelaalterazionispecifiche.

Ladiagnosieziologicapoggiasempresullostudiosierologico,mentrenellavalutazionedelle

caratteristiche epatiche l’ecografia ha progressivamente assunto un ruolo preponderante

rispettoallabiopsiapoichépiùaccessibile,noninvasiva,menocostosaeadattanellagestione

di patologie croniche. Nell’epatopatie croniche, a seconda dello stadio, le dimensioni del

fegatoappaiononormaliosimmetricamenteaumentateconprevalenzapiùomenomarcata

dei segmenti di sinistra; la superficie dell’organo è regolare, gli angoli sono normali o

arrotondati; l’ecostruttura e l’ecogenicità appaiono conservate nellamaggior parte dei casi,

ma è possibile il rilievo di aspetti di bright liver o coarse pattern. Nei pazienti con

epatopatiadaHCVèimportantesegnalarelapresenzadiunaconcomitantesteatosi(circail

50%dei casi), specialmente da genotipo 3, verosimilmente per effetto steatosico del virus

stesso.

12

Unsegnoecograficoextra-epaticospessopresentenelleepatopatiecronicheèilriscontrodi

linfoadenopatia dell’ilo epatico (linfoadenopatia del legamento epatoduodenale - LED).

Ilinfonodisipresentanocomeformazionidimorfologiaovale,didimensionivariabilidapoco

menodi1cma3,5cm,disolitoipoecogenerispettoalparenchimaepatico,benseparatedagli

organi vicini e dai vasi da un chiaro piano di clivaggio, ben evidenziabili tramite scansioni

longitudinali,obliqueetrasversali.

La presenza di LED è stata correlata sia al grado di necrosi-infiammazione epatica, sia

all’eziologiadell’epatopatiacronica,essendopiùfrequenteaparitàdidannoistologico,nelle

forme autoimmuni e da HCV. In pazienti HCV-positivi con valori ematici di transaminasi

normaliolievementeaumentati,ilrilievodiLEDdeveindurreauncomportamentopiùdeciso

interminiditerapiaemonitoraggio,correlandoconunquadroistologicopiùseveroeduna

progressione più rapida rispetto a quelli con transaminasi normali ma senza evidenza di

linfoadenopatia.

13

3.ELASTOGRAFIASHEARWAVEMetodi non invasivi possono essere utilizzati invece della biopsia epatica per valutare la

severitàdellapatologiaepatica.Lamisurazionedellarigiditàepaticapuòessereutilizzataper

valutare la fibrosi epatica in pazienti con epatite C cronica. Per le sue caratteristiche

l’elastografiaShareWaverisultautileperilmonitoraggioneltempodell’epatopatiacronicae

per lavalutazionedirispostaal trattamentoantivirale.Lamisurazionedellarigiditàepatica

vieneespressainkPaestratificatasecondolaclassificazioneMetavir.

3.1CIRROSIEPATICALacirrosirappresentalastazionefinalecomunedipatologieepatichecronicheinfiammatorie

e/odegenerativedidiversaeziologia.Dalpuntodivistaistologicoècaratterizzatadanecrosi

epatocitaria, rigenerazione nodulare e aumento del tessuto connettivo, con conseguente

sovvertimentonodularedell’architetturaedellamicrocircolazionedeilobuli.

Lacirrosièstoricamenteclassificatacome:

• Micronodulare caratterizzata da noduli di dimensioni inferiori ai 3mm, causata da

alcool,emocromatosi,cirrosicolestaticheoostruzionealflussovenoso.

• Macronodulare caratterizzata da noduli di varie dimensioni ma più grandi di 3mm,

solitamentepostvirale.

L’esameecograficopermettediridurreicasidubbiedieseguireunminornumerodibiopsie;

rispetto alle epatiti croniche, infatti, per la cirrosi epaticapresentaunamaggior sensibilità,

specificitàeaccuratezzadiagnostica.L’ecografiasvolgeunruolodisupportonelladiagnosidi

malattia: integrando i segniclinici, idatidi laboratorioe l’ecografiaèpossibileuncorretto

14

inquadramentodiagnostico.Primariaimportanzahainoltrenelladiagnosidellecomplicanze

dimalattiaelorofollowupedinfinenelladiagnosiprecocedelcarcinomaepatocellulare.

Lostudioecograficodellacirrosimiraarilevarealterazioniintraedextra-epatiche.

v ECOGENICITA’

L’echo pattern della cirrosi è stato definito come Coarse pattern, caratterizzata da echi a

punta di spillo distribuiti in maniera grossolana, in assenza di attenuazione del fascio

posterioreUS.

