M.CrivellaroServizio di Allergologia / Medicina del lavoro

Azienda Ospedaliera

Università degli studi di Padova

ALLERGOPATIE RESPIRATORIE

PROFESSIONALI

Professionalità di una patologia

Criterio medico-legale:riconoscimento del

nesso di causa tra

lavoro e patologia

Redigere certificazione INAIL di malattia professionale (I° certificato di malattia)

Referto di malattia professionale per la Comunicazione all'autorità giudiziaria (SPISAL) (Art. 365 Codice Penale)

OBBLIGHI DEL MEDICO CHE FORMULA

DIAGNOSI DI MALATTIA PROFESSIONALE

Chiunque nell’esercizio di una professione sanitaria può:

Decreto 27 Aprile 2004

Elenco delle malattie per le quali è obbligatoria la denuncia ai sensi e per gli effetti dell’art. 139 del testo unico, approvato con decreto del Presidente della Repubblica 30 giugno 1965, n. 1124, e successiva modifica e integrazione.

Disposizione per l’assicurazione obbligatoria contro gli infortuni sul lavoro e le malattie professionali tabellate.

Elenco è costituito da:

Lista I contenente malattie la cui origine lavorativa è di elevata probabilità

Lista II contenente malattie la cui origine lavorativa è di limitata probabilità

Lista III contenente malattie la cui origine lavorativa è possibile

Asma e Rinite sono patologie t a b e l l a t e

Position Paper : Occupational rhinitis. G. Moscato et al. Allergy 2008; 63 : 969

Epidemiology

Pathogenesis

diagnosis

treatment

Frequenza dell’Asma professionale sul Totale delle Malattie Professionali

Rappresenta circa il 15% di tutte le forme di asma (patologia che affligge circa il 5-10% della popolazione mondiale)

E’ sempre più frequentemente segnalata 26-52% di tutte le malattie professionali

In alcuni Paesi sta diventando la malattia professionale più frequentemente indennizzata

E’ frequentemente associata a rinite, che spesso la precede nell’insorgenza

L’interazione naso-bronchi

Simons, 1996 “Allergic rhinobronchitis”

Grossman, 1997 “One airway,one disease”

Canonica, 2000 “United airways disease”

WAO, 2002

CARAS : Combined Allergic Rhinitis and Asthma Syndrome

EAACI position paper on occupational rhinitis

Moscarto et al. Respir Research 2009.10:16

70-90%

Rinite professionale

E’ provocate dagli stessi agenti presenti nell’ambiente di lavoro

AP e RP sono frequentemente associate (fino al 70-90%)

I sintomi di rinite precedono spesso anche di anni quelli di asma in particolare nell’AP indotta da agenti ad alto p.m.

La prevalenza stimata è 2-4 volte superiore all’asma professionale (AP).

La rinite è considerata un marker precoce di AP.

Occupational rhinitis is an inflammatory disease of the nose characterized by intermittent or persistent symptoms

due

to causes and conditions attributable to a particular work environment and not to stimuli encountered outside the workplace.

Position Paper : Occupational Rhinitis.

G. Moscato et al. Allergy 2008; 63 : 969

OCCUPATIONAL RHINITIS

DEFINITION

Reference Agent Incidence of OA (X100 person/year)

Incidence of OR (X100 person/year)

Cullinan (1999)

Laboratory animals

3.5 7.3

Rodier (2003) Laboratory animals

2.7 12.1

Draper (2003) Laboratory animals

0.2 0.3

Cullinan (2001)

Flour 4.1 11.8

Gautrin (2002) Flour NR 13.1

Archanbault (2001)

Latex 1.8 0.7

Incidence of occupational asthma (OA) and rhinitis (OR)

Environmental history taking in clinical practice : knoledge, attitude and practice of primary care

physicians in Italy

Nicotera et al J Occup Environ Med 2006; 48: 294

Lavorazioni a rischio di reazioni allergiche o da ipersensibilità

ATTIVITA’ LAVORATIVE SOSTANZE ANIMALI• Addetti agli stabulari Derivati (siero, urine) di animali di laboratorio• Industria alimentare Proteine del latte, dell’uovo,

crostacei

ATTIVITA’ LAVORATIVE SOSTANZE VEGETALI• Panettieri Farina di frumento• Personale sanitario, • addetti alla produzione della gomma Latice della gomma• Falegnami Polveri di legno• Lavorazione del caffè Polvere di caffé verde• Parrucchieri Polvere di henné• Industria chimica e farmaceutica Enzimi biologici

ATTIVITA’ LAVORATIVE SOSTANZE CHIMICHE

• Industria plastica, falegnami, verniciatori Isocianati • Industria plastica Anidridi acide, ammine,

isocianati • Saldatura elettronica Colofonia• Raffineria del platino Sali di platino• Saldatura e placcatura dei metalli Sali di cromo e nickel• Industria farmaceutica Farmaci• Personale sanitario Disinfettanti

(clorammina-T,glutaraldeide)• Parrucchieri Sali di persolfato

Lavorazioni a rischio di reazioni allergiche o da ipersensibilità

Epidemiology

Pathogenesis

Diagnosis

Treatment

Work-related OA/OR

IgE-mediated OA/OR

non IgE-mediated OA/OR

Non-allergic OR/OA

Work exacerbated rhinitis

Causes High molecular weight (HMW) (glycoprotein of animal and vegetal origin)

Low molecular weight (LMW)(isocianate, persulphate salts)

Irritants Irritants,Temperature changes

Latency Present Present No latency No latency

Inflammation Eosinophilic Eosinophilic Neutrophilic ?

WORK RELATED ASTHMA and/or RHINITIS

RINITE OCCUPAZIONALEAgenti EZIOLOGICI PIU’ COMUNI

alto PM

apteni a basso PM

agenti a basso PM - ms?

Allergeni epiteli animali acari insetti parti di piante crostacei molluschi proteine animali

Sali metallici: Co, Pl, Ni, Cr Antibiotici Anidridi acide: A. trimellitica, A. ftalica, ecc..

Diisocianati Legni: acido plicatico, colofonia Altri: Etanolamina Formaldeide

Isocianati, Farine, Legni (acido plicatico), Latice Derivati animali, Persolfati.

