Master di II Livello

Il trattamento della patologia degenerativa del ginocchio

La terapia conservativa: ruolo della terapia medica; ruolo della terapia infiltrativa

Prof. Maurizio TaglialatelaOrdinario di Farmacologia

Dipartimento di Medicina e di Scienze della SaluteUniversità del Molise

EFFETTO DELLA TERAPIA PROLUNGATA SULLE FASI EVOLUTIVE DELL ’ARTROSI

Terapia

Patologia conclamata

Tempo

Gra

vità

dell’

artr

osi

Fasi distruzione e riparazione

Scompensoarticolare

Consensus Conference 2003

EFFETTI CLINICI DI TRATTAMENTI DI DURATA DIVERSA CON FARMACI

ANTIINFIAMMATORI

Consensus Conference 2003

Schema tradizionale

Soglia dolore

Infiammazione

Remissione breve

Tempo

Infiammazione

Soglia dolore

Tempo

diminuzione del dolore

Obiettivo terapeutico:

Nuovo schema terapeutico

• diminuzione del dolore

• riduzione dell’infiammazione

• riduzione del N°/severità delle riacutizzazioni

• rallentamentodella progressione del danno

Obiettivo terapeutico:

J Am Osteopath Assoc 2007

OSTEOARTROSI: OPZIONI FARMACOLOGICHE

TERAPIA TOPICA

CapsaicinaFANSLidocaina

TERAPIA ORALE

ParacetamoloFANS/COXIBTramadoloOppioidi

TERAPIA INFILTRATIVA

CorticosteroidiAcido Ialuronico

MECCANISMI DEL DOLORE

Attivazione nocicettori

Genesi del potenziale d’azione

Trasmissione lungo le fibre

sensitive

• I nocicettori sono situati a livello della capsula, dei menischi, del periostio e dell’osso subcondrale, non della cart ilagine articolare.

• In presenza di edema o di mediatori dell’infiammazion e, la soglia di attivazione dei nocicettori è diminuita, pe r cui anche un semplice movimento può causare dolore

• Il danneggiamento delle terminazioni nervose può rende rle piùsensibili.

• L’attivazione dei nocicettori (e la conseguente gene si del potenziale d’azione) è possibile grazie a specifici c anali ionici.

NOCICETTORI

CANALI, RECETTORI E MECCANISMI TRASDUZIONALI DELLE VIE NOCICETTIVE

STIMOLO DOLOROSO E CANALI IONICITRP: transient receptor potential

TRP• Canali cationici non selettivi• Sei domini transmembrana• Tetramero (omo- o etero-)• Fra essi, particolare importanza riveste il recettore TRPV1

TRPV1 è espresso nei DRG, nelle vie nervose spinali e in varie regioni cerebrali.

Oltre ad essere espressi sui nocicettori (con conseguente attivazione delle fibre C), i TRPV1 modulano anche il rilascio di sostanza P e di altri peptidi proinfiammatori (CGRP, CCK ecc) .

TRPV1: ATTIVAZIONE

DIRETTACAPSAICINA (VANILLOIDI)PROTONIANANDAMIDE

INDIRETTABRADICHININAPROSTAGLANDINE

TRPV1: ATTIVAZIONE E MODULAZIONE

Scoville Heat Rating

Peppers Heat Rating

Bell/Pimento 0

Cherry/Pepperoncini 100 - 500

New Mexico 500 - 1000

Poblano/Ancho/Pasilla 1000 - 1500

Rocotillo/Numex Big Jim 1500 - 2500

Jalapeno/Mirasol 2500 - 5000

Chipotle/Yellow Wax/Serrano 5000 - 15000

Manzano/De Arbol 15000 - 30000

Cayenne/Tabasco 30000 - 50000

Thai/Piquin 50000 - 100,000

Habanero/Scotch Bonnet/Birds Eye 100,000 - 350,000

Red Savina Habanero 350,000 - 600,000

Pure Capsaicin 16 Million

CAPSAICINA: meccanismo d ’azione

Sebbene sia un agonista dei recettori TRPV1, l’applicazione topica prolungata della capsaicina provoca una riduzione della sensibilità agli stimoli dolorosi. Ciò avviene a causa di:

• desensibilizzazione dei TRPV1;• deplezione di neuropeptidi;• blocco del trasporto assonale di macromolecole;• inibizione dei potenziali d’azione da depolarizzazione prolungata;• inibizione dell’attività mitocondriale;• riduzione delle fibre nervose sensitive epidermiche

CAPSAICINA: UNA METANALISI

BMJ, 2004

Sebbene più efficace del placebo, la capsaicina èmeno efficace dei FANS topici.

