Mancuso
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Transcript of Mancuso
““Presentazione Registro Presentazione Registro Nazionale Malattie Nazionale Malattie
MitocondrialiMitocondriali””
Gabriele SicilianoGabriele SicilianoMichelangelo MancusoMichelangelo Mancuso
Steering CommitteeG Siciliano, PisaG Uziel, MilanoE Bertini, RomaGP Comi, MilanoT Mongini,TorinoA Toscano, MessinaV Carelli, BolognaC Angelini, PadovaS Servidei, RomaP Tonin, VeronaC Minetti, Genova Mitocon
Oversee Committee
G Logroscino, Bari
S. DiMauro, Columbia University, New York
J. Montoya, Zaragoza, Spain
RW Taylor, Newcastle
Time Table
PHASE 1 INSTALLMENT OF THE STEERING COMMITTEE
PHASE 2 DEVELOPMENT AND VALIDATION OF THE REGISTER
Riunione S.C. Milano, 5 Maggio 2010Riunione S.C. Milano, 5 Maggio 2010
Riunione Milano, 5 Maggio 2010Riunione Milano, 5 Maggio 2010
Riunione Milano, 5 Maggio 2010Riunione Milano, 5 Maggio 2010
Definitiva approvazione da parte dei
centri Italiani e dell’Oversee
Committee
Time Table
PHASE 1 INSTALLMENT OF THE STEERING COMMITTEE
PHASE 2 DEVELOPMENT AND VALIDATION OF THE REGISTER
PHASE 3 – 12 months: Reassessment of all the cases in
each center and build the clinical and laboratoristic
register by developing the web−database
Siena
Cagliari
Sul web…Sul web…
For each center involved in the project, a designated physician will be responsible for the data storage in the database.
UNO SGUARDO UNO SGUARDO D'INSIEME... D'INSIEME...
1138 pazienti 1138 pazienti 7/5/20127/5/2012
UNO SGUARDO UNO SGUARDO D'INSIEME...(1) D'INSIEME...(1)
48.4%48.4% 51.6%51.6%
UNO SGUARDO UNO SGUARDO D'INSIEME... (2)D'INSIEME... (2)
52%52%
48%48%
Età esordio 23.8 ± 20.5 aa
UNO SGUARDO UNO SGUARDO D'INSIEME... (3)D'INSIEME... (3)
Confermati “pathogenetic mutations” > 850
35.0 %35.0 % 30 %30 %
CONFERMACONFERMA MOLECOLAREMOLECOLARE
PEO 28.3%
No specific syndrome 25.3%
Leber/ADOA 15.3%
MELAS 9.0%
Leigh 7.3%
MERRF 4.3%
KSS 2.1%Others 8.4%
Frequenza sindromi Frequenza sindromi mitocondrialimitocondriali
"Leber" 25.7%
A3243 30.7%
A8344G 12.7%
T8993G 5.7%
Others 25.2%
Frequenza mutazioni puntiformi Frequenza mutazioni puntiformi DNAmtDNAmt
OPA1 35.4%
POLG1 20.5%
Twinkle 11.8%
ANT1 2.6%
TYMP 5,1
SURF1 10.3%
PDHA1 4.6%
TK2 2.1%others 7.6%
Frequenza mutazioni puntiformi Frequenza mutazioni puntiformi nDNAnDNA
Mutazioni mtDNAMutazioni mtDNA
340 pazienti con mutazioni puntiformi
Anamnesi familiare negativa 36.9%
Esordio pediatrico 44.0%, adulto 56.0%
Età esordio: 21.5 ± 17.9
Lattato basale• alterato 34.3%
Common mtDNA mutations
A3243GA3243G
91 pz (M 49, F 42)
età esordio 24.5 ± 16.6 aa
esordio adulto 42, pediatrico 39
0
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stro
kese
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nus
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PE
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s
A3243G
esordio (%)esordio (%)
05
101520253035404550556065707580
stro
kese
izu
res
stat
us
epil.
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clo
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atax
iah
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acu
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cogn
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p.