Occupationalrhinitis: consensus on diagnosis and medicolegal implication

G Moscato et all.Curr Opin Otolarygol Head and Neck Surg 2011, 19; 36-42

Occupational rhinitis in workers investigated for occupational asthma

43 subjects with suspected work related asthma (OA) and/or rhinitis (OR) were evaluated with specific inhalation challenge testing (SIC)A positive nasal challenge was observed in in 25 SIC test and a positive bronchial challenge in 17 SIC test. A concomitant positive challenge was observed in 13 instancesThis association was significanlty higher in subjects challenged with HMW than with LMWIn positive challenge an increase of eosinophils in nasal lavage was observed

Castano et al. Thorax 2009; 64: 50

Risk factors Level of exposureA positive dose/response relationship was demonstrated with colophony, flour allergens, isocyanates, western red cedar, crab, green coffee, castor beanAtopyAtopy has been demonstrated a risk factor in workers mainly exposed to HMW (enzymes, bakery allergens, crab, acid anydrides, green coffee). No association was demostrated for isocyanated and LMWSmokingIncreased risk in workers exposed to salmon, platinum salts, snow crab Genetic predispositionDQB1*0501 gene is frequent in subjects sensitized to organic acid and anydrides and confers susceptibility to develop specific IgE. Interestingly the same gene confers protection against LMW

Rhinitis guidelines and implications for occupational

rhinitis

Recently several cross-sectional studies showed a high prevalence of rhinitis in working populations that were simultaneously exposed to several potentially irritant and sensitizing agents, both HMW and LMW

Atopy but not smoking, was a risk factor for the development of rhinitis

EXPOSURE TO MULTIPLE AGENTS

Moscato & Siracusa Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009,

Author Subjects (n°)

Mean age (yrs)

Occupation Agents Rhinitis prevalence

(%)

Machaira (2007)

341 35 Cleaners Various cleaning agents

35

Chatzi (2007)

78 46 Grape farmers Variuos pesticides

51

Riu (2008) 39 49 Greenhouse workers

Inhalant allergens, endotoxines pesticides

31

Kaukianen (2008)

1000 48 Construction painters

Paints 61

Park (2008)

187 39 Automotive piston ring manufacturing workers

Metal working fuids

61

Prevalence of rhinitis in workers exposed to multiple agents

First months of employment and new onset of rhinitis in adolescents

9-15 months of empolyment>15 months of empolyment

• 1 - 9 month of empolyment 1 month of empolyment

The increased risk occurs early on during the employment

Riu et al. Eur Resp J 2007; 30 : 549

Epidemiology

Pathogenesis

Diagnosis

Treatment

Diagnosi di Rinite

PROFESSIONALE

Diagnosi di Rinite

PROFESSIONALE1. DIAGNOSI DI MALATTIA

2. DIAGNOSI ETIOLOGICA

EAACI Position Paper

on

Occupational Rhinitis

Respiratory Research 2009.10:16

Anamnesi lavorativa1. Tipo di mansione lavorativa (ciclo lavorativo)

2. Modalità di lavoro (utilizzo di macchina a circolo chiuso con aspirazione, macchinari con esalazione, esposizioni a fumi etc..)

3. Postazione lavorativa (isolata, in vicinanza ad altre lavorazioni)

4. Esposizione a specifiche sostanze e/o lavorazionischede di sicurezza: Xi = sostanze con effetto sensibilizzante

R42= frase di rischio può provocare sensibilizzaz.

5. Tempo di comparsa dei sintomi in relazione all’esposizione professionale (periodo di latenza)

6. Test A/R (miglioramento sintomi weck-and, ferie etc…)

7. Comparsa dei sintomi nell’età adulta

Asma professionaleMonitoraggio del PEF

300

400

500

600

PE

F

812162024812162024812162024812162024812162024812162024812162024812162024812162024

Lu DomVen

Esposizione lavorativa

PE

F

600

500

400

300

Occupational history and Clinical

Nasal Examination

Sintomatologia suggestiva

Rinoscopia anteriore

Diagnosi di

Rinite Professionale

Diagnosi di

Rinite Professionale

EAACI Position Paper

on

Occupational Rhinitis

Respiratory Research 2009.10:16

1. DIAGNOSI DI MALATTIA

2. DIAGNOSI ETIOLOGICA

TEST IgE-mediated OA/OR

non IgE-mediated OA/OR

Non-allergic OR/OA

Work exacerbated rhinitis

Skin-test

Serum specific IgE

Specific inhalation challenge

DIAGNOSTIC TESTS

Sometimes useful

Useless

Very useful

61% were allergic to one or more laboratory animalsSkin prick test were more sensitive (74%) than serum-specific IgE (51%)22% were allergic to natural rubber11% had specific IgE to disinfectants, indicating thatother allergen need to be considered14 out of 19 complained of chest symptoms and 23 out 27 of nasal symptoms

Risk factors associated with airway allergic diseases from exposure to laboratory animal allergens among

veterinarians

Krakowiak et al. Int Arch Occup Environ Health 2007

Identification of wheat gliadins as an allergen family related to baker’s asthma

Three categories of agents are implicated:

• Flour: wheat, rye

• Flour contaminants storage mite, moulds

• Substances added during bread making process: a-amilasi, soy bakerr’s yeast, soy lecithin

J Alergy Clin immunol 2008;121:744-9

Pannello allergeni testati della serie professionale panificatori

Granaglie: Farina di Mais Farina di FrumentoFarina di Orzo Farina di Segala Farina di Avena Farina di Soia

Granaglie Professionali: Farina di frumento integrale (SPT e ID)

Acari delle Derrate: Acarus Siro Glycyphagus dom Lepidoglyphus destr

Tyrophagus putr

Lievito di Birra

Palacin A et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 1132-8

Gliadins represent a new discoverd family of inhalable allergens in baker’s asthma

JACI 2008

Allergene sensibilizzante nell’allergia a farine da esposizione professionale

Nome sistematico

Nome convenzionale Note

Hev b1 Rubber elongation factor 80% SB - 50% HCW

Hev b3 Rubber particle protein 80% SB - 20% HCW

Hev b5 Acid C-serum protein 56% SB - 92% HCW

Hev b6.01 Hevein 70% CH - 80% HCW

Hev b6.02 Proheveina C-domain 30% SB - 33% CH

SB = Pazienti con spina bifida – HCW = Personale sanitarioCH = Bambini non sottoposti ad interventi chirurgici

Allergene sensibilizzante nell’allergia lattice da esposizione professionale

TEST IgE-mediated OA/OR

non IgE-mediated OA/OR

Non-allergic OR/OA

Work exacerbated rhinitis

Skin-test

Serum specific IgE

Specific inhalation challenge

DIAGNOSTIC TESTS

Very useful

Sometimes useful Useless

Differenti Pattern di

Risposta al

Test di provocazione

bronchiale specifico

Reazione immediata

Reazione tardiva

Reazione duplice

Reazione recidivante

Reazione persistente

ESECUZIONE TEST DI PROVOCAZIONE BRONCHIALE

SPECIFICO • VEMS di base • Saturazione dell’Hb per l’O2 e• Ossido nitrico frazionato,

• Esposizione in cabina (Isocianati, farine, Ammonio persolfatoetc…) e primo controllo dopo 1 min

• se non ci sono variazioni del VEMS, rientro in cabina e

• procedere all’esposizione per altri 2 min e così procedendo fino al 5

• 10, 15 e 30 min (oltre al VEMS controllo Saturazione

• dell’Hb per l’O2) e rientro per altri 30 min per un totale di (60) min.