Il suo ruolo attuale può essere definito come aggiuntivo rispetto a terapie più tradizionali.

• L’intensa stimolazione meccanica porta all’attivazione di una subpopolazione specifica di recettori (meccanorecettori ad alta soglia).

• Tra I canali ionici implicati nella funzione recettoriale troviamo membri della famiglia degli ENaC (canali del sodio epiteliali) e degli ASIC (acid-sensing ion channel), in particolare il tipo 3; gli ASICs sono responsabili anche del dolore associato a danno tissutale (con conseguente rilascio di protoni).

• Il danno tissutale può portare a rilascio di ATP, che può agire sui recettori P2X2, P2X3 e P2Y2, con successiva attivazione dei nocicettori.

STIMOLO DOLOROSO E CANALI IONICI (II)

VOLTAGE GATED SODIUM CHANNELS (VGSC)

• Cruciali nella genesi del potenziale d’azione e nella trasmissione del segnale lungo le fibre nervose

• Composti da una subunità α e due subunitàβ

• Largamente espressi nelle terminazioni che innervano le articolazioni

• La loro attività può essere modulata dall’edema o da mediatori dell’infiammazione presenti nel liquido sinoviale

VOLTAGE GATED SODIUM CHANNEL (VGSC)

Subunità α espresse sui neuroni sensitivi primari

Il sottotipo Nav1.7 sembrerebbe un target terapeutico ideale, poiché mutazioni “loss of function” nel gene codificante per tale subunità causano insensibilità al dolore (indifferenza congenita al dolore) laddove mutazioni “gain of function” sono responsabili di sindromi familiari iperalgogene (Dolore rettale familiare, eritermalgia primaria)

CHIUSO

INATTIVATO

APERTO

LIDOCAINA• La lidocaina è un anestetico locale di tipo amidico

• Si lega al canale del sodio voltaggio dipendente in un sito posto all’interno del poro

• In virtù di tale caratteristica, l’entità del blocco del canale è frequenza di stimolo-dipendente, tanto maggiore quanto maggiore è la rapidità di dissociazione del farmaco dal sito di legame

LIDOCAINA TOPICA

La ridotta stimolazione nervosa causa la riduzione dei fenomeni di sensibilizzazione centrale

Il dolore infiammatorio rappresenta una normale risposta al danno tissutale.Il danno tissutale può causare cambiamenti nei neuroni sensitivi primari e in quelli delle corna dorsali

SENSIBILIZZAZIONE PERIFERICA : riduzione della soglia di trasduzione e aumento della risposta agli stimoli dei nocicettori. Tale effetto è ottenuto attraverso la liberazione di mediatori come ACTIVINA (TGF beta family), TNF, CCL3, triptasi e tripsina. Tali molecole attivano pathways (PKC, PKA, PI3 kinase, MAP) che modulano l’attività di TRP e VGSC.

SENSIBILIZZAZIONE CENTRALE : aumento dell’eccitabilità di membrana e della risposta sinaptica a livello delle corna dorsali (attivazione di chinasi e fosforilazione recettore NMDA; aumentata espressione COX-2 e aumento neurotrasmissione).

DOLORE INFIAMMATORIO CRONICOsensibilizzazione centrale e periferica

ALCUNI MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA ACUTA

ATTIVITA’BIOLOGICHE DI PRINCIPALI EICOSANOIDI

GLI ENZIMI CICLOSSIGENASI

Le CICLOSSIGENASI (COX)catalizzano due diverse reazioni:

1. REAZIONE CICLOSSIGENASICA:Inserimento di due ossigeni nell’ a. arachidonico per sintetizzare PGG2

2. REAZIONE PEROSSIDASICA: Riduzione della PGG2 a PGH2

Esistono almeno due isoforme di COX:

A. COX 1 o costitutiva

B. COX 2 o inducibile

DIFFERENZE TRA COX1 E 2 NEL SITO CATALITICO

• L’ aminoacido 523 della COX2 e’ una valina invece che una isoleucina

• Ciò crea una tasca laterale nella COX-2 che manca nella COX-1

• Qui si legano i grossi gruppi laterali dei COXIBs

FANS

Bloccando l’attività della COX-2 i FANS hanno azione analgesica, antiinfiammmatoria ed antipiretica.