Sensibilitàespecificitàdelcoarsepatternnelladiagnosidicirrosisiattestano,rispettivamente,

intorno al 50% e al 90%. Nell’ambito di un’ecostruttura a coarse pattern, in pazienti con

cirrosi epatica e meno frequentemente in quelli con epatite cronica è possibile rilevare la

presenzadipiccolinoduliipoecogenidelledimensionimassimedi3-6mm,checostituiscono

il cosiddetto coarse nodular pattern, considerato un fattore di rischio per l’insorgenza di

epatocarcinoma.

Inpratica,neipazientipositiviperl’HCV,l’HBVeneglialcolisti,ilcoarsenodularpatternnonè

frequente(esiguaprevalenzadicirrosidaHBV/HDVassociati;circa20%nellecirrosidaaltra

eziologia), ma i pazienti con tale aspetto ecografico meritano particolare attenzione,

specialmentequandoinodulimultiplisonodicirca1cm(coarselargenodularpattern):sia

perchél’HCCinsorgeconmaggiorfrequenzainquestipazienti,siaperchéinpresenzadiuna

taleecostrutturaèdifficileporreunaprecocediagnosiecograficadiepatocarcinoma(HCC).

v VOLUMETRIA

Nella cirrosi epatica il fegato può presentarsi di volume aumentato, normale o ridotto.

Lariduzioneèespressionedicirrosiatrofica,avanzata,aprognosimoltosevera.

L’aumentodivolumedisolitoèasimmetrico,riguardaprevalentementeisegmentiepaticidel

lobosinistroeinparticolareillobocaudato.

Basandosi su queste variazioni di dimensioni sono stati proposti alcuni rapporti con

l’obiettivodiquantificarel’aumentoasimmetrico.

15

• Diametro trasversale del lobo caudato / diametro trasversale del lobo destro

(rapporto C/RL): valori di normalità < 0,65 con valori di sensibilità del 43%, di

specificitàdel100%edA.D.79%.

v SUPERFICIE

L’irregolaritàdella superficie è considerataunodei segniUSpiù sensibile e soprattuttopiù

riproducibile. L’irregolarità della superficie è il corrispettivo ecografico della nodularità

istologica della cirrosi epatica. Nelle formemicronodulari i profili del fegato si presentano

normalioconirregolaritàsimiliadentellature;nellemacronodularilasuperficiedell’organo

apparechiaramentebozzuta.

Utilizzandounasondalinearedi7,5MHzeconsiderandocomepositivepernodularitàsolole

irregolaritàdisuperficiediffuseeriproducibili,èstataraggiuntaunasensibilitàdel91%ed

unaspecificitàdel94%conunaA.D.del92%.

L’irregolarità dei profili epatici è riportata da diversi Autori come l’elemento dotato di

maggioresensibilità,ancorpiùseassociatoariduzionedellavelocitàdiflussoportale.

16

v ANGOLIMARGINALI

Neipazienticoncirrosigliangolimarginalisonodisolitoarrotondatiemenoacuti

v VENAPORTAeDOPPLERPORTALE

Nellacirrosiepaticaèpossibileevidenziareunavariabiledilatazionedeivasiportalidicalibro

maggiore,unacanalizzazionedelleveneparombelicalie,avolte,unatrombosideglistessivasi

venosi,caratterizzatadallapresenzadiechicheoccupanointeramenteoinparteil lumedel

vaso.

La trombosi può essere conseguenza della stessa cirrosi o segno di infiltrazione vascolare

neoplastica da parte di un’epatocarcinoma; in questo caso il rilievo color-Doppler di flusso

arteriosoneltromboèdirimente.

Undiametro>16mmhamostratounasensibilitàdel72%,unaspecificitàdel100%eduna

accuratezzadel91%nelladiagnosidiipertensioneportale.

Ilcut-offgeneralmenteaccettatoè>13mm.

Lo studio doppler consente di ottenere informazioni qualitative, quantiative e

semiquantitativealivellodelsistemaportaleedeiprincipalivasiarteriosisplancnici.

17

Per la venaporta vieneeffettuato in scansioneobliqua lungo l’assemaxdel troncoportale,

attraversoscansioniintercostalidestre,neltrattomediodeltronco,nelpuntodiincrociocon

l’arteriaepaticaosubitoavalle,utilizzandounvolumecampionepariacircametàdelcalibro

vasale,unangolodiinsonazionetrafasciodopplereassedelvasocompresotra30°e60°e

untracciatodelladuratadialmeno3-4sec.