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sis/
PE
Ore
tin
opat
hy
hea
rt d
is.
dia
bet
eslip
omat
osi
s
A3243G
quadro clinico (%)quadro clinico (%)
0
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20
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40
50
60
no
rmal
stro
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ike
wh
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ter
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cort
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tro
phy
cere
bel
lar
atro
ph
yca
lcif
icat
ions
A3243G
caratteristiche caratteristiche neuroradiologiche (%)neuroradiologiche (%)
0
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90
100
no
rmal
RR
F/R
BF
CO
X-n
egat
ive
SS
Vs
lipid
sto
rag
e
A3243G
dati istologici (%)dati istologici (%)
A8344G
42 patients (3.9% in our database May 1st, 2012).
They represented the 12.4% (42/340) of all mtDNA point mutations. 15/42 patients (35.7%) had childhood onset (<16 years).
% White: onset; black: last evaluation.
RESULTS: the A8344G mutation
Fisher’s exact test revealed no association between myoclonus and generalized seizures in the 38 adult (>16 years) A8344G mutation carriers with known clinical picture.
A significant association was observed between myoclonus and cerebellar ataxia (P = 0.0245; significance level 0.025 after Bonferroni’s correction)
T8993GT8993G
17 casi (M 4, F 13; età esordio 6.5 ± 14.5; esordio adulto 2, pediatrico 15).
T8993G esordio pediatrico: esordio 1.3 ± 2.4 anni
0
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100
esordio
successiv.
T8993G esordio pediatrico T8993G esordio pediatrico (%)(%)
0
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n = 13
T8993G esordio ped. (%): T8993G esordio ped. (%): neuroimmaginineuroimmagini
Nuclear DNA mutationsNuclear DNA mutations
mutazioni nDNAmutazioni nDNA
>200 pazienti con mutazioni identificate
Anamnesi familiare negativa nel 37.5%
Esordio pediatrico 61.0%
adulto 39%
mutazioni nDNAmutazioni nDNA
Età esordio: 18.2 ± 19.2 (non differenza
significativa rispetto mtDNA)
Lattato basale: alterato 29.5%,
OPA1 35.4%
POLG1 20.5%
Twinkle 11.8%
ANT1 2.6%
TYMP 5,1
SURF1 10.3%
PDHA1 4.6%
TK2 2.1%others 7.6%
ADOA/LeberADOA/Leber
ADOA 62 (1 asintomatico)Leber 91 (8 asintomatici)
Ipotiroidismo segnalato nel 5-6% di ADOA e Leber, ma mai nella 3243 ed in un caso solo di 8344
Neuropatia periferica 7.8% ADOA, no LHON
Sindrome di LeighSindrome di Leigh
73 pazienti (esordio 0.7 ± 1.6 anni). M 42, F 31
Mutazioni nucleari identificate 30 (41.1%), mitocondriali 23 (31.4%).
Non identificate mutazioni 20 (27.5%)
SURF1 26.0%
PDHA1 4.1%
nDNA, others 11.0%
T8993G 6.8%G13513A 6.8%
T9176C 4.1%
mtDNA, others 13.7%
Not identified 27.5%
Sindrome di Leigh (%)Sindrome di Leigh (%)
Sindromi atassiche in età adultaSindromi atassiche in età adulta
POLG1 18.2%
OPA1 4.5%
A8344G 18.2%
A3243G 4.5%Single deletion
9.1%
Unknown 45.5%
esordio con atassia in età esordio con atassia in età adultaadulta
POLG1POLG1
41 casi (M 18, F 22)Età esordio 34.1 ± 18.2 Esordio adulto 25 p, pediatrico 16 p)
POLG1 esordio adulto: esordio 41.2 ± 13.2 anni
POLG1 esordio pediatrico: esordio 7.5 ± 6.5 anni
PEO 65.9%
No specific syndrome 17.1%
Alpers 2.4%
SANDO 9.8%
MIRAS 2.4%
MELAS 2.4%
““Specific mitochondrial disorder” - POLG1 (%)Specific mitochondrial disorder” - POLG1 (%)
05
10152025303540455055606570758085
esordio
successiv.
POLG1 esordio adulto (%)POLG1 esordio adulto (%)
05
101520253035404550556065707580859095
100
esordio
successiv.
POLG1 esordio pediatrico POLG1 esordio pediatrico (%)(%)
0
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esordio
successiv.