Diverse classi:

SALICILATI (Aspirina)

PARACETAMOLO (ACETAMINOFENE)

DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO (Indometacina, Sulindac, Etodolac)

FENAMATI

DICLOFENAC, KETOROLAC

DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO (Ibuprofene, Naprossene, Ketoprofene)

ACIDI ENOLICI (Enoxicam, Piroxicam)

FARMACI COX-2 SELETTIVI (Coxib)

FANS (II)• I FANS possono essere somministrati sia per via topica (patch) che per via sistemica ; nel primo caso l’efficacia è limitata alle prime 2 settimane di trattamento.

• Il paracetamolo per os rappresenta spesso il primo approccio terapeutico nei pazienti con osteoartrosi; il suo effetto è riconduciubile all’inibizione della sintesi della prostaglandine a livello centrale (scarsa attività a livello periferico): la sua attività èperciò prevalentemente analgesica.

• La maggiore limitazione all’uso dei FANS è rappresentata dagli effetti colllaterali gastrointestinali (dispepsia, sanguinamenti).

• Inoltre i FANS possono causare segni di sofferenza renale :

→ Lievi come edema e ritenzione sodica

→ Iperpotassiemia nei pz che assumono integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o ACE-inibitori soprattutto nei pz con insufficienza cardiaca e diabete mellito.

• Complicanze rare ma molto più gravi come nefropatia interstiziale acuta e la necrosi papillare renale.

SOLUZIONI SPERIMENTALI: FANS INTRA-ARTICOLARI IN MICROSFERE

METABOLISMO DEL PARACETAMOLO

COXIB

• Introdotti in terapia per la loro azione selettiva sulla COX-2, quindi potenzialmente privi di tossicità gastrointestinale

• Tuttavia diversi studi hanno dimostrato che essi si associano ad un maggiore rischio di eventi cardiovascolari acuti (in particolare il rofecoxib, a dosi >25mg èassociato ad un rischio maggiore di IMA rispetto al colecoxib nei primi 90 giorni di terapia (Circulation. 2004 ).

• I COXIB perciò risultano controindicati nei pazienti con malattia cardiaca o stroke, o con ipertensione arteriosa non controllata.

• Una recente meta-analisi (Chen et al., Health Technology Assessment 2008; Vol. 12: No. 11) ha dimostrato che i COXIBs presentano profili di efficacia sovrapponibili a quelli dei FANS tradizionali (non-selettivi), forse con una migliore tollerabilità GI.

• Alternativa o supporto nei pazienti in cui FANS e/o COXIB sono controindicati, scarsamente tollerati o inefficaci

• FENTANIL • BUPRENORFINA 2°step• MORFINA

• CODEINA• TRAMADOLO 1°step• OSSICODONE

OPPIOIDI

Effetti farmacologici

Gli effetti analgesici sono dovuti alla capacità di inibire direttamente la trasmissione ascendente degli impulsi nocicettividalle corna dorsali del midollo spinale e di attivare i circuiti di controllo del dolore discendenti dal talamo alle corna dorsali

Potente effetto analgesico

PAG = sostanza grigia periacqueduttaleNRPG = nucleo reticolare paragigantocellulare

SITI D’AZIONE DEGLI OPPIOIDI

TERAPIA DEL DOLORE OSTEOARTROSICO

DOLORE LIEVEFans

Adiuvanti

DOLORE MODERATOOppioidi deboliFansAdiuvanti

DOLORE FORTEOppioidi fortiFans Adiuvanti

Il dolore persiste o aumenta

10 INTOLLERABILE

0 ASSENTE

SCALA ANALGESICA OMS

• La glucosamina è un monosaccaride usato come agente capace di ridurre i sintomi e di ritardare la progressione dell’osteoartrosi.• Tale farmaco sarebbe capace di stimolare la riparazione della cartilagine stimolando la sintesi di proteoglicani da parte dei condrociti.• É un farmaco a lenta insorgenza d’azione (l’effetto è visibile dopo alcune settimane)• La condroitina è un glucosamminoglicano capace di aumentare la viscosità delle articolazioni e in grado di stimolare la riparazione della cartilagine

GLUCOSAMINA CONDROITINA

GLUCOSAMINA E CONDROITINA

GLUCOSAMINA E CONDROITINAPossibili meccanismi d ’azione

• La biodisponibilità di glucosamina è maggiore di quel la di condroitina dopo somministrazione per os (25% vs 13%).

