Materiale didattico lezioni di Farmacologia per il corso di

Medicina & Chirurgia

Anno accademico 2013-14

Farmaci per il trattamento dellaFarmaci per il trattamento dellaArtrite ReumatoideArtrite Reumatoide

Smolen & Steiner,Nat Rev Drug Disc, 2:473, 2003

Stimolo esogeno o endogeno

Anti-TNFAnti IL-1Anti IL-6

Fisiopatologia dell’artrite reumatoide e siti d’azione dei farmaci antiartritici

L’articolazione sinoviale colpita è caratterizzata da sinovie infiammate e tumefatte con un aumentata presenza di fibroblasti, osteoclasti, cellule del plasma, mastociti, linfociti B e angiogenesi. Il liquido sinoviale contiene un numero aumentato di leucociti neutrofili polimorfonucleati. La cartilagine e il tessuto osseo adiacente sono erosi. La cascata di eventi infiammatori auto-amplificanti coinvolge molti fattori, incluso una “upregulation” (sovraregolazione) della super-famiglia dei fattori di trascrizione nucleare kappa B (NFB) che non solo può indurre la trascrizione genica di molti fattori infiammatori, proliferativi e rimodellanti, ma che rappresenta anche un bersaglio della loro azione. Molti dei farmaci indicati agiscono a più livelli.

APCs, cellule presentanti l’antigene; IFN, interferone; IL, interleuchina; TLR, recettore Toll-like; TNF, fattore di necrosi tumorale alpha.

Farmaci per il trattamento dell' ARTRITE REUMATOIDE

FANS: COX-1/COX-2 inibitori

Derivati dell'acido propionico

Ibuprofen, Flurbiprofen

Fenoprofen, Ketoprofen

Inibitori selettivi COX-2

Celecoxib, Etoricoxib

Steroidi Antiifiammatori

Agenti antiproliferativi, antimetaboliti e citotossici

Metotrexato

Ciclosporina

Azatioprina

Ciclofosfamide

Farmaci “biologici”

Anti-TNF, anti IL-1, anti IL-6

Penicillamina, sali d’oro, Idroclorochina

Farmaci modificanti la malattia (DMARDs)

Farmaci antinfiammatori (FANS e steroidi)

Controllo del dolore e dell’infiammazione articolare

Metotressato

Meccanismo d’azione del metotressato• Inibisce il metabolismo dei cofattori folinici

(diidrofolato reduttasi), riducendo la “de novo” sintesi di basi puriniche e la proliferazione dei linfociti T e B (ciclo cellulare specifico). Ridotta sintesi di molte citochine pro-infiammatorie.

• Usato da almeno 20 anni nel trattamento della AR e di altre patologie reumatiche e di alcune neoplasie. Uno dei farmaci DMARDs più efficaci nel trattamento della AR.

• Tossicità a livello del midollo osseo, leucopenia ed anemia, inferiore ad altri DMARDs; miglior tollerabilità.

Farmacinetica del metotressato

• Assorbimento gastrointestinale

• Legame alle proteine plasmatiche (~50%)

• Escrezione per via urinaria immodificato (~90%). Dosi ridotte in pazienti con ridotta funzionalità renale. Interazioni con altri farmaci acidi.

Ciclofosfamide

Meccanismo d’azione della ciclofosfamide

• La ciclofosfamide è un farmaco antineoplastico in grado di alchilare il DNA (non ciclo cellulare specifico), più attivo su cellule proliferanti e quindi sui cloni di linfociti (T e B) più proliferanti. Inibisce anche la produzione di anticorpi.

• Usata (spesso in associazione con corticosteroidi) nel trattamento della poliartrite nodosa, nelle glomerulonefriti, nel lupus eritematoso sistemico.

• Tossicità a livello del midollo osseo, leucopenia, trombocitobenia, alopecia.

Leflunomide

LeflunomideMeccanismo d’azione e usi terapeutici

• Derivato isossazolico: inibisce l’enzima diidroorotato deidrogenasi, enzima mitocondriale strategico nella sintesi “de novo” di uridina monofosfato (UMP). I linfociti attivati richiedono una quantità otto volte maggiore di pirimidine per la proliferazione. Un apporto inadeguato di UMP aumenta l’espressione della molecola soppressore tumorale p53 che trasloca nel nucleo e arresta il ciclo cellulare nella fase G1. Ciò diminuisce l’espansione dei linfociti autoimmuni T e B attivati e determina quindi la soppressione della produzione di immunoglobuline e dei processi immuni cellulo-mediati. Le altre cellule in divisione posso ottenere adeguate quantità di pirimidine da vie metaboliche alternative che recuperano i ribonucleotidi esistenti e non sono inibite da leflunomide.

• Altri potenziali meccanismi di immunomodulazione per leflunomide: l’inibizione delle tirosinchinasi e ridotta produzione di fattori di trascrizione per citochine infiammatorie (meno importanti).

Farmacocinetica ed effetti collaterali

• Leflunomide: profarmaco, ben assorbito a livello intestinale e convertito non enzimaticamente nel metabolita attivo nella mucosa intestinale e nel plasma.

• Emivita metabolita: 15 giorni; escrezione renale e biliare; il metabolismo entero-epatico contribuisce alla sua lunga emivita. (Non superiore a metotressato)

Effetti collaterali • Disturbi gastrointestinali, specialmente diarrea, aumento della

pressione arteriosa, cefalea, vertigini, letargia, leucopenia, rash cutanei, alopecia, alterazioni reversibili della funzionalità epatica

• Teratogeno: nella donna evitare il concepimento per i 2 anni successivi all’interruzione del farmaco e nell’uomo per 3 mesi

Meccanismo d’azione degli anti-TNF

• L’infliximab è un Ab chimerico monoclonale contenente una regione umana ed una murina variabile che lega il TNF Usato essenzialmente nella terapia dell’artrite reumatoide e del morbo di Crohn. Effetti collaterali: reazioni cutanee in sede di iniezione, febbre, orticaria, ipotensione, immunodepressione con aumento rischio di infezioni alle vie aeree, incluso TBC e del tratto genito-urinario (sepsi), aumento del rischio di infezione da herpes zoster, sepsi.

• L’adalimumab è un Ab umano monoclonale che lega il TNF, meno immunogenico

Meccanismo d’azione degli anti-TNF

• L’etanercet è un frammento del recettore del TNF- (recettore solubile); usato nel trattamento dell’artrite reumatoide. Blocca l’azione del TNF e .

• Effetti collaterali: reazioni cutanee in sede di iniezione (~35%), cefalea (~20%) e immuno-soppressione con un aumento delle infezione alle vie aeree superiori, sindromi influenzali, aumento del rischio di infezione (e riacutizzazione) della TBC.

Meccanismo d’azione degli anti-IL-1

• Anakinra è un farmaco ricombinante umano che mima l’antagonista per il recettore IL-1. Blocca il recettore IL-1. Somministrazione giornaliera (100 mg s.c.). Non utilizzato in pazienti con gravi problemi renali.Usato essenzialmente nella terapia dell’artrite reumatoide, uso approvato anche nei bambini.

• Effetti collaterali: reazioni cutanee in sede di iniezione, immunodepressione con aumento del rischio malattie infettive.

Meccanismo d’azione degli IL-6 Ab

• Il tocilizumab è un Ab monoclonale ricombinante umanizzato anti IL-6, utilizzato in associazione al MTX per trattare adulti con AR attiva da moderata a grave. Rallenta il danno alla cartilagine e all’osso delle articolazioni causato dalla malattia e migliora la capacità di svolgere le normali attività quotidiane.

• Somministrato solo per e.v. alla dose di 4-8 mg/kg di peso corporeo ogni 4 settimane.

Effetti collaterali• Il prodotto non deve essere dato a pazienti con infezione

attiva o sospetta (test tubercolosi)• Il prodotto può diminuire i segni e i sintomi di infezione

acuta, ritardandone la diagnosi • Reazioni all’infusione gravi e loro gestione • Reazioni di ipersensibilità gravi e loro gestione • Rischio di perforazioni gastrointestinali, specialmente in

pazienti con storia di diverticolite o ulcere intestinali• Riducendo l’attività di IL-6 (che regola negativamente

l’espressione dei CYP450) può aumentare il metabolismo di molti farmaci (es. simvastatina, atorvastatina, omeprazolo, contraccettivi orali)

Update on biologic therapy in autoimmune diseases

Drug Mechanism of action Indications

Tocilizumab Recombinant monoclonal IgG1 anti-human interleukin

6-receptor antibody

RA after treatment failure with anti-TNF

Rituximab Chimeric human monoclonal antibody against the CD20

protein

RA, WG, MPA. Off-label use: ITP, refractory pemphigus vulgaris

Ofatumumab Fully human monoclonal antibody directed against

membrane proximal epitope on the CD20 molecule RA,

Abatacept CTLA-4 IgG1 binding to CD80/86 on antigen-presenting cells inhibiting the co-stimulation of CD28 on the T cells

RA, SLE – discoid, serositis and arthritis manifestations

Golimumab IgG1 monoclonal antibody, acting on TNF-α, both

soluble and membrane-bound RA, AS

Certolizumab Pegylated humanized antibody Fab ′ fragment of the

TNF-α monoclonal antibody RA

Sifalimumab An anti-IFN-α monoclonal antibody Phase III trial

Anakinra, canakinumab,

rilonocept All three are interleukin-1 blockers RA

SUMMARY OF THE STATUS OF TREATMENT FOR RA IN 20

Disability and mortality still occur with RA

• No drug used as monotherapy has yet been shown to be better than

methotrexate• There is earlier use of DMARD treatment• Early DMARD use is associated with better outcome• Corticosteroids continue to be used as bridge therapy• Combination therapy is effective and should be considered as induction

treatment• Treatment with anti-TNF and antagonist IL-1 is a significant advance• Disease activity remains despite our advances• Clinical studies are more difficult now because of our success; placebo

controlled studies need to be re-examined and new designs are needed

to further drug development

SUMMARY OF THE STATUS OF TREATMENT FOR RA IN 20

Disability and mortality still occur with RA

• No drug used as monotherapy has yet been shown to be better than

methotrexate• There is earlier use of DMARD treatment• Early DMARD use is associated with better outcome• Corticosteroids continue to be used as bridge therapy• Combination therapy is effective and should be considered as induction

treatment• Treatment with anti-TNF and antagonist IL-1 is a significant advance• Disease activity remains despite our advances• Clinical studies are more difficult now because of our success; placebo

controlled studies need to be re-examined and new designs are needed

to further drug development

Smolen & Steiner,Nat Rev Drug Disc, 2:473, 2003