• Il Test e’ positivo quando il VEMS rispetto a quello di base, si riduce almeno del 20%.

Le modalita’ di esposizione ad agenti occupazionali e’ Identica per tutti

MONITORAGGIO POST ESPOSIZIONE SPECIFICA

MISURE PRIMARIE • Monitoraggio : ogni ora fino alla 7 del VEMS (3 PROVE)

MISURE DI EFFETTO SECONDARIE •Test di provocazione bronchiale aspecifico con Metacolina alla 7 ora

•Monitoraggio NO frazionato 1-3-5-7 ora

•Induzione dell’espettorato ( 1 e 3 giorno, pre test ed alla 3 ora)

Specific

Inhalation Challenge

for

Occupational Rhinitis

Exposure to wood dust was related in a dose dependent manner to acute nasal obstruction measured by acoustic rhinometry and

self reported obstruction.

Occup Environ Med 2002;59:23-29

Nasal blown secretion evaluation in specific occupational nasal

challenges

Eosinophil evaluation in nasal blown secretion is an important tool in monitoring the response to the specific nasal challenge

Pignatti et al. Int Arch Occup Environ Health 2009

Latex allergen exposure increases Exhaled Nitric Oxide in symptomatic

healthcare workers

Sensitized as well as nonsensitized healhcare workers developed a significant after a 1h challenge. Conversely only latex sensitized

workers showed a significant increase after 22h, with no difference between asthmatics and rhinitics

Baur et al. Eur Resp J 2005; 25 : 309

Epidemiology

Pathogenesis

Diagnosis

Treatment

Treatment

Avoidance

Pharmacological treatment

Immunological treatment

• Prevenzione di RP:– Primaria: lo sviluppo di RP può essere prevenuto

con misure sull’ambiente (sostituzione delle sostanze ad alto potere sensibilizzante o riduzione dell’esposizione)

– Secondaria: il rischio di sviluppare RP è maggiore durante il primo anno di esposizione. In questo periodo si raccomanda una stretta sorveglianza sanitaria dei soggetti esposti (Riu, ERJ 2007).

– Terziaria: allontanamento dall’agente sensibilizzante o

riduzione dell’esposizione.ottimizzazione del trattamento

Rinite professionale

Moscato G et al., Allergy 2008

Have the prevalente and incidence of occupational asthma and rhinitis because of

laboratory animals declined in the last 25 years ?

rhinitis

asthma

Folletti et al. Allergy 2008; 63 : 834

Outcome of ocupational asthma in patients with continous exposure: a 3 year longitudinal study

during pharmacologic treatment

The effect of BDP and salmeterol on lung function was evaluated on 20 subjects with OA still exposed to the work environment

PEF variability, spirometry, methacholine challenge and rescue medication was evaluated

After 3 years of treatment no significat difference in any of the morbidity outcomes (PEF variability, spirometry, methacholine challenge and rescue medication) was observed

Long term-treatment with BDP and salmeterol seems to prevent respiratory deterioration over a 3 years period Marabini et al Chest 2003; 124 : 2373

Author Allergen Study design

Route Efficacy Safety

Pereira (1999)

Latex Andeoctical Subcutaneous

Leynadier (2000)

Latex DBPC Subcutaneous

Sastre (2003)

Latex DBPC Subcutaneous

Patriarca (2002)

Latex Open Sublingual

Cisterò (2004)

Latex Open Sublingual

Armentia (1990)

Wheat flour

Open Subcutaneous

Hansen (2004)

Rat Anedoctical Subcutaneous NR

Hinoja (2003)

Wood Anedoctical Subcutaneous NR

Immunotherapy in occupational respiratory allergy

ITS Patologia professionale Nostra casistica

Allergia a Veleno di ImenotteriGiardinieri, Idraulici, Edili, Agricoltori, Addetti alle serre, Netturbini etcc…

Allergia a LatticePersonale sanitario (Medici/Chirurghi, Odontoiatri,Infermieri Igienisti), Personale addetto alla distibuzione alimentare, Addetti alle pulizie, Agenti di sicurezza, Addetti al trattamento estetico (Parucchieri, Estetisti)

Allergia a Farine Panificatori, Pasticceri, Pizzaioli

Allergia a derivati epidermici di animaliVeterinari, Lavoratori c/o negozi di toelettatura, Insegnanti

Occupational Asthma / Occupathional Rhinitis

Work-Exacerbated Asthma / Work Exacerbated Rhinitis

•Allergia ad allergeni Ubiquitari Addetti alle pulizie, lavoratori alla toelettatura……

Allergia ad aeroallergeni stagionali Agricoltori, Trasportatori di granaglie…….

Nostri dati casistica Servizio di Allergologia Medicina del lavoro di Padova

ITS Allergopatie professionali

70%

18%

5% 2% 2%2%1% Imenotteri

Lattice

Farine

Acari

Graminacee

Gatto

Cane

Patologia professionale ed

Agenti etiologici ad alto PM

• Imenotteri

• Farine, -amilasi, granaglie

• Lattice naturale

• Allergeni di origine animale

• Pesci e proteine correlate

• Enzimi biologici A. Siracusa, 2000

Author N° of pts Study design Symptom score

Other results

Patriarca (2002)

24 adults Open Reduced GUT improvement

Bahima (2004)

26 adults Open Reduced GUT improvement

Bernardini (2006)

26 children DBPC Reduced GUT improvement

Nettis (2007) 35 adults DBPC Reduced GUT improvement

Nucera (2008) 21 adults Open Reduced Skin test reduction

Buyukozturk (2010)

12 adults Open NR GUT improvement

Nettis (2010) 21 adults DBPC NR Good tolerability

Sublingual immunotherapy in latex allergy

Long-term safety of latex sublingual immunotherapy

in health care workers

Dept of Environmental Medicine and Public Health- Allergology

ServiceUniversity of Padua

M.A. CrivellaroM.A. Crivellaro

CONCLUSIONS

Latex sublingual immunotherapy is well tolerated and safe for self administration in the long term.