• Entrambi i farmaci presentano scarsi effetti collat erali (prevalentemente di tipo gastrointestinale).

• Particolare attenzione nella somministrazione di gl ucosamina deve essere posta nei pazienti allergici ai molluschi, in quanto vien e estratta dal guscio chitinoso dei gamberi.

GLUCOSAMINA E CONDROITINA Studi clinici

Diversi studi clinici sull’efficacia di tali sostanze sono stati condotti, con risultati non sempre concordanti.

Condroitina e glucosamina, somministrate per via orale, sembranocomunque ridurre i sintomi associati all’osteoartrosi e rallentare la progressione della malattia

L’elevatà variabilità dei risultati può dipendere sia dalle diverse formulazioni utilizzate (per es., la glucosamina solfato sembra essere più efficace dell’idrocloruro, con un effetto addizionale positivo da parte della condroitina solfato) che possono alterarne le proprietàfarmacocinetiche e farmacodinamiche, che dalla concomitante terapia con altri farmaci (es. FANS), o dalla diversa severità della malattia

LINEE GUIDA (I)

LINEE GUIDA (II)

STRUTTURA DELLA CARTILAGINE

STRATO MINERALIZZATO

LAMINA SPLENDENS

STRATO SUPERFICIALE

STRATO INTERMEDIO

STRATO RADIALE

MATRICE EXTRACELLULARE

MATRICE EXTRACELLULARE• Formata dalla sostanza amorfa e da macromolecole st rutturali checonferiscono al tessuto forma e stabilità.• La sostanza amorfa è composta da acqua (60-80%), gas , piccole proteine, metaboliti e cationi.• Le macromolecole strutturali (20-40%):proteoglicani, glicoproteine e collagene.La funzione della sostanza fondamentale è di assorbi re le forze di compressione

PROTEOGLICANI:Assorbono gli shock meccanici

COLLAGENE:Scarica le forze di trazione

ACIDO IALURONICO (HA)

• L’acido ialuronico è un polimero cosituito da unitàdisaccaridiche (acido D-glucuronico e N-Acetil Glucosamina), isolato ed analizzato per la prima volta nel 1934.• É il maggiore componente della matrice extracellulare• La sua sintesi è catalizzata da tre enzimi (HA sintasi)

NELLA CARTILAGINE:• Componente della lamina splendens• Aggregante dei proteoglicani• Ammortizzante dei condrociti• Determina il turgore e la deformabilitàelastica della cartilagine• Controllo della diffusione dei soluti• Controllo dei rapporti tra condrociti,PG, collageni cartilaginei.

NEL LIQUIDO SINOVIALE:• Controllo della distribuzione dei soluti• Responsabile della viscosità• Azione lubrificante e ammortizzante• Separazione delle superfici articolari incarico

FUNZIONI DELL’HAL’HA interagisce con i proteoglicani per generare a ggregati con peso molecolare molto alto capaci di trattenere grandi q uantità di acqua

FUNZIONI DELL’HA (II)

Accanto al ruolo puramente meccanico, negli ultimi anni sono emerse nuove e più estese funzioni dell’HA; esso sembra essere infatti coinvolto in:

• Ovulazione e fertilizzazione• Processi neoplastici• Regolazione del sistema immunitario

Nell’espletamento di quest’ultima funzione, l’HA sembrerebbe legarsi a diverse molecole recettoriali come CD44, RHAMM, HBP ecc, causando la migrazione dei linfociti verso il sito di infiammazione.

Inoltre, il legame con CD44 induce il rilascio di numerose citochine da diversi tipi del cellulari del sistema immunitario (IL-2, IL-1, TNF-alfa, RANTES, MIP1alfa ecc) e media la proliferazione e la funzione condrocitaria.