Sindromi da deplezione/Alpers Sindromi da deplezione/Alpers (%)(%)
0
10
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50
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70
80
90
100
n = 6
Sindromi da deplezione/Alpers - neuroimmagini (%) Sindromi da deplezione/Alpers - neuroimmagini (%)
A8344G 9.5%
A3243G 42.9%
T8356C 4.8%
Unknown 38.0%
Multiple deletions 4.8%
esordio con epilessia in età esordio con epilessia in età adulta (%)adulta (%)
mtDNA: others 13.8%
A3243G 31.6%
POLG1 7.8%
Unknown 36.2%
PDHA 7.9%
Single deletion 2.6%
esordio con epilessia in età < 16 esordio con epilessia in età < 16 aa (%)aa (%)
BiomarkersBiomarkers
unknown 11.0%
not performed 30.7%
normal 26.0%
abnormal 32.3%
LATTATO EMATICO (%)LATTATO EMATICO (%)
LATTATOLATTATO
Esordio pediatrico (lattato alterato 179/288 = 62.2%) vs adulto (144/295 = 48.8%). P = 0.0016 (chi-square test)
mtDNA (104/165 = 63.0%) vs nDNA (52/36 = 59.1%). P not significant.
CSF LACTATECSF LACTATE
• NORMAL 32
• ABNORMAL 48
• N.P.\UNKNOWN 820
RC COMPLEXESRC COMPLEXES
• PERFORMED 26.3%
• N.P.\UNKNOWN 73.7
PIRUVATEPIRUVATE
• NORMAL 117
• ABNORMAL 92
• N.P.\UNKNOWN 791
ORGANIC ACIDORGANIC ACID
• NORMAL 55
• ABNORMAL 70
• N.P.\UNKNOWN 875
PDH in musclePDH in muscle
• NORMAL 17
• ABNORMAL 8
• N.P.\UNKNOWN 975
Global mt databaseGlobal mt database
International Registry network
• Dr Carolyn Sue (Australia)• Dr Eino Palin (Finland)• Prof. Anu Suomalainen (Finland)• Dr Massimo Zeviani (Italy)• Dr Victoria Nesbitt (UK)• Prof. Jan Smeitink (Netherland)• Prof. T. Klopstock (Germany)• Dr M. Mancuso (Italy)• Dr Robert McFarland (UK)• Prof. Doug Turnbull (UK)• Mr Simon Cockell (UK)• Dr Michio Hirano Dr S DiMauro (USA)• IMP delegates (Mitocon, DGM, UMDF)
http://www.mitopatients.org/
Others National Patients RegistriesType of Information
ITALY GERMANYUSA
(UMDF)France
N° (%) N° (%) N° (%) N° (%)
N° of patients 1001 485 657 -
Male (48,4%) (47,6%) 47.6% -
Female (51,6%) (52,4%) 52.4% -
Average Age of onset 23,8 ± 20 y 22,8 ± 19,8y8.46 (male) -
17.67 (fem.) -
Diagnosis PEO 28,3 % 20,4% 3,9% -
Leber/ADOA 15,3 % 9,1% 1,2% -
Leigh 7,3 % 3,7% 14,9% -
MELAS 9,0 % 3,7% 11,0% -
MERRF 4,3 % 1,6% 3,2% -KSS 2,1 % 1,9% 6,0% -
Others 8,4 % 37,1% 11,8% (1) -
No specific syndrome 25,3 % 20,2% 48,0% (2) -
Average DNA Diagnosis 73% 52% -
mtDNA 53% 73% -nDNA 47% 27% -
Gruppi di lavoroGruppi di lavoroDevelopment and
validation of the mitochondrial disease quality of life (MitoQoL) questionnaire
Adulthood diagnostic criteria
Longitudinal studies
Clinical features and genotype\phenotype
correlations: revision
Molecular studies and tissue biobank
Biomarkers consortium
Childhood diagnostic criteria
PartecipantiPartecipanti
• Antonio Toscano• Olimpia Musumeci• Graziella Uziel• Paola Tonin• Mauro Scarpelli• Massimiliano Filosto• Enrico Bertini• Filippo M Santorelli• Massimo Zeviani• Giacomo P. Comi• Costanza Lamperti• Serenella Servidei
• Maurizio Moggio• Tiziana Mongini• Liliana Vercelli• Gabriele Siciliano• Michelangelo Mancuso• Daniele Orsucci• Corrado Angelini• Elena Pegoraro• Marco Spinazzi• Claudio Bruno• Carlo Minetti• Valerio Carelli