The recommendation of giving the build-up phase under medical

supervision remains valid for prudential reasons.

Patologia professionale ed

Agenti etiologici ad alto PM

• Imenotteri

• Farine, -amilasi, granaglie

• Lattice naturale

• Allergeni di origine animale

• Pesci e proteine correlate

• Enzimi biologiciA. Siracusa, 2000

0

5

10

15

20

25

30

35

40

IV III II I

VESPULA POLISTES APE

12

7

0 00

2

4

6

8

10

12

IV III II I

IV

III

II

I

APE

POLISTES

6

2

0 00

1

2

3

4

5

6

IV III II I

IV

III

II

I

37

14

52

0

5

10

15

20

25

30

35

40

IV III II I

IV

III

II

I

VESPULA

Suddivisione tipo di Imenottero e Grado di Reazione

Confronto Grado di reazione per tipo di Imenottero

Pazienti in ITS per Allergia a Veleno di Imenotteri

EFFICACIAEFFICACIA

Efficacia

Immunoterapia Specifica:29 soggetti ripunti “sul campo”

88%

12%

Totale pazienti ripunti Totale Ripunti

0 0 1 2

7

16

02

468

10121416

Grado IV Grado II Reazionelocaleestesa

Grado IV Grado III Grado II

Grado I Reazione locale estesa Reazione Locale lieve

Attività lavorative allergia al veleno di imenotteri ed Immunoterapia Specifica immunoterapia specifica

Nostra casistica

Farine

Bakers’ asthma: prevalence and evaluation of immunotherapy with a wheat flour extract

Wheat flour immunotherapy in Baker’s asthma

Armantia A. et al. Ann Allergy 1990;65 (4): 265-72Armantia A. et al. Ann Allergy 1990;65 (4): 265-72

Internal Medicine Journal 37(2007) 663-664Internal Medicine Journal 37(2007) 663-664

A 53 years old baker was treatedHe suffered for several years from asthma when exposed to flour wheat Despite the asthma treatment (fluticasone/salmetelol 200/2000 mcg/day and montelukast 10 mg/day) baseline FEV1 was 59% of the predicted valueAfter 4 months of omalizumab treatment FEV1 increased up to 98%, ACT increased from 11 to 25. Skin prick test to alpha-amylase and wheat flour became negative

Allergy 2008; 63 : 789

The Impact

of

Allergic Rhinitis

on

Quality of Live

and

Work Productivity

La rinite allergica:

- Aumenta il rischio di sviluppare asma- E’ causa di sensibili costi sociosanitari diretti ed indiretti- Altera significativamente la qualità della vita (QoL) dei soggetti che ne soffrono.- Riduce la performance scolastica e lavorativa- Condiziona l’apprendimento- Peggiora la qualità/quantità del sonno

La valutazione della Qualità della Vita è un importante parametro complementare alla clinica e alle misure funzionali per la valutazione della gravità e dell’eventuale effetto delle terapie

Long-term Exposure and Health-Related Quality of Life Amoung

Patients With Occupational Rhinitis

Liisa K et al. J Occup Environ Med. 2009; 51:252-265

Among OR patients, continuous occupational

exposure decreases QoL years after the diagnosis.

To restore the well being of patients with OR,

medication only is not sufficient reductions or

cessation of exposure is necessary

- Altera significativamente la Qualità della vita (QoL) dei soggetti che ne soffrono.

Severity and impairment of allergic rhinitis in patients consulting in

primary care

Bousquet et al JACI 2006; 117 :15

The cost of productivity losses associated wit allergic rhinitis

           

        

Crystal-Peters et al. Am J Manag Care 2006; 237: 278

CONCLUSIONI

La patologia professionale respiratoria deve essere ricercata con sistematicità nell’ambito della Medicina Specialistica e della Medicina Generale

Il concetto di unitarietà delle vie respiratorie si ripropone anche nella patologia occupazionale dove peraltro la patologia meno sovente ricercata è la Rinite.

Il processo diagnostico pur utilizzando le stesse risorse della patologia respiratoria ha come Gold Standard il Test di scatenamento per via inalatoria che peraltro nella Rinite Occupazionale necessita di una più sicura standardizzazione.

ERS CLINICAL GUIDELINES ON SPECIFIC INHALATION CHALLENGES (SICs) WITH

OCCUPATIONAL AGENTS • • INDICATIONS

• 1.Confirming the diagnosis and cause of OA when • other objective methods are not feasible, have failed, • or provide indeterminate results. • • 2.As a rapid way to evaluate the possibility of OA • caused by a sensitizing agent when the net potential • clinical benefit of the test is expected to exceed the • risk of complications.

• 3.When a new (not formerly described) specific cause • of OA is suspected.

• 4. For research purposes. •

• AZIENDA OSPEDALIERA • UNIVERSITA’ DI PADOVA •

Unità Operativa di Medicina del Lavoro • • “•J. Walus iak-Skorupa, Lodz, Poland • •X. Baur, Hamburg, Germany •

• Definition of occupational asthma: • Type of asthma that is caused by exposure to a • product present in the workplace. To fulfill this • definition, the causative agent(s) should be almost • exclus ive to the workplace. • • • • • • • •

• RATIONALE FOR PERFORMING SIC WITH • OCCUPATIONAL AGENTS •

•increase the accuracy of the diagnosis of work-• related asthma • • • •advising appropriate treatment interventions • •minimizing the adverse health and socioeconomic • outcomes • •identification of an index case of OA •

• ERS CLINICAL GUIDELINES ON SPECIFIC • INHALATION CHALLENGES (SICs) WITH • OCCUPATIONAL AGENTS • • CONTENTS • •

•

• • RUOLO DEL PERSONALE TECNICO DI • LABORATORIO ED INFERMIERISTICO • • preparazione agente professionale • • • preparazione del pazient e e terapia di urgenza • • • esposizione al l ’agente professionale • • • monitoraggio del paziente • •

PREPARAZIONE AGENTE OCCUPAZIONALE

• (ISOCIANATI) •

• •20 ml. di toluen di isocianato (TDI) in un gorgogl iatore a due vie • (H2O per lo Sham) • • •2 gr. di metan-difeni l di isocianato (MDI) su un vetrino d’orologi o e •

riscaldato a 120C. su pi astra termostati ca. • ( l attosio per lo Sham piastra f redda) • • • •5 ml. di esa-meti l en di isocianato ( HDI) su un vetri no di orologi o e •

riscaldato a 90C. • ( H2O su un vetrino di orologio) • • •

• Ossigeno • Gorgogliat ore • Analizzatore Gas

Flussimetro • Uni tà t ermostatica •

• Backer Pirex con sabbia • Vet rino concavo con 2 g. MDI •

• CABINA DI ESPOSIZIONE PER TEST SPECIFICI ( 9 MC) • Ventola per mi scelare • Aspirat ore

l ’aria • Ossigeno •

• Analizzatore Gas tossici • Chi avi hardware •

• PREPARAZIONE AGENTE OCCUPAZIONALE • (Polvere di legno) • Per l ’esposizione Sham e’ necessari o un legno inerte (abete) • e carteggiarlo fino al la produzione di polvere e/o segatura • (Il legno i nert e deve essere procurat o dal pazient e al quale • non rif erisce sintomatologi a respiratoria al la l avorazione). • • • • Per l ’esposizione specif ica: identica manovra con i l legno che • ha procurat o mancanza di respiro al pazi ente durante la • lavorazione ( sensi bi l i zzazione) •

• Test specif ico per polvere di legno • Carta vetrata •

• PREPARAZIONE AGENTE OCCUPAZIONALE • (Fumi di saldatura) • Per l ’esposizione Sham e’ necessari o un metal lo inerte • (st agno, zi nco) e con apposi to saldat ore, fonderlo. • • • • Per l ’esposizione specif ica: identica manovra con fi l o • metal l ico cont enent e pi ombo, st agno e colof onia e fonderlo • con sal datore. •

• Test specif ico per f umi di saldatura • Sal datore elett rico • Cer alacca • Fil o St agno-Piombo e Colofonia • Barrett e di Stagno e Piombo • Col ofonia

Fil o Ar gent ato •

• PREPARAZIONE AGENTE OCCUPAZIONALE • (decolorant e per capel l i ) • Per l ’esposizione Sham e’ necessario un prodotto inerte • (lattosio) e con due conteni tori di plast ica, sversarl o in • continuazione f ino a generare pul viscolo. • • • • Per l ’esposizione specif ica: identica manovra con i l • decolorante (persolf ato di ammonio) opportunamente • dil uito al l e concent razi oni di 1/ 100 – 10/100 – 1/ 1 con lattosi o. •

Test specif ico con decol orante per capel l i

• (Persol fato di Ammonio) • Persolf ato di Ammonio •

• PREPARAZIONE AGENTE OCCUPAZIONALE • (polvere di metal lo) • Per l ’esposizione Sham e’ necessario un prodotto inerte • (carbone at tivo) e con due contenitori di plastica, sversarlo i n • continuazione f ino a generare pul viscolo. • • • • Per l ’esposizione specif ica : identica manovra con i l metal lo • (Ni chel - Cobal to) opportunament e di luit o al le concentrazioni • di 1/100 – 10/100 – 1/1 con carbone attivo. •

Agenti asmogeni occupazional i

• (Polvere di metal lo) • • zinco • cobalto al l umi nio

rame NICHEL

• nichel •

• ISTRUZIONI AL PAZIENTE • • l ’esame a cui si sot toporrà potrà indurl e mancanza • di respiro, pertanto dovrà segnal are qual siasi • sintomo durant e l ’esposizione (mancanza di respi ro, • tosse, starnuti , oculo-rini t e, pruri t o) • • PREPARAZIONE DEL PAZIENTE • • -Far indossare camice, cuffi a e sovrascarpe • • -Control lo posizionament o ago-cannula al braccio del pt • • -Preparazione del la t erapia d’urgenza • •

FARMACI OCCORRENTI

• •

• TERAPIA D’URGENZA • • - SALBUTAMOLO SPRAY ( 2 puffs subit o e fino a 6/ 8 se necessario) • • - O2-t erapia (monitoraggi o del la Saturazione del l ’Hb per l ’ O2) • • Monitoraggio del VEMS post BD • - se non ri sponde al BD, Adrenali na da 1 mg/ 1ml sottocute o di luit a • (100 ml . di 0. 9 (fisiologica) • • 1. FL. AMINOFILLINA 240mg/10ml e. v. sommini strata l entament e • • 2. FL. SOLU-MEDROL 40 mg/ml o 2 Delta Cortene cmp. da 25 mg. • • (Continuare i l moni toraggio del pz. ) • • • ANESTESISTA ALLERTATO • • •

• Cabina di esposizione • Control lo spirometrico • Pazient e preparata • per l ’esposizione • Analizzatore di NO • Pletismografia •

• • • • • • • • • • • • • • •

• •

• ERS CLINICAL GUIDELINES ON SPECIFIC INHALATION • CHALLENGES (SICs) WITH OCCUPATIONAL AGENTS •

CONTROVERSIE • • Protocol of exposure • •unknown how long a subject should be exposed . . . • Level of exposure: • •Ideal ly, the levels of exposure and part i cle size should be • cont inuousl y monitored • Int erpretat ion • •fal l in FEV1 ≥20% at the t i me of an immediate react ion • and/or ≥15 % i n the case of a delayed react i on • •isolated decrease in post-chal lenge histamine/methachol i ne • PC/ PD value = posi t i ve SIC?? • 20

•FeNO •

• Asma professionale • «da manual e» •

• 1• DATI ANAMNESTICI

• 8� et a’ 30 aa • 8non fumatore • 8anamnesi patologica remota per patologi e • respiratori e : negat iva • 8dai 16 aa sempre falegname • 8uti l izzo di vari tipi di legno, soprattut to • pioppo e faggio •

• 2 • DATI ANMNESTICI

• 4pri mo cont atto con samba : • dispnea e t osse secca dopo 2 - 3 gg • • 4sintomi: durante i l turno l avorativo, • in part icol are nel la levigat ura • • 4test arrest o – ripresa: posi tivo • • •

• DATI OBIETTIVI E STRUMENTALI • • •

4obi etti vita’ toracica : negativa • 4Rx torace e seni paranasal i : nel l a norma • 4IgE tot al i = 20. 5 ku/ l • 4Rast (comuni al lergeni respiratori ed al imentalri) : • negativi • 4vol umi pol monari : l ievemente ridotti • 4reattivita’ bronchiale ( pd > 1440 mg): nel la norma • 20

4biopsie bronchi al i : ispessimento del col lagene • subepit el iale, infi l trat o fl ogist ico cronico a ricca

componente l infocit aria (CD8) ed eosinof i l ia tissutal e • focale. • •

• •storia cl inica suggest iva di asma br onchiale • •non obi et t i vabi l i al terazioni funzional i • respiratori e • •test ar rest o/ri presa posi t ivo • • • test di st i mol azione • bronchi ale specifico con pol vere di • legno samba •

• ANDAMENTO DEL VEMS DOPO ESPOSIZIONE • A POLVERE DI LEGNO FAGGIO

INI ZIO ESPOSIZI ONE • - 6% •

• ANDAMENTO DEL VEMS DOPO ESPOSIZIONE • A POLVERE DI LEGNO SAMBA • INI ZIO ESPOSIZI ONE • * • * I PERREATTIVITA’ BRONCHIALE ASPECIFI CA I N 8° h (PD = 637 mg) • 20•

• ANDAMENTO DEL VEMS DOPO ESPOSIZIONE • A POLVERE DI LEGNO FAGGIO E SAMBA • INI ZIO ESPOSIZI ONE •

• PREPARAZIONE • ESTRATTO DI LEGNO DI SAMBA • •

4400 mg di segatura di l egno samba • 4+ 5 ml sol uzione tampone f osfat o (ph 8. 2) • 4conservazione a 4°c per 16 ore • 4centrif ugazione a 6000 rpm per 30’ • 4raccolt a surnat ante per: • =test cutanei • =contenuto proteico • • •

• TEST CUTANEI • • •contenuto proteico : 0. 75 mg/ml • • •Pri ck t est pz Þ posit ivo • (di ametro pomfo > 3 mm) • • •Pri ck t est in 10 soggett i di cont rol l o • –eta’ 27- 32 aa • –non atopici • –non esposti a l egno samba • risultato Þ negat ivo • • •

• FOLLOW UP A 30 gg • RIPRESA DEL LAVORO DI FALEGNAME: • • 8NON ESPOSIZIONE A SAMBA

• 8NON UTILIZZO DI BRONCODILATATORI

• Þ VOLUMI POLMONARI MOBILIZZABILI • REATTIVITA’ BRONCHAILE ASPECIFICA • NELLA NORMA •

• REATTIVITA’ BRONCHIALE ALLA • METACOLINA PRIMA, DOPO 8 h ED A 30 gg • DALL’ESPOSIZIONE A LEGNO DI SAMBA •

• 8segni obiet tivi solo dopo esposizione • control lata al l ’agente specifico • • 8sensibi l izzazione accert ata con estratto • est emporaneo di legno samba • • 8quadro anat omopatol ogico prima di

evi denza cl inico - f unzi onal e di asma: • eosinof i l ia e l infocitosi •

• CASO CLINICO: • DIAGNOSI DI ASMA • PROFESSIONALE • PROBLEMI DI • INTERPRETAZIONE: • RISPOSTE EQUIVOCHE •

• 1 • DATI ANAMNESTICI

• � Et à 56 aa • •Fumatore ( pack/years 33), da un anno 3-4 • sigaret te/die • •Dal 1978 lavora presso l a fonderi a Anselmi • di Camposampi ero, formatore a verde fi no al • 2008, addet to al la sbavatura anime i n • seguito. • •Dal le schede di sicurezza: • di i soci anat i (MDI) • •

• 2 • DATI ANAMNESTICI

•Da circa 10 anni ri f erisce sibi l i int ratoraci ci • prevalentement e espirat ori , dispnea accessuale • not turna (1 vol ta a sett imana), e da sforzo

(grado 1 scala mMRC), tosse secca accessual e. • Sintomi di bronchit e cronica. Ut i l izzo di

sal butamol o spray ( 2-4 volt e al mese). • •La sint omatologia si è progressi vamente • aggravata nel t empo. • •Anamnesi patol ogica remota per patologi e • respiratori e: negati va • •Sintomi durant e i l turno lavorat ivo • •Test arrest o/ri presa: positi vo • • •

• DATI OBIETTIVI E STRUMENTALI • •Obi et t i vi tà tor acica: negat i va • •Rx- Torace: nel l a nor ma • •Pri ck t est : negat ivi • •Ig E total i : 30. 6 • •Test del l ’espet torat o indot t o: eosinofi l i • 7, 1% • •Reat t ivi tà bronchial e aspeci fica: mai • esegui t a per pr esenza di • broncostruzione.

•Terapi a con cort icoster oidi e • broncodi lat ator i per via inalator ia, • sospesa 72 ore prima del ri cover o.

•

• spi rometri a •

•

• •Segni cl ini ci e funzional i suggest ivi di • asma bronchial e • •Test ar rest o/ri presa posi t ivo • •Monitoraggio PEF (i n assenza di terapia • inalatoria) : OASYS work effect Index = • 2, 67 • • Test di sti mol azione bronchiale • aspecif ica (MDI) • •

• ANDAMENTO DEL VEMS • (SHAM TEST) • INI ZIO ESPOSIZI ONE • - 15% • - 19% •

• METACOLINA (SHAM TEST) • • • - 39% •

• ERS CLINICAL GUIDELINES ON SPECIFIC • INHALATION CHALLENGES (SICs) WITH • OCCUPATIONAL AGENTS • CONTRA-INDICATIONS • • •However , the threshold value of FEV1 under which an SI C should not • be perf ormed r emai ns contr oversial , mainly because of a lack of • evi dence-based infor mat ion. It i s the cl inical expert ise of the Task • For ce members that SIC wit h occupat ional agents can be perfor med • saf ely in subjects with FEV1 greater than 60% of predicted val ue. • • •When t he changes in FEV1 on the ‘control ’ day, exceed the ‘nor mal • var iabi l i ty’ (i . e. f luct uat i ons i n FEV1 >10-12% f rom basel ine), t he • subject should not be chal lenged with occupat ional agents unless • his/her ast hma has been stabi l ized t hrough opt imizat ion of ant i -asthma • medicat ion or removal from suspect ed offending exposure. •

• ERS CLINICAL GUIDELINES ON SPECIFIC INHALATION • CHALLENGES (SICs) WITH OCCUPATIONAL AGENTS •

MEDICATIONS • •inhaled cor t icosterois at tenuate the bronchial response to • al l ergens, especial l y the late phase component • •inhaled cor t icosteroids should pr efer ably be stopped befor e • the tests • •protect ive effect of inhaled ster oids against al lergen-induced • ear ly r esponses is part i al ly or completely l ost as early as 12 • hours after discont i nuat ion of therapy (but not late) • •wit hhol ding cor t icosteroid t reatment for at least 72 hour s • bef ore the test • •the dai ly dose can be administer ed i n the evening at the end • of each chal lenge day i f required for maintaining ast hma • control . • •

• CASO CLINICO: DIAGNOSI • DI ASMA PROFESSIONALE • PROBLEMI DI • INTERPRETAZIONE: • RISPOSTE EQUIVOCHE •

• DATI ANAMNESTICI 1 • •♀ ETA’ 47 aa • •EX FUMATRI CE ( pack- year s 15) • •Dal 1991 ad adesso: oper aia carteggiatrice e • addet ta al l a levigat ura di pannel l i di legno in • mobil i fici o. A 2 m di dist anza dal l a sua • postazi one: operazioni di vernici atur a non • protet t a con resine pol i uret aniche (HDI e • TDI ) e resi ne acri l i che. • •ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA PER • PATOLOGIE RESPI RATORIE: NEGATIVA •

• DATI ANAMNESTICI 2 • •Dal 2009: pruri to ocular e, l acrimazi one, • ost ruzi one nasale, r inor rea, star nutazione • e vel l i chio • •Dal 2010 tosse secca, si bi l i respirat ori , • senso di oppressione tor acica e dispnea sia • a r iposo che da sfor zo ( grado 1 scala • MMRC) , con andamento ingr avescente • DURANTE IL TURNO LAVORATIVO • •Test ar rest o/ri presa: posi t i vo • •

DATI OBIETTIVI E

• STRUMENTALI • •Obi et t i vi tà tor acica: negat i va • •RX TORACE: NELLA NORMA • •Visi ta ORL + ri noscopia anteriore (2010): • deviazi one set t o nasale + segni di ri ni te • (ipert r ofia tur binat o inferi ore)

•PRICK TEST per comuni inal ant i : negat ivo • •Ig E TOTALI : 37. 7 kU/L • 4VOLUMI POLMONARI : nel la norma • 4REATTI VITA’ BRONCHI ALE (PD > 1440 mg): • 20

NELLA NORMA • 4OSSIDO NITRICO ESALATO (FeNO): 40 ppb • • •

• •storia cl inica suggest iva di asma br onchiale • •non obi et t i vabi l i al terazioni funzional i • respiratori e • •test ar rest o/ri presa posi t ivo • • • test di st i mol azione br onchiale • specifi co con TDI • •

• ANDAMENTO DEL VEMS nel • giorno di control lo (SHAM) • INI ZIO ESPOSIZI ONE • 5% • Var iabi l i tà < 10-12% si può procedere con l ’esposi zione •

• ANDAMENTO DEL VEMS IN • 2° GIORNATA • INI ZIO ESPOSIZI ONE • - 12% - 11% •

• •Al termine del l ’esposizione: • caduta del VEMS ³ 20% vs basale se • rispost a immediata? • caduta del VEMS ³ 15% vs basale se • rispost a ri tardata? • Reat t ivi tà bronchial e aspeci fica • var iata? • NO • • Ers Cli nical Guidel i nes on Specif ic I nhal at ion Chal lenges with Occupat i onal • Agents. Nov 2012 •

• Tut tavi a… • •In segui to al l ’ esposizione comparsa di • lacrimazione ocular e, pruri to nasale, • tosse e dispnea • •Dat i st rumental i di inf iammazi one • bronchi ale: • a)Ossido ni t rico esalato aumentato i n • condizi oni basal i pr e-test • b) Aumento eosinofi l i nel l ’ espet torato •

7• e• 6

o• s5• i• 4

n• %

o• 3

f• i• 2

l• % EOSINOFILI nel l ’espettorato • PRIMA E DOPO L’ESPOSIZ1IONE i

0•

• ANDAMENTO VEMS PRIMA E • DOPO ESPOSIZIONE A TDI • INI ZIO ESPOSIZI ONE • Lacrimazione, pruri to nasal e, tosse e di spnea •

1600• 1400• 1200• 1000• 800• 600• 400• REATTIVITA’ BRONCHIALE ALLA • METACOLINA PRE, a 7 H ED a 7 GG • DALL’ESPOSIZIONE A TDI • 200

> > > • 0

8• e• 7

80o

• 6s

• 60i

• 5O40

• nN%4o

• 20 f

• 30i

• OSSIDO NITRICO ESALATO ED 2• lEOSINOFILI DURANTE IL TEST E A 7 GG

ghhg13°i1

• 1esab0

• a) b) •

• CONCLUSIONI 1 • • Sham Test : ri producibi l i tà del VEMS • •Esposizione: caduta del VEMS < 15-20% • •In segui to al l ’ esposizione: • a)Comparsa di iperr eat t ivi t à bronchi ale • b)I ncremento dei segni di i nfiammazione: • DIRETTO: aumento eosinofi l i • nel l ’espet t orat o • INDIRETTO: aumento ossi do ni t rico • esalato •

• • • DIAGNOSI DI ASMA BRONCHIALE • PROFESSIONALE DA ISOCIANATI • (TDI) •

• ERS CLINICAL GUIDELINES ON SPECIFIC INHALATION • CHALLENGES (SICs) WITH OCCUPATIONAL AGENTS •

MEDICATIONS • •inhaled cor t icosterois at tenuate the bronchial response to • al l ergens, especial l y the late phase component • •inhaled cor t icosteroids should pr efer ably be stopped befor e • the tests • •protect ive effect of inhaled ster oids against al lergen-induced • ear ly r esponses is part i al ly or completely l ost as early as 12 • hours after discont i nuat ion of therapy (but not late) • •wit hhol ding cor t icosteroid t reatment for at least 72 hour s • bef ore the test • •the dai ly dose can be administer ed i n the evening at the end • of each chal lenge day i f required for maintaining ast hma • control . • •