L’HA media anche il reclutamento, la migrazione e la maturazione delle cellule di Langherans, cellule dendritiche a funzione antigene-presentante presenti in diversi distretti, inclusa la cartilagine.

FUNZIONI DELL’HA (II)

HA E STUDI SPERIMENTALIDiversi studi hanno evidenziato una molteplicità di effetti dell’HA:

SULLA MATRICE EXTRACELLULARE• Aumentata sintesi di proteoglicani e di condroitin solfato• Aumentata produzione di proteoglicani ad alto MW• Protezione della matrice extracellulare dalla degradazioneSUI MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE• Riduzione dei livelli di prostaglandine e leucotrieni• Soppressione di TNF-alfa• Aumentata produzione di TIMP-1 (iibitore delle metalloproteinasi)• Riduzione della produzione di acido arachidonico• Protezione dal danno da radicali• Riduzione della produzione di NOSUL SISTEMA IMMUNITARIO• Riduzione della motilità e della proliferazione linfocitaria• Inibizione dell’attività fagocitaria dei macrofagi e della degranulazione dei neutrofiliSULLA CARTILAGINE• Riduzione della degenerazione cartilaginea• Protezione della morfologia e della compattezza della cartilagine• Stimolazione della migrazione dei condrociti

Arthritis Res Ther 2003, 5:54-67

• L’HA iniettato nelle articolazioni è eliminato in meno di 24 ore: per aumentarne l’emivita sono stati sintetizzati dei composti con maggior peso molecolare (23x106 dalton), che allungano l’emivita fino a 1,5-9 giorni (Hylans).• Esistono diverse formulazioni di ialuronani (Hyalgan, Synvisc, Supartz, Orthovisc, Euflexxa, Hylan GF-20, Durolane, Fermatr on, Ostenil ) che differiscono per MW .

TIPOLOGIE FARMACEUTICHE DI HA

Il peso molecolare potrebbe influenzare anche le proprietà farmacodinamiche del composto: in particolare, composti ad alto MW stimolerebbero maggiormente la sintesi di HA rispetto a quelli con basso MW. Tuttavia, una recente metanalisi consiglia l’uso di ialuronani a basso MW (Arthritis Rheum. 2007), a causa della maggiore tossicitàlocale di quelli ad alto MW.

1.

2.

3.

• Gli ialuronani sono somministrati per via intracapsulare con diverse modalità (3 iniezioni di Hylan GF-20, 5 iniezioni di Sodio Ialuronato).

• L’efficacia e la tollerabilità è stata oggetto di diversi studi, nei quali i risultati sono stati spesso discordanti.

• Una recente metanalisi (Cochrane Database Syst Rev. 2006) ha comunque stabilito l’efficacia moderata-elevata di tali farmaci, con un effetto massimo che si raggiunge dopo 5-13 settimane dopo le iniezioni, sebbene vi sia un’elevata variabilità fra le singole formulazioni e riguardo alcune variabili cliniche. Inoltre l’effetto degli ialuronani, sebbene con latenza maggiore , sarebbe piùprolungato rispetto a quello dei corticosteroidi per via intraarticolare.

HA: EFFICACIA CLINICA

HA: EFFETTI COLLATERALI

• L’HA e i suoi derivati sono farmaci ben tollerati.• In genere causano disturbi di lieve entità, fra cui:

Dolore temporaneo al sito di iniezioneGonfioreRubor e CalorPruritoEcchimosi

• Tali effetti sono più pronunciati per i derivati ad alto MW.

• Per minimizzare tali reazioni avverse il paziente dovrebbe evitare prolungate e faticose attività nelle successive 48 ore.

• Gli ialuronani non presentano interazioni farmacologiche significative.

• HA e derivati non sono stati testati su bambini, donne in gravidanza e in allattamento.

TERAPIA INFILTRATIVA: CORTICOSTEROIDI

• I corticosteroidi sono stati ampiamente utilizzati nel corso degli anni come terapia aggiuntiva, specialmente nei casi di infiammazione locale, evidenziabili clinicamente con eritema ed effusione sinoviale.

• Il loro effetto nel controllo del dolore è però limitato nel tempo (in genere non più di una settimana, fino ad un massimo di tre settimane) ed è scarso nei soggetti senza abbondante liquido sinoviale.