Nei soggetti normali la velocità media del doppler portale è maggiore a 16 cm/sec.

Il valore medio della velocità di flusso suggestivo per ipertensione portale è un valore

INFERIOREaquellocompresotrai14edi17cm/sec.

Valoriinferioria10cm/secsonoprognosticamentesfavorevolinellacirrosiepatica.

3.2RUOLODELL’ECOGRAFIANELLAGESTIONEDELLECOMPLICANZEDELLA

CIRROSIEPATICATralecomplicanzepiùfrequentidellacirrosiepaticaricordiamo:

Ø Ipertensioneportale

.Ascite

.Sanguinamentodavaricigastroesofagee

Ø Trombosiportale(0,6-26%)

Ø Sindromeepato-renale

Ø EpatocarcinomaHCC

Isegniecograficisuggestividiipertensioneportalesonoiseguenti:

- DilatazioneassevenosoSpleno-portale

- RidottaescursionerespiratoriadelcalibrovenosoSP

- Aumentodegliindicidiresistenzaa.epaticaea.splenica

- Circolivenosicollaterali(ric.Venaombelicale,splenorenali)

- Splenomegalia

- Ascite

- Gastropatiacongestizia

- Colecistopatiacongestizia

Ø CARCINOMAEPATOCELLULARE(HCC)

Il carcinoma epatocellulare rappresenta oltre il 90% di tutti i tumori epatici maligni,

seguitodalcolangio-carcinomaedell’angiosarcoma.Ilmetodopiùampiamenteutilizzato

cometestdiscreeningèl’ecografia(Sn58-89%-Sp90%).

18

IlpiccoloHCC,sipresentadisolitoipoecogenoepertantoindistinguibiledaimacronoduli

nonneoplastici.Intalicasil’esameistologico,amenochenonvisiaunnodulopiùgrosso

deglialtri,nonèutile;infatti, lasuanegativitànondàinformazionisullostatodellealtre

lesionifocali.

AltriesamistrumentalicomeTCoRMNoecografiaconmezzodicontrastorisultanopiù

utilie,qualoranegativi,ilfollowupecograficodeveessereabrevetermineeassociatoal

dosaggiodell’alfa-fetoproteina.

In generale, a prescindere dall’aspetto ecografico, i soggetti con cirrosi epatica hanno

un’incidenza annua del 3-6% di degenerazione neoplastica e pertanto è opportuna una

sorveglianzasemestrale conecografiaedosaggiodell’alfa-fetoproteina,al finediporre

unadiagnosiprecocediHCC.

Ogni lesione solida su fegato cirrotico deve essere considerata HCC fino a prova

contraria.

Ipiùcomuniecho-pattendell’HCCsono:

-LESIONEIPOECOGENA(<2cm),

-LESIONEISOECOGENA(2-4cm),

-LESIONEIPERECOGENA(>4cm),

-MISTA,

-PATTERNAMOSAICO(>5cm)

All’ecocolodopplerpossonopresentarsi: -Prividivascolarizzazione

-Distribuzioneacanestro

-Aspettoramificatoedirregolare

19

Mentre l’ecografia consente la detection delle lesioni focali epatiche, le metodiche

contrastografichediIIlivellonehannofavoritolacaratterizzazione. InparticolarelaCEUS

ha notevolmente migliorato l’accuratezza diagnostica, consentendo una corretta diagnosi

differenziale tra lesione benigna e maligna nella quasi totalità dei casi.

In conclusione l’ecografia permette di migliorare la gestione del paziente con

epatopatiadaHCVnella fasedivalutazione,nellostudiodellecomplicanzeedel loro

follow-upenelladiagnosiprecoceeneltrattamentodell’HCC.

20

4.Trattamentodell’infezionedaHCV

Secondo l’associazione Europea per lo studio del fegato (EASL) tutti i pazienti, naïve o

precedentementetrattati,conepatopatiacronicasecondariaadinfezionedaHCVcompensata

o scompensata devono essere valutati per il trattamento (raccomandazione A1) (9).

Dovrebbeessereprioritarioiltrattamentodeipazienticonfibrosiepaticainstadioavanzato

(METAVIRF3oF4) finoallacirrosiepatica,oppurepazientiche,aprescinderedalgradodi

fibrosi, presentino condizioni cliniche particolari come: coinfezione da HBV o HIV,

manifestazioni extraepatiche importanti (ad es. vasculiti sintomatiche legate alla

crioglobulinemiamista,nefropatiadaimmunocomplessi,linfomanonHodgkinacelluleB)(9).

L’obiettivo della terapia è quello di ottenere una guarigione dall’epatite C per prevenire

cirrosiepatica,HCCoseveremanifestazioniextraepatiche.

Larispostavirologicaallaterapiasivalutaattraversol’andamentodellaviremiachenonsarà

quantitativamentemisurabile, quindi negativa, se le copie virali scendono al di sotto di 15

UI/ml. SequestoavvieneentroleprimequattrosettimanediterapiasiparladiRVR(rapid

virologicresponse);seavvieneentroleprime12settimanedall’iniziodellaterapiasiparladi

EVR(earlyvirologicresponse);ETRrappresentainvecelanegativizzazionedellaviremiaalla

finedeltrattamento(endtreatmentresponse).

Quellocheèimportanteperòègarantireunarispostavirologicasostenuta(SVR)dopo12e24

settimanedallafinedeltrattamento(definiterispettivamenteSVR12edSVR24).Lacomparsa

di una risposta rapida (RVR), precoce (EVR) o di fine trattamento correla solo con una

maggioreprobabilitàdiottenereunarispostasostenutaallaterapia.

Per quanto riguarda i cosiddetti non-responders essi si possono distinguere in null-

responders se hanno avuto una riduzione non significativa della viremia (<2log IU/ml) o

partial-responders se c’è stata una riduzione significativa (>2log IU/ml) ma comunque

misurabile(8).

Altriobiettivideltrattamentodell’infezionesono:neipazienticonfibrosidigradoavanzatoe

cirrosi scompensata, ridurre il rischiodi scompensoeHCCedi conseguenza lanecessitàdi

trapianto.InquestipazientiilrischiodiHCC,perquantobasso,esisteerendenecessarioun

monitoraggio periodico (raccomandazione A1) (9). Nonostante l’eradicazione del virus

l’impattosullasopravvivenzaamedio-lungotermineèancoraignota(9).

Negliultimiannilaterapiaperl’eradicazionedell’HCVhasubitounsostanzialecambiamento

grazieall’introduzionedeiDAA,farmaciadazioneantiviralediretta(direct-actingantivirals)

chehannorivoluzionatoiltrattamentodellamalattianonchélaprognosi.

21

Prima dell’introduzione degli antivirali ad azione diretta, la terapia di scelta prevedeva

l’associazionetraPEG-IFNa2ao2beribavirina;iltassodiSVRneipazientitrattaticonquesta

combinazioneèsuperioreal40%perigenotipi1e4eintornoall’80%perigenotipi2e3(8).

Ungrossoproblemarelativoaquestotrattamento,oltreallasualimitataefficacia,riguardala

compliancedelpazienteche,inalcunicasi,sospendelaterapiaacausadeglieventiavversidi

questi farmaci: i più frequenti sono astenia, cefalea, sindrome similinfluenzale, insonnia,

depressione, anemia, piastrinopenia, neutropenia, disturbi gastrointestinali quali nausea e

diarrea.

Lelineeguidaeuropeeaggiornateal2015prevedono6opzioniditrattamentodiassociazione

conDAAperilgenotipo1,piùfrequenteinItaliaedEuropa,dicui2includonoilPEG-IFN(ela

ribavirina,senoncontroindicata)elealtre4sonoIFN-free(9).

L’AIFA ha approvato per i pazienti con epatite C, genotipo di tipo 1, non tolleranti ad una

terapia con interferone, il ricorso alla terapia costituita da

ombitasvir/paritaprenavir/ritonaviredasabuvir.Ilricorsoaquestaterapiaècontroindicata

nei soggetti con cirrosi scompensata (Child-PughC) e non raccomandatoper i soggetti con

cirrosiinclasseBperlascarsatollerabilitàepaticainquestipazienti.

AncheiltrattamentodeglialtrigenotipiprevedesiaopzioniIFN-freecheopzionicontenenti

l’associazioneDAA+PEG-IFN+RBV(9).

In Italia le terapie per l’epatite C costituite da farmaci antivirali ad azione diretta in

combinazione, per i costi ingenti che comportano, sono riservate ad alcune categorie di

pazienti.Icriteridiprioritizzazionedefinitidall’AIFAedall’AISFindividuanoiseguentigruppi

dipazientiperiqualièprevistalarimborsabilità(14):

1. PazienticoncirrosiinclassediChildAoBe/oconHCCconrispostacompletaaterapie

resettive chirurgicheo loco-regionali non candidabili a trapianto epaticonei quali la

malattiaepaticasiadeterminanteperlaprognosi.

2. Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile

clinicamenteeconlivelliottimalidiimmunosoppressione

3. Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome

crioglobulinemicacondannod'organo,sindromilinfoproliferativeacelluleB).

4. EpatitecronicaconfibrosiMETAVIRF3(ocorrispondenteIshak)

5. InlistapertrapiantodifegatoconcirrosiMELD<25e/oconHCCall'internodeicriteri

diMilanoconlapossibilitàdiunaattesainlistadialmeno2mesi.

6. Epatitecronicadopo trapiantodiorganosolido (non fegato)odimidollocon fibrosi

METAVIR≥2(ocorrispondenteIshack).

22

7. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F0-F2 o corrispondente Ishack (solo per

simeprevir),oinpazientigiàtrattatirelapserononrespondersancheconDAAdiIeII

generazione(15)(16).

RecentistudihannodimostratocomelapercentualediSVRneipazientisottopostiaterapia

conDAAsiattestiintornoal90-95%.(17).Questeterapiesonoefficaciinmoltecategoriedi

pazienti, inclusi quelli con epatopatia avanzata o coinfetti da HIV (18) (19) (che non

rappresentaunostacoloaltrattamento)(9).

Gli effetti collaterali, generalmente ben tollerati, includono: nausea, cefalea, affaticamento,

rash e fotosensibilità (simeprevir), aumento degli enzimi epatici (che ha reso viekirax ed

exvieracontroindicatineipazienticirrotici)dasommareaglieffettilegatiall’associazionecon

interferonieribavirina.Unaltroaspettoimportantedaconsiderareèl’interazioneconalcuni

farmaci(inparticolarel’amiodarone)(20).

4.1ValutazioneestagingdellafibrosiepaticaNegliultimianni l’accuratavalutazionedella “stiffnessepatica”haassuntounruolosempre

più importante per la diagnosi, la prognosi e la terapia delle epatopatie croniche. Si è già

parlatodicomeicostielevatideinuoviDAAabbianoimpostolanecessitàdiselezionaredal

punto di vista clinico quei pazienti che abbiano una priorità ad effettuare questa terapia

rispettoadaltri.Perfarciòrisultaimprescindibilelastadiazionedelgradodifibrosiepatica.

Labiopsiaepatica,puressendostataperanni l’approcciopiùutilizzato,èunmetodomolto

invasivo, rischioso (dolore, ipotensione, sanguinamento) inoltre è unametodica costosa in

quantoprevedelaformazionediunaequipespecializzatacheeffettuiunnumerodiprocedure

sufficiente da ridurne il rischio e da aumentare la probabilità di prelevare un campione

adeguatamenterappresentativo.

L’elevatainvasivitànonlorendeunbuontestdiscreening(21).

Inoltre viene eseguito il prelievo di un campione di parenchima epatico di dimensioni

piuttostoridotte:unfrustolobiopticoconunalunghezzacompresatra15e25mmeilcalibro

diunagoda16Gaugeè considerato sufficiente;perquestomotivo lo stagingpuò risultare

noncorrettoinunapercentualedicasichepuòraggiungereil20%(22).

L’approcciomiglioreperovviareall’esecuzionediunabiopsiaepaticasembrerebbequellodi

combinarebiomarkerssierologici,ottenutiattraversounsempliceprelievoematico,edesami

strumentali.

I vantaggi nel calcolare gli indici sierologici includono il basso costo, la riproducibilità dei

risultati anche tra un laboratorio e l’altro, la ampia applicabilità alla maggior parte dei

23

pazienti e lapossibilitàdieffettuare ilprelievoambulatorialmente.Tuttaviaquestimarkers

nonsonoepatospecificiecomunquesoggettiavariazioniinrispostaacondizionidelpaziente

che esulano l’epatopatia (21); inoltre presentano una buona sensibilità e specificità nel

distinguerecondizioniestreme(escluderelafibrosi,diagnosticareunafibrosisevera/cirrosi)

manonneldiscriminarecondizioniintermedie(22).

Per quanto riguarda gli esami strumentali questi danno un’indicazione della “Stiffness”

epatica attraverso l’elastografia ShearWave (SWE) che include una serie dimetodiche che

utilizzano onde elastiche o ultrasuoni, oppure grazie alla risonanza magnetica (MRE).

Quest’ultimaèunametodicasperimentatasudiversiorganiparenchimatosipermisurarnela

stiffnessmasul fegatosembraaverdatoirisultatimegliodocumentatiebencorrelabilicon

stadio della fibrosi valutato con l’esame istologico. La MRE presenta il vantaggio di poter

effettuarel’esameinqueipazientiincuiunaSWErisultidifficoltosaperlapresenzaditessuto

adiposo o versamento ascitico (23); inoltre questa tecnica dà una visione complessiva

dell’organoelapossibilitàdiimplementareunsemplicemacchinarioperRMperpoteressere

effettuato.Essendounesamecostosononpuòessereutilizzatoperloscreeningedèdilunga

durata,alcontrariodelleSWE(21).

L’elastografia transiente (TE) è il sistemapiù utilizzato in Europa (24). È costituito da una

sonda ecograficamodificata contenente un generatore di onde elastiche ed un trasduttore

emittenteericeventediultrasuoni.Iltrasduttoreregistraemisuralavelocitàdipropagazione

dell’ondamettendola in relazione con l’elasticità delmezzo attraversato (nel nostro caso il

parenchimaepatico).Questavelocitàdipropagazioneèmisurata inKPa.LaTEpermette la

valutazione di un campione circa 100 volte più grande di quello prelevato con l’esame

biopticomalaROI(regionediinteresse)nonpuòesseresceltadall’operatoremaselezionata

alla cieca ponendo la sonda tra il 9° e l’11° spazio intercostale. Inoltre la sua esecuzione è

semplice, riproducibile e di basso costo. Essendo la più utilizzata tra le metodiche non

invasive, presenta anche dei criteri qualitativi ben definiti ma necessita di un apparecchio

dedicato(21).

Invece l’elastosonografia che utilizza la sonda ecografica ed un fascio di ultrasuoni è un

sistema che può essere integrato ad un normale ecografo, ha una sensibilità e specificità

paragonabiliallaTE(25)enonnepresentalimitidiapplicazionelegatiacaratteristichedel

paziente quali la presenza di versamento ascitico o l’obesità (26). Anche in questo caso la

formazione del personale per l’esecuzione dell’esame è semplice. La dipendenza

dall’operatore è maggiore in questo caso visto che la ROI viene individuata dall’operatore

stessotramiteunaimmagineecograficaconvenzionale.Questoeviteràdiposizionarelasonda

24

in corrispondenza di vasi o dotti biliari di grosso calibro e lesioni focali. Come nella TE,

l’esameècondizionatodall’assunzionedicibo,dai livellidiattivitànecroinfiammatoriaeda

alti livelli di transaminasi (21). In entrambi i casi, specificità e sensibilità della metodica

aumentano per valori estremi (fibrosi assente/lieve e cirrosi) e sono ridotti per valori

intermedi(26).

L’obiettivo da raggiungere col tempo è quello di sostituire la biopsia epatica con la TE, o

meglio con l’elastosonografia, combinati con il calcolo di markers plasmatici per lo studio

dellafibrosiepaticadavariecause.

La fibrosi epatica è un processo dinamico in cui l'infiammazione stimola la produzione e

l'accumulo di collagene e matrice extracellulare. Nell'infezione cronica da HCV aumenta il

contenuto epatico di collagene con sviluppo di fibrosi e possibile progressione a cirrosi ed

HCC.

Stabilireilgradodifibrosiepaticapuòessereutilenelprediremortalitàemorbilitàlegateal

dannoepaticoel'insorgenzadicomplicanzequalil'ipertensioneportale.

Ilgoldstandardperlostagingdellafibrosiepaticaèrappresentatodallabiopsiaepatica(22).

Questapermetteunaclassificazionein5stadidefinitaMETAVIRscore

• F0:assenzadifibrosi

• F1:fibrosiportalesenzasetti

• F2:fibrosiportaleconpochisetti

• F3:fibrosisettalesenzacirrosi

• F4:cirrosi

Tuttavialabiopsiaepaticaèunesameinvasivoerischioso,percuirecentementesièvistoun

crescente interesse per una serie di valutazioni meno invasive, strumentali e non, che,

integrate tra loro, possono dare una accettabile valutazione del grado di fibrosi epatica

(considerati vantaggi quali il basso costo, la scarsa invasività e la rapidità e facilità di

esecuzione)(27-29).

Alla luce di quanto esposto riteniamo che questa giornata di aggiornamento possa

essere utile al fine di creare un sempre più concreta integrazione tra gli ambulatori

specialisticieilterritorio,dovespessoiMedicidiMedicinaGeneralerappresentanoil

primoèpiùimportanteriferimentoperlapopolazioneaffettadainfezionecronicada

HCV.

25

BIBLIOGRAFIA

1) MoroniM.,AntinoriS.,VulloV.ManualediMalattieInfettive.1°edizione.Milano.

EdizioniEdraMasson.2013.Cap.5.93-111

2) LaPlacaM.Principidimicrobiologiamedica.11°edizione.Bologna.Societàeditrice

Esculapio.2008.Cap.68.676-86

3) BennettJ.E.,DolinR.,BlaserM.J.Mandell,DouglasandBennet’sprinciplesand

practiceofinfectousdiseases.8thedition.Philadelphia.Elsevier.2014

4) EUHCV.PolicySummit.HepatitisCEliminationinEurope“OurvisionforaHepatitisC-

freeEurope”.Bruxelles.17.02.2016

5) GruppodicoordinamentoSeieva(Cnesps-Iss).Epatitevirale.Datiepidemiologici.

http://www.epicentro.iss.it/problemi/epatite/EpidemiologiaItalia.asp.23luglio2015

6) Tribunaleperidirittidelmalato.Dossiersull’equitànelrispettodeidirittidellaCarta

Europeadeidirittidelmalato.Focussudirittoall’accessoedirittoall’innovazione.

2015

7) EpaCOnlus.Ilvirusdell’HCV.http://www.epatitec.info/default.asp?id=743.

8) LongoD.L.,FauciA.S.,KasperD.L.,HauserS.L.,JamesonJ.,LoscalzoJ.Harrison’s

Principlesofinternalmedicine.Volume1.18thedition.NewYork.McGraw-Hill

9) EASL.RecommendationsonTreatmentofHepatitisC2015.JournalofHepatology.

Elsevier.2015

10) AISF.Diagnosticamolecolarenell’infezionedavirusdell’epatiteC:Applicazioninella

praticaclinica.2002

11) DionigiR.chirurgia.Basiteoricheechirurgiagenerale.Volume1.5°edizione.Milano.

EdizioneEdraMasson.2015.Cap.23.477-512

12) TWilkins,Malcolm,JK,Raina,D,Schade,RR.HepatitisC:diagnosisandtreatment,

inAmericanfamilyphysician.vol.81,nº11,1ºgiugno2010,pp.1351–7

13) AISF.Lemanifestazioniextraepatichedelvirusdell’epatiteC:inquadramentoe

gestioneclinica.Settembre2003

14) http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/pubblicato-il-nuovo-algoritmo-la-

terapia-dell%E2%80%99epatite-c-cronica

15) http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/epatite-c-%E2%80%93-estensione-

criteri-di-inclusione-nel-programma-di-accesso-gratuito-al-farmaco-so

16) AISF.Documentod’indirizzodell’associazioneitalianaperlostudiodelfegatoperl’uso

26

razionalediantiviralidirettidisecondagenerazionenellecategoriedipazientiaffetti

daepatiteCcronicaammesseallarimborsabilitàinItalia.20Maggio2016

17) MajumdarA.,KitsonM.T.,obertsSK.Systematicreview:currentconceptsand

challengesforthedirect-actingantiviralerainhepatitisCcirrhosis.Alimentary

pharmacologyandtherapeutics.2016Jun

18) André-GarnierE1,RibeyrolO,GournayJ,BesseB,Coste-BurelM,Mabille-

ArchambeaudI,BillaudE,BironC,PineauS,RaffiF,Imbert-MarcilleBM.Emergenceof

HCVresistance-associatedvariantsinpatientsfailingsofosbuvir-basedregimens:an

observationalcohort.Antiviraltherapy.2016Apr29

19) HawkinsC.,GrantJ.,AmmermanL.R.,PalellaF.,MclaughlinM.,GreenR.,McgregorD.,

StosorV.HighratesofhepatitisCvirus(HCV)cureusingdirect-actingantiviralsin

HIV/HCV-coinfectedpatients:areal-worldperspective.Thejournalofantimicrobial

chemotherapy.2016Jun20.

20) AIFA.Notainformativaimportanteconcordataconleautoritàregolatorieeuropeee

l’agenziaitalianadelfarmaco.Maggio2015

21) EuropeanAssociationforStudyoftheLiver,AsociacionLatinoamericanaparael

EstudiodelHilgado.EASL-ALEHClinicalPracticeGuidelines:non-invasivetestsfor

evaluationofliverdiseaseseverityandprognosis.JHepatol.2015Jul;63:237-264

22) Cox-NorthP.P.,ShuhartM.C.CoreConcepts.EvaluationandStagingofLiverFibrosis.

http://www.hepatitisc.uw.edu.October22nd2015

23) VenkateshS.K.,YinM.,EhmanR.L.Magneticresonanceelastographyofliver:

technique,analysis,andclinicalapplications.JMagnResonImaging.2013

Mar;37(3):544-55

24) MarcellinP.,ZiolM.,BedossaP.,DouvinC.,PouponR.,DeLedinghenV.,BeaugrandM.

non-invasiveassessmentofliverfibrosisbystiffnessmeasurementinpatientswith

chronichepatitisB.LiverInt.2009feb;29(2):242-247

25) RifaiK.,CornbergJ.,MederackeI.,BahrM.J.,WedemeyerH.mMalinskiP.,BantelH.,

BoozariB.,PotthoffA.,MannsM.P.,GebelM.clinicaleasibilityofliverelastographyby

acousticradiationforceimpulseimaging(ARFI).DigLiverDis.2011Jun;43:491-497

26) BonekampS.,KamelI.,SolgaS.,ClarkJ.Canimagingmodalitiesdiagnoseandstage

hepaticfibrosisandcirrhosisaccurately?JHepatol.2009Jan;50(1):17-35.10.

27) HaseltineEL,PenneyMS,GeorgeS,KiefferTL.Successfultreatmentwithtelaprevir-

basedregimensforchronichepatitisCresultsinsignificantimprovementstoserum

markersofliverfibrosis.JViralHepat.2015Sep;22(9):701-7

27

28) ChouR.,WassonN.Bloodteststodiagnosefibrosisorcirrhosisinpatientswith

chronichepatitisCvirusinfection:asystematicreview.AnnInternMed.2013Jun

4;158(11):807-20.

29) PiscagliaF.,SalvatoreV.,MulazzaniL.,CantisaniV.,SchiavoneC.UltrasoundShear

WaveElastographyforLiverDisease.AcriticalAppraisaloftheManyActorsonthe

Stage.UltraschallMed.2016Feb;37(1):1-5

30) GaraN,ZhaoX,KleinerDE,LiangTJ,HoofnagleJH,GhanyMG.Discordanceamong

transientelastography,aspartateaminotransferasetoplateletratioindex,and

histologicassessmentsofliverfibrosisinpatientswithchronichepatitisC.Clin

GastroenterolHepatol.2013Mar;11(3):303-8

31) FerraioliG.,ParekhP.,LevitovA.B.,FiliceC.Shearwaveelastographyforevaluationof

liverfibrosis.JUltrasoundMed.2014Feb;33:197-203

32) SporeaI.,BotaS.,JurchisA.,SirliR.,Grădinaru-TascăuO.,PopescuA.,RatiuI.,Szilaski

M.acousticradiationforceimpulseandsupersonicshearimagingversustransient

elastographyforliverfibrosisassessment.UltrasoundmedBiol.2013Nov;39(11):

1933-34

33) GentileI,BuonomoAR,ZappuloE,BorgiaG.IsitpossibletopredictHCV-relatedliver

cirrhosisnon-invasivelythroughroutinelaboratoryparameters?InfezMed.2014

Mar;22(1):11-8.

34) LawitzE.,LalezariJ.P.,HassaneinT.,KowdleyK.V.,PoordadF.F.,SheikhA.M.,Afdhal

N.H.,BernsteinD.E.,DejesusE.,FreilichB.,NelsonD.R.,DieterichD.T.,JacobsonI.M.,

JensenD.,AbramsG.A.,DarlingJ.M.,Rodriguez-TorresM.,ReddyK.R.,SulkowskiM.S.,

BzowejN.H.,HylandR.H.,MoH.,LinM.,MaderM.,HindesR.,AlbanisE.,SymondsW.T.,

BerreyM.M.,MuirA.Sofosbuvirincombinationwithpeginterferonalfa-2aand

ribavirinfornon-cirrhotic,treatment-naivepatientswithgenotypes1,2,and3

hepatitisCinfection:arandomised,double-blind,phase2trial.LancetInfectDis.2013

May;13(5):401-8.Epub2013Mar15.

35) FeeneyE.R.,ChungR.T.AntiviraltreatmentofhepatitisC.BMJ.2014Jul7;348:g3308.

36) BuonfiglioliF.,ContiF.,AndreoneP.,CrespiC.,FoschiF.G.,LenziM.,MazzellaG.,

VerrucchiG.,BrillantiS.developmentofhepatocellularcarcinomainHCVcirrhotic

patientstreatedwithDAA.InternationalLiverCongress.Barcelona.Aprile2016.