• CASO CLINICO: DIAGNOSI • DI ASMA BRONCHIALE • PROFESSIONALE?? • PROBLEMI DI • INTERPRETAZIONE: • RISPOSTE EQUIVOCHE •

• DATI ANAMNESTI CI¹ • • eta’ 48 aa �• •Non fumatore • •Coniugato con 2 figl i , di cui uno aff et to da asma • bronchi ale di t ipo al ler gico. • •Anamnesi patol ogica remota: negat iva per • pat ologie r espi rator ie. • •Dal 1982 verniciator e di bar che i n legno e • vet roresina, con ver nici bicomponent i • pol iuretani che (TDI) , appl icate con pennel lo. • Lavora, almeno dal 2000, in cabi na aspir ata e • con maschera con idoneo fi l t ro. • •

• DATI ANAMNESTI CI² • •Dal 2005 accessi di tosse secca-• st i zzosa, serot ini , associat i tal vol t a a • dispnea e sensazione di oppr essione • tor acica. • •Sintomi insorgono qualche ora dopo i l • ter mine del l ’at t ivi tà l avor at iva. • •Regredi scono con l ’assunzione di CSI • (beclometasone). • •Test ar rest o/ri presa: posi t i vo. • •

• DATI OBIETTIVI E STRUMENTALI • •Obi et t i vi tà tor acica: negat i va • •Rx torace: nel l a nor ma • •Pri ck t est per comuni i nalant i : negat ivo • •Ig E TOTALI : 300 (0- 200) • •Eosinof i l i a l i vel lo ematico: nel la norma • 4VOLUMI POLMONARI e REATTI VITA’ • BRONCHI ALE ASPECIFICA (2006- 2011) : • nel la norma

4PEF lavorat ivo (OASYS work effect index) : • 2. 00, non signi ficat ivo. • • •

• •sintomi compat ibi l i con di agnosi di asma • bronchi ale • •non obi et t i vabi l i al terazioni funzional i • respiratori e • •test ar rest o-ri presa posi t ivo • • • test di st i mol azione br onchiale • specifi co con TDI • •

• ANDAMENTO DEL VEMS • (SHAM- TEST) • INI ZIO ESPOSIZI ONE • 3% •

• ANDAMENTO DEL VEMS • (1° GIORNATA DI ESPOSIZI ONE) • INI ZIO ESPOSIZI ONE • - 8% • - 13%

TDI 13 ppb per 60’ •

ANDAMENTO DEL VEMS

• (2° GIORNATA DI ESPOSIZI ONE) • INI ZIO ESPOSIZI ONE • -10% • TDI 17 ppb per 120’’ •

• ANDAMENTO VEMS: • SHAM-TEST ED ESPOSI ZIONE A TDI A • CONFRONTO •

CONCLUSIONI ¹

• •Monitoraggio del PEF: non signif icat ivo • •Spi rometri a e test di RBA, in condizioni • basal i : nel la norma • •Test di esposizione specifica con TDI : • - assenza di caduta significat iva del VEMS ( 1°e • 2°giornata) • - assenza di ipereat t ivi tà bronchiale aspecif ica pre e • post esposi zione (1°e 2°gior nata) • • • Qui ndi non segni funzional i di • asma bronchial e in at to. Però… •

120• 100• ces/

l80• m

0• 60

5 MARCATORI DI INFIAMMAZIONE

• OEOSINOFILA

• 40N(FeNO 50 ml/sec e % eosinofi l i nel lo sputum)

• e

• F200

• base1•

120• ce100

s• / l

80• m 0

60• 5 O

40• N

MARCATORI DI INFIAMMAZIONE • E

EOSINOFILA • F

20(FeNO 50 ml/sec e % eosinofi l i nel lo sputum

• nel fol low- up) • 0

eh•

s4a2b

CONCLUSIONI ²

• (Andamento NO esalato e % di eosinofi l i nel lo • sputum) • Ødopo i l test di esposizione specifica (24 h) : • -FeNO> del 20% rispet to al valor e basale • -% eosinof i l i da 3. 3% a 14. 6% • Ødopo parzi ale sospensione del l ’esposizione • lavorat iva (fer ie di agosto) e terapi a pr ima • con CSO e poi con CSI: • -FeNO nel f ol low-up a 3 mesi l ievemente • aument ato e a 6 mesi nel la norma • -% di eosi nofi l i pari a 3. 1% a 2 mesi e 0. 4% a 6 • mesi • QUALE DIAGNOSI? •

CONCLUSIONI ³

• Bronchi te eosinofi la • ( Nonasthmatic Eosi nophi l ic Bronchi t is ) • La bronchit e eosinof i la viene suggeri ta come enti tà • nosologica a se stante nel 1989 da Gibson ed è causa • del 12% dei casi di tosse cronica isolat a. • • Present azione cl inica: • -Tosse

• Diagnosi : • -SOSPETTO: anamnesi , esame obiet t ivo, Rx Torace, test

al l ergologi ci , spiromet ria, test di iper reat t ivi t à • bronchi ale (nel la norma) • -CERTEZZA: espet torat o indott o (eosinofi l i >3%),

eosinof i l ia BAL (eos > 1%) • •

• Bronchi te eosinofi la • Bri ght l ing C. E. , CHEST 2006 •

• Bronchi te Eosinofi la • Occupational causes • • • •nat ural rubber latex • •mushroom spores • •acrylat es • •MMTH-pht hal i c anhydri de • •buci l lamine • •lysozyme • •i socyanates • •flour • (Quirce S, Curr Opin All ergy Clin Immunol 2004; • Di Stef ano et al , Thorax 2005) •

ERS CLINICAL GUIDELINES ON SPECIFIC INHALATION

• CHALLENGES (SICs) WITH OCCUPATIONAL AGENTS • Key messages for performi ng and interpreti ng an SIC

• •General safety requirement s, contra-indicat ions, and precauti ons should be • strictl y applied in order to minimi ze t he risk of severe adverse events. • • •The duration or concentration of exposure to occupational agent s should be • gradual ly i ncreased under cl ose moni tori ng of functional parameters. • • •A control t est with 6-8 hours monitoring post-exposure on a separate day i s • required for proper interpretation of the SIC results. • • •Changes in FEV1 should be the pri mary physiological outcome measure. • • •NSBHR should be measured at least before and at the end of an SIC • procedure. A si gnifi cant increase in post -chal lenge NSBHR provides further • evi dence for a posit ive response when changes in FEV1 are indet erminat e • (12-19%) and i ndicates that addi tional chal l enges are necessary before • excludi ng a diagnosi s of OA. • • •Sputum eosinophils and FeNO [to be discussed] can hel p interpret equivocal • tests and i ndicate t he need for l onger SIC exposures t o reduce the false • negative result s.