• Inoltre non esistono prove certe a sostegno di una possibile azione ritardante la progressione della malattia.

• Per tale motivo i glucocorticoidi in genere non sono somministrati in monoterapia.

• In alcuni studi clinici è stata riportata una maggiore efficacia del triamcinolone rispetto al betametasone.

•I corticosteroidi intra-articolari sono efficaci sul DOLORE e sulla qualità di vita globale dopo 1 settimana, con efficacia che si mantiene per 2-3 settimane. Dopo, l’efficacia sembra diminuire. •Sono soprattutto utili nei casi con evidenti segni infiammatori.•La funzionalità articolare non sembra migliorata.•L’acido ialuronico o gli ilani, sebbene più lenti nella latenza, sembrano essere più durevoli rispetto ai corticosteroidi. •Non è possibile fare differenza tra I diversi glucocorticoidi; il triamcinolone sembra superiore al betametasone nella riduzione del dolore fino a 4 settimane, ma non vi sono altre differenze.•Nell’insieme, i corticosteroidi intra-articolari sono efficaci nel trattamento sintomatico a breve termine dell’OA del ginocchio.

• Positivi: induzione della lipocortina (una proteina della famiglia delle annessine che blocca la PLA2), di IkB, dei b2R, ACE e NEP, del decoy per IL-1, …

• Negativi: inibiscono importanti fattori di trascrizione, quali NF-kB e AP1, inibendo l’espressione di molti geni (citochine, COX-2, nNOS, PLA2, collagenasi, ecc.)

MECCANISMO D’AZIONE DEI GLUCOCORTICOIDI

DURATA D’AZIONE DEI GC

IMMUNOSOPPRESSIONE DA GC

I GC riducono le manifestazioni dell’infiammazione per: •Diminuzione del numero, distribuzione e attivitàdei leucociti periferici che solitamente migrano nei tessuti infiammati (pur aumentando nel sangue!).•Diminuzione del numero dei monociti, dei linfociti T e B circolanti. •Riduzione delle funzioni dei leucociti e dei macrofagi tra cui la capacità di chemiotassi e di rispondere ad antigeni e mitogeni •Diminuzione della produzione di citochine infiammatorie, di PG e LT, PAF, dell’istamina •Riduzione della produzione di anticorpi •Riduzione dell’infiammazione cronica e delle reazioni autoimmuni.

AZIONI ANTI-INFIAMMATORIE E IMMUNOSOPPRESSIVE DEI GC

• Ridotta sintesi citochine• Interazione con fattori di trascrizione, con inibita

attivazione di NF-KB sia con meccanismo diretto (interazione proteina-proteina) che indiretto (stimolata espressione dell’inibitore IKBαααα)

• Stimolata produzione di lipocortina 1 con diminuita attività delle PLA2, e quindi diminuita sintesi di EICOSANOIDI

Sono state descritti vari tipi di PLA2: 1. PLA2 extracellulare, a basso peso molecolare (14 kDa) che

viene secreto da varie cellule coinvolte nell’infiammazione. Pare coinvolto nella liberazione di acido arachidonico utilizzato dalla PGHS1 (costitutiva)

2. PLA2 intracellulare, ha un peso molecolare di 85 kDa ed èpresente a livello citosolico. Libera acido arachidonico per la PGHS2 (inducibile)

MECCANISMO DEGLI EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI DEI GC

LINEE GUIDA PER LA TERAPIA INFILTRATIVA

OA: PROGRESSIONE DEL DANNO

DANNO ALLA CARTILAGINE

PROGRESSIONE DELLA MALATTIA

OA: MECCANISMI PATOGENETICI

Le recenti acquisizioni sulla patogenesi del danno cartilagineo nell’osteo-artrosi hanno individuato n uovi siti di intervento terapeutico:

• Inibizione della iNOS ( NO aumenta l’attività delle MMP, inibisce la sintesi della matrice ed induce l’apoptosi nei condrociti).•Terapia con citochine antinfiammatorie•Inibizione citochine pro-infiammatorie•Inibizione delle metalloproteinasi•Calcitonina•Lubrificanti:

SAPL (Surface active Phospolipids)DPPC (L-alfa-dipalmitoyl-fosfatidil-colina)

NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE