Malattie respiratorie ostruttive 2 - doctor33.it · I fattori esogeni comprendono gli allergeni,...

431

2

2

© 2

010

ELSE

VIE

R S

.R.L

. Tu

tti

i d

irit

ti r

iser

vati

.

CAPITOLO 18

Malattie respiratorie ostruttive

Bianca Beghé

Attilio L. Boner

Cesare Braggion

Fabrizio Luppi

Uliano Morandi

Maurizio Moretti

Alberto Papi

Giorgio Piacentini

Claudio Rugarli

Marina Saetta

Leonardo M. Fabbri

Defi nizione

L’asma bronchiale è una malattia infi ammatoria cronica delle vie aeree che si manifesta clinicamente con: • episodi ricorrenti di respiro sibilante e/o senso

di costrizione toracica, dispnea, tosse non produttiva o accompagnata da espettorato bianco e tenace;

• ostruzione bronchiale reversibile; • iper-reattività bronchiale.

Il carattere accessuale e reversibile delle manifestazioni cliniche e funzionali rappresenta la caratteristica peculiare della malattia. L’infi ammazione bronchiale cronica delle vie aeree che sottende le manifestazioni clinicofunzionali dell’asma è costituita da una specifi ca infi ltrazione bron-chiale di cellule infi ammatorie, in particolare granulociti eosinofi li e mastociti, rilascio di mediatori infi ammatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree caratterizzato in particolare da ipertrofi a/iperplasia della muscolatura liscia e fi brosi subepiteliale.

Epidemiologia

L’asma bronchiale colpisce circa 300 milioni di persone. I dati epidemiologici basati sul questionario e/o sulle prove di funzionalità respiratoria indicano che la prevalenza di asma nel mondo varia tra l’1 e il 18%. Mentre in alcuni Paesi, quali l’Italia (media generale 5%, leggermente più alta nei bambini e negli anziani, dove tuttavia va distinta dalla broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO] , la prevalenza attuale dell’asma sembra essersi stabilizzata, dopo essere aumentata negli ultimi decenni, in altri Paesi (per esempio, Scandinavia, Nuova Zelanda) essa è ancora in continuo aumento. Le cause di tali variazioni descritte nella prevalenza all’interno di una stessa popolazione e tra popolazioni diverse non sono note. L’asma bronchiale ha importanti conseguenze socioeco-nomiche non solo dovute alle spese sanitarie dirette e in-dirette per i farmaci e per il ricorso alle strutture sanitarie (pari a circa l’1-2% dei costi totali del servizio sanitario nazionale), ma anche legate all’assenza da scuola e alla perdita di giorni lavorativi dipendenti dall’asma stesso. Le morti per asma all’anno in tutto il mondo sono state stimate in circa 250.000 (in Italia intorno ai 1500 casi all’anno negli ultimi anni) e la mortalità non sembra

correlata alla prevalenza. Attualmente i tassi di mortalità per asma variano da meno di 2 casi/100.000 negli Stati Uniti e in Italia a più di 4 casi/100.000 persone in alcune regioni della Nuova Zelanda. Due epidemie di morti per asma sono state riportate negli anni Sessanta in Nuova Zelanda e nel Regno Unito e negli anni Ottanta in Nuo-va Zelanda e sono state attribuite all’abuso dei farmaci � 2 -agonisti a breve durata di azione, dei broncodilatatori usati nel trattamento dell’asma. L’asma è più frequente sotto i 15 anni e, in questa fascia di età, nei maschi (1,5-2:1 rispetto alle femmine, rapporto che si parifi ca entro i 40 anni), e sopra i 60 anni, anche se in questa seconda fascia vi sono dubbi sulla corretta diagnosi differenziale con la BPCO. Circa il 50% dei casi di asma esordisce clinicamente entro i primi 10 anni di vita e un altro terzo entro i 40 anni.

Eziologia e fattori di rischio

L’asma è defi nito estrinseco quando è possibile identifi care una causa esogena. Nella maggior parte dei casi, questa causa è costituita da un allergene che agisce attraverso un meccanismo mediato da anticorpi della classe delle immu-noglobuline E (IgE), responsabili delle sindromi allergiche. Per questo motivo il termine di asma estrinseco viene spesso usato come sinonimo di asma allergico . Nell’asma estrinseco vi è spesso una familiarità allergica, le prove allergometri-che cutanee per i comuni allergeni presenti nell’ambiente sono positive e spesso coesistono altre manifestazioni al-lergiche quali rinite, congiuntivite o dermatite atopica. L’asma estrinseco, in genere, esordisce clinicamente du-rante l’infanzia o comunque in età giovanile. Esistono tut-tavia soggetti non atopici che sviluppano l’asma in seguito all’esposizione a sostanze a basso peso molecolare come alcune in ambito lavorativo, farmacologico o alimentare. Un caso particolare è rappresentato dall’asma professionale. In questa eventualità l’agente sensibilizzante è noto ed è legato al proprio ambito lavorativo e, causato da sostanze sia ad alto peso molecolare, che quindi si comportano come gli allergeni, sia a basso peso molecolare che possono agire con meccanismi IgE-mediati o non IgE-mediati. L’asma allergico rappresenta il 70-80% dei casi di questa malattia. L’asma è defi nito intrinseco quando non si identifi ca una cau-sa esogena. Nella maggioranza dei casi non vi è familiarità

Asma bronchiale B. Beghé , L.M. Fabbri , A. Papi

C0090.indd 431C0090.indd 431 6/9/10 9:43:37 PM6/9/10 9:43:37 PM

Parte 2 - MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO 432

allergica e le prove allergometriche cutanee sono negative. L’asma intrinseco, in genere, esordisce clinicamente in età più avanzata e spesso in coincidenza o nel corso della con-valescenza di un’infezione virale delle prime vie aeree.

Fattori genetici L’asma bronchiale è considerato una malattia genetica complessa, dovuta all’interazione tra fattori individuali di natura genetica che predispongono il soggetto alla comparsa della malattia e fattori esogeni scatenanti. I fattori individuali comprendono la razza, il sesso, l’atopia, ossia la tendenza dell’organismo a produrre un elevato nu-mero di IgE in risposta a diversi allergeni, e l’iper-reattività bronchiale defi nita come un’abnorme risposta delle vie aeree che reagiscono con un eccessivo restringimento a stimoli di diversa natura. L’atopia costituisce il più im-portante fattore di rischio di asma. In particolare, pazienti con rinite allergica hanno un elevato rischio di sviluppare asma bronchiale. Si stima che nel 60-70% dei pazienti con asma sia presente la rinite e che questa preceda anche di anni la comparsa di asma bronchiale. È un’osservazione comune la maggiore frequenza dell’asma bronchiale in alcune famiglie, ma il condizionamento genetico di questa malattia non è facilmente analizzabile. Gli studi condotti sui gemelli, dimostrando che il rischio di comparsa di asma è maggiore nei gemelli monozigoti rispetto ai gemelli dizigoti, hanno ulteriormente raffor-zato l’ipotesi di una base genetica, per cui oggi l’asma è considerato una malattia genetica complessa dovuta all’interazione fra fattori genetici e ambientali. In partico-lare, è verosimile che la comparsa di asma sia dovuta alla combinazione di varie mutazioni genetiche presenti in diversi geni nello stesso soggetto. Negli ultimi decenni stu-di genetici sull’asma, avvalendosi del cosiddetto clonaggio posizionale , hanno identifi cato diverse regioni cromosomi-che associate (ossia in linkage ) ad atopia, a iper-reattività bronchiale e asma. Numerose regioni cromosomiche in linkage con asma o con i fenotipi a essa associati sono state recentemente osservate in diverse popolazioni. Le associazioni con le regioni cromosomiche 2q33, 5q23-31, 6p24-21, 11q21-13, 12q24-12 e 13q14-12 sono state confermate in diversi studi ed è verosimile che in queste regioni risiedano i geni candidati per l’asma. Quelli sinora identifi cati possono essere raggruppati in quattro classi: • geni associati alla presentazione dell’antigene (per

esempio, HLA di classe II; si veda la parte dedicata all’immunopatologia);

• geni espressi a livello dell’epitelio bronchiale che codifi cano per chemochine coinvolte nei meccanismi patogenetici dell’asma (si veda oltre a proposito della patogenesi);

• geni coinvolti nel controllo della muscolatura bronchiale, come il gene che codifi ca per il recettore � 2 -adrenergico (ADRB2), che può inoltre modulare la risposta al trattamento farmacologico dell’asma;

• geni identifi cati mediante “clonaggio posizionale” quali ADAM 33, una metallo-proteinasi coinvolta nel rimodellamento delle vie aeree.

I geni candidati per l’asma o per i fenotipi a esso associati sono a oggi quasi un centinaio, tuttavia le associazioni

riportate spesso non sono state replicate e inoltre non so-no ancora supportate da studi funzionali che confermino il ruolo delle diverse mutazioni genetiche nel processo patogenetico della malattia.

Allergeni I fattori esogeni comprendono gli allergeni, gli agenti sen-sibilizzanti professionali, i farmaci e gli irritanti aspecifi ci come il fumo di tabacco, l’inquinamento atmosferico, le infezioni delle vie respiratorie e il raffreddamento delle vie aeree dovuto all’esercizio fi sico. Gli allergeni coinvolti nell’eziologia dell’asma sono in genere proteine di peso molecolare compreso fra i 3 e i 70 kDa, a cui i pazienti vengono esposti per inalazione, ingestione o iniezione. Gli allergeni più frequentemen-te coinvolti nell’eziopatogenesi dell’asma sono dispersi nell’aria ambiente e originano da pollini, spore fungine, residui animali e polveri di casa. Queste ultime, oltre a derivati animali, di insetti e spore fungine, contengono derivati di acari quali il Dermatophagoides pteronyssinus e il Dermatophagoides farinae , che da soli rappresentano la causa più frequente di asma allergico nel mondo. Partico-lare importanza hanno per l’asma stagionale gli allergeni contenuti nei pollini aerodispersi, la cui concentrazione varia con le stagioni, essendo più elevata durante la pri-mavera e l’estate per i pollini di alberi ed erbe. Le spore fungine derivano in massima parte dal turnover della vegetazione e sono più concentrate nel periodo compreso fra l’estate e l’autunno. Gli allergeni animali più impor-tanti per l’asma derivano da mammiferi quali cani, gatti, conigli e cavalli; sono ubiquitari e relativamente stabili nel corso dell’anno.

Fattori sensibilizzanti professionali Gli agenti sensibilizzanti presenti nell’ambiente di lavo-ro, responsabili di asma professionale, sono più di 300. L’asma è defi nito professionale quando si manifesta in un paziente in precedenza non asmatico dopo un periodo più o meno lungo di esposizione in ambito lavorativo a uno o più agenti sensibilizzanti. Alcuni agenti profes-sionali agiscono come antigeni completi, mentre altri si comportano come apteni e si devono legare alle proteine per determinare la sintesi di IgE . Sostanze a basso peso molecolare, come gli isocianati e i diisocianati, non danno origine a IgE specifi che, tuttavia le alterazioni a livello bronchiale e le manifestazioni cli-niche che ne seguono sono molto simili a quelle osservate nelle reazioni allergiche IgE-mediate. Le professioni più a rischio per la comparsa di asma professionale sono quelle dei fornai, dei verniciatori, dei parrucchieri, degli addetti alla stabulazione degli animali, dei lavoratori di alcuni settori dell’industria chimica, dei falegnami, dei lavora-tori dell’industria elettronica addetti alla saldatura dolce dei circuiti elettronici e dei lavoratori di alcuni settori dell’industria chimica.

Farmaci Tra i farmaci che hanno un ruolo nell’induzione di asma i più importanti sono l’acido acetilsalicilico, gli agenti co-loranti come la tartrazina, i � -bloccanti e i solfi ti. L’acido acetilsalicilico e molti altri antinfi ammatori non steroidei (in particolare, indometacina, ibuprofene, naproxene,

C0090.indd 432C0090.indd 432 6/9/10 9:43:37 PM6/9/10 9:43:37 PM

Capitolo 18 - MALATTIE RESPIRATORIE OSTRUTTIVE

2

433

acido mefenamico e fenilbutazone) possono scatenare episodi acuti di asma grazie alla loro capacità di inibire la ciclo-ossigenasi di tipo 1. Si ritiene che a ciò consegua una ridotta sintesi di prostaglandina E2 (PGE2), ad azione broncodilatatrice e, indirettamente, un aumento della produzione di cisteinil-leucotrieni, del cui ruolo nella patogenesi dell’asma si parlerà in seguito. Altri farmaci di questa classe, come il paracetamolo e i sa-licilati di sodio o di colina, sono in genere ben tollerati. La tartrazina è un colorante giallo largamente usato (per esempio, per colorare alimenti o farmaci), che può cross-reagire con l’acido acetilsalicilico in pazienti sen-sibili a questo farmaco. Si stima che circa il 10% dei pa-zienti sensibili all’acido acetilsalicilico lo sia anche alla tartrazina. I farmaci � -bloccanti (prevalentemente quelli che bloccano i recettori adrenergici � 2 ) impediscono l’at-tività broncodilatatrice che si verifi ca stimolando questi recettori. I solfiti sono largamente impiegati nelle industrie ali-mentari e farmaceutiche come conservanti e possono scatenare attacchi asmatici con meccanismi che non sono ben noti. L’esposizione ha luogo ingerendo cibi o bevande (incluso vino) contenenti queste sostanze.

Irritanti aspecifi ci Il fumo di tabacco, benché non abbia un rapporto causa-effetto diretto nella patogenesi dell’asma bronchiale, è un fattore di rischio per lo sviluppo di forme più gravi di asma bronchiale, riduce la risposta ai farmaci antinfi ammatori, in particolare ai glucocorticoidi, ed è inoltre responsabile dell’eccessivo declino della funzionalità respiratoria nel tempo che si osserva negli asmatici fumatori. Lo sforzo fisico è un importante fattore scatenante dell’asma bronchiale, in particolare nel bambino, verosi-milmente a causa dell’associata iperventilazione che porta a raffreddamento e/o essiccamento delle vie respiratorie, con conseguente degranulazione dei mastociti e rilascio di mediatori attivi, quali l’istamina, e di leucotrieni. Il ruolo delle infezioni delle vie aeree è tuttora oggetto di discussione. Infatti, è chiaro che le infezioni respiratorie, in particolare quelle virali, sono una causa frequente di riacutizzazioni asmatiche, soprattutto nel bambino, ma è possibile che abbiano anche un ruolo patogenetico più complesso nella patogenesi della malattia. L’ ipotesi igienica ( hygiene hypothesis ) è una teoria sviluppata negli ultimi dieci anni per spiegare il notevole aumento di prevalenza dell’asma nei Paesi occidentali ad alto tenore di vita con riduzione delle infezioni infantili, grazie a una migliore igiene e alle vaccinazioni. Il presupposto alla base di questa ipotesi è che il sistema immunitario del neonato sia fi siologicamente sbilancia-to verso una polarizzazione Th2. Dopo la nascita, esso va incontro a un riequilibrio Th1-Th2 che è provocato dalla esposizione a microrganismi stimolanti la risposta immunitaria polarizzata verso i linfociti Th1 . La riduzione di questa stimolazione lascerebbe il sistema immunitario nel suo stato di prevalente orientamento Th2. Non è indi-spensabile che i microrganismi provochino delle infezioni clinicamente manifeste. Per esempio, la somministrazione frequente di antibiotici per via orale può ridurre la polariz-zazione Th1 attraverso l’alterazione della fl ora intestinale che essi determinano.

Patogenesi

La patogenesi dell’asma bronchiale è fondamentalmente dipendente dalla iper-reatività delle vie aeree. Il calibro di queste può, infatti, essere infl uenzato da meccanismi neurovegetativi che, nella broncocostrizione, vedono im-pegnati meccanismi colinergici, come risposta rifl essa allo stimolo di recettori irritativi e, nella broncodilatazione, recettori � 2 -adrenergici. Tuttavia, mentre in condizioni normali questa regolazione non interferisce in modo si-gnifi cativo con la funzionalità ventilatoria, nell’asma gli stimoli che portano alla broncocostrizione hanno effetti notevolmente esagerati e, talora, persistenti. Ciò dipen-de dall’infi ammazione cronica, che è presente nelle vie aeree dei soggetti asmatici e che già di per sé può ridurre il calibro bronchiale in conseguenza dell’edema della mucosa, dell’accumulo di muco nel lume bronchiale e del rimodellamento delle vie aeree. Il meccanismo di questa infi ammazione, nelle sue diverse varianti, è molto complesso (è stato, infatti, stimato che nella patogenesi dell’asma siano implicati 10 tipi di cel-lule infi ammatorie e più di 100 mediatori umorali). Nel determinare questa particolare infi ammazione, i mecca-nismi immunologici sono rilevanti (si veda oltre la parte di immunopatologia) e qui di seguito saranno analizzati i loro aspetti fondamentali.

Linfociti T a polarizzazione Th2 risposta IgE mediata ad allergeni È stato dimostrato, prima nel topo e poi nell’uomo, che i linfociti T CD4+ (helper) possono assumere due pola-rizzazioni funzionali; sono perciò stati suddivisi in Th1 , con produzione prevalente di interleuchina-2 (IL-2) e interferone (IFN) � , e Th2 , con produzione prevalente di IL-4 e IL-13. Queste ultime due citochine possono agire direttamente sulla muscolatura liscia e sulle cellule epite-liali bronchiali inducendo iper-reattività delle vie aeree. Perciò, una reazione immunitaria che implichi la risposta di linfociti T CD4+ a polarizzazione Th2 ad antigeni (in realtà, ad allergeni inalati) è di per sé in grado di indurre iper-reattività delle vie aeree. Tuttavia l’effetto più im-portante è un altro. Infatti, l’IL-4 e l’IL-13 rappresentano uno dei segnali grazie al quale i linfociti Th2 esercitano la loro azione helper sui linfociti B in grado di produrre anticorpi della classe IgE . Questi, com’è noto, tendono a fi ssarsi con la loro regione Fc sui recettori presenti su alcune cellule, i quali sono ad alta affi nità sui mastociti e sui granulociti basofi li. Quan-do la molecola di un allergene si lega agli anticorpi così fi ssati e stabilisce un ponte su molecole contigue, scatta un segnale che porta alla degranulazione cellulare e alla liberazione all’esterno di molecole dotate di attività bron-cocostrittrice, come l’istamina e i leucotrieni. I mastociti producono anche varie citochine, tra le quali le più importanti sono quelle in grado di promuovere la produzione di cellule infi ammatorie, come il GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor), di indurre direttamente infi ammazione, come l’IL-1 e il TNF (Tumour Necrosis Factor) e, soprattutto, l’IL-5 , che agisce sugli eosinofi li stimolando la proliferazione, l’atti-vazione, l’aumentata sopravvivenza e la degranulazione

C0090.indd 433C0090.indd 433 6/9/10 9:43:37 PM6/9/10 9:43:37 PM


di questi elementi e favorendone la concentrazione locale nelle vie aeree. Gli eosinofi li hanno un ruolo cruciale nella patogenesi dell’asma allergico, in quanto la proteina basica maggiore contenuta nei loro granuli può danneggiare direttamen-te l’epitelio delle vie aeree, aumentare l’iper-reattività bronchiale e favorire la degranulazione dei basofi li e dei mastociti. Queste cellule sono anche un’importante fonte di leucotrieni, che fanno contrarre la muscolatura liscia bronchiale, aumentano la permeabilità vascolare e reclu-tano altri eosinofi li nelle vie bronchiali. La concentrazione locale degli eosinofi li non avverrebbe se non fosse favorita dalle chemochine, che sono citochi-ne capaci di attrarre specifi ci elementi cellulari. Nel caso degli eosinofi li, le chemochine più importanti, prodotte da una varietà di cellule tra le quali gli stessi eosinofi li, le cellule endoteliali e quelle epiteliali, si chiamano eotas-sina e RANTES (Regulated upon Activation Normal T-cell Expressed and Secreted). Questo quadro della patogenesi dell’asma, legato all’al-lergia respiratoria, sembrerebbe esaustivo, ma esiste un altro importante problema da considerare, e cioè perché l’asma, pur essendo spesso associato alla rinite allergica, possa presentarsi indipendentemente da essa e anche in assenza di allergia respiratoria (asma intrinseco). Questo è un problema complicato sul quale, in anni recenti, si sono concentrate varie ricerche con risultati talora contraddit-tori. Al momento della scrittura di questo testo, molti argomenti sono ancora in discussione. Senza giungere a conclusioni defi nitive, si vogliono qui presentare ai lettori alcune informazioni che probabilmente saranno utili per comprendere gli sviluppi che la ricerca in questo campo avrà nel futuro.

Fattori infl uenzanti la polarizzazione Th2 Si è visto che la base dell’allergia respiratoria è una ri-sposta immunitaria con polarizzazione Th2. Ma che cosa fa sì che la risposta abbia questa polarizzazione e non quella Th1? Recentemente si è attribuita importanza alla produzione locale di un fattore solubile indicato con la sigla TSLP (Thymic Stromal LymphoPoietin). Esso è normalmente prodotto nel timo dai corpuscoli di Hassal e serve a differenziare i linfociti verso la funzione rego-latoria (importante per prevenire l’autoimmunità). Al di fuori del timo, la TSLP prodotta dai vari epiteli infl uenza la polarizzazione dei linfociti T nelle risposte immuni-tarie indirizzandola verso quella Th2. In effetti, è stato

dimostrato che l’espressione di TSLP è aumentata nelle vie respiratorie degli asmatici. Se la produzione locale di questo fattore fosse essenziale per la messa in moto dei meccanismi allergici che portano all’asma, ciò spie-gherebbe l’assenza di tale malattia, anche in presenza di una rinite allergica, nel caso in cui TSLP non è prodotto in eccesso nelle basse vie respiratorie (perché ciò accada non è chiaro). Ne sarebbe prova il fatto che solo circa il 30-40% dei soggetti con rinite allergica e dimostrata sensibilizzazione agli allergeni inalati sviluppa asma.

Cellule NKT e meccanismi infettivi Le cellule NK ( natural killer ) furono descritte per la prima volta molti anni fa e devono il nome alla loro capacità di lisare alcune linee cellulari tumorali in assenza di una preventiva sensibilizzazione. Fisiologicamente si pensa che le cellule NK abbiano importanza nell’eliminazione di cellule neoplastiche e di cellule infettate da virus. Inizialmente si riteneva che le cellule NK fossero tutte linfociti non T e non B, ma ora si è visto che una loro significativa proporzione ha anche caratteristiche di linfociti T. Questa sottopopolazione è indicata con la sigla NKT. Le cellule NKT, in parte CD4+ e in parte doppie negative CD4–, CD8–, aggiungono alle funzioni NK alcune carat-teristiche dei linfociti T . In particolare, sono dotate del recettore caratteristico di queste cellule, che è un etero-dimero costituito da due catene peptidiche, dette � e � . Generalmente queste catene peptidiche sono polimorfe e la loro variabilità assicura la specifi cità di legame con un’ampia gamma di antigeni. Esiste, tuttavia, un reperto-rio altamente ristretto di cellule NKT, che hanno la catena � invariante (ossia polimorfi solo per quanto riguarda la catena � ) e che sono chiamati iNKT. Questa catena inva-riante è defi nita in termini molecolari V � 14-J � 18 nel topo e V � -24-J � 18 nell’uomo. Le cellule NKT invarianti hanno alcune funzioni molto interessanti. Infatti, con il loro recettore T non riconosco-no alla superfi cie delle cellule che presentano gli antigeni (cellule dendritiche) i peptidi collegati a molecole del sistema maggiore di istocompatibilità, ma i glicolipidi col-legati a una molecola che svolge funzioni di presentazione analoghe e che è chiamata CD1d ( Fig. 18.1 ). Il glicolipide meglio riconosciuto è l’ � -galattosilceramide, ma numerosi suoi analoghi sono stati individuati come oggetto di riconoscimento da parte di cellule NKT inva-rianti. È importante ricordare che i glicolipidi che possono effettuare questa stimolazione si trovano in vari batteri e possono essere di origine endogena, come il prodotto del danneggiamento cellulare. Recentemente, alcuni autori hanno sostenuto che in ceppi di topi privi di cellule NKT non sia possibile indurre spe-rimentalmente l’asma allergico, cosa che dipenderebbe dalla capacità di queste cellule di favorire la polarizzazione Th2; inoltre, nel liquido di lavaggio bronco-alveolare di asmatici, la percentuale delle cellule NKT invarianti sareb-be sensibilmente aumentata e ciò avrebbe particolare im-portanza, perché le citochine prodotte da queste cellule, IL-4 e IL-13 , determinano iper-reattività bronchiale. Per-ciò, sempre secondo questi autori, tali cellule potrebbero indurre l’asma favorendo le reazioni allergiche, ma anche indipendentemente da meccanismi allergici (sarebbero

a-galattosilceramide e suoi analoghi

NKTCD

CD1d

Figura 18.1 Attivazione delle

cellule natural killer (NK) da

parte di cellule dendritiche (CD).

C0090.indd 434C0090.indd 434 6/9/10 9:43:37 PM6/9/10 9:43:37 PM


2

435

suffi cienti stimoli che le concentrino a livello bronchiale), spiegando così l’asma intrinseco. I reperti di questi autori non sono stati confermati da altri e il ruolo delle cellule NKT nell’asma bronchiale resta ancora da defi nire. Più recentemente, altri autori hanno sviluppato nel topo un modello di asma e di BPCO legato all’infezione con un virus parainfl uenzale, il virus Sendai. Ciò dipenderebbe dall’azione di cellule NKT invarianti che agiscono sui macrofagi, inducendoli a secernere IL-13, che si è visto hanno un’attività broncocostrittrice. Questa osservazione porterebbe ad attribuire un ruolo alle infezioni virali, at-traverso le cellule NKT, nella patogenesi dell’asma. Le ricerche future faranno luce su questi problemi. Qui basta ricordare che l’identifi cazione di meccanismi aggiuntivi, oltre a quelli legati all’allergia respiratoria, potrebbe avere importanti ricadute cliniche. Infatti, secondo alcuni autori, questa doppia componente patogenetica avrebbe un corri-spettivo anatomopatologico, ossia l’infi ltrazione bronchiale, principalmente rappresentata da eosinofi li quando prevale la componente allergica, e da neutrofi li quando prevale la componente non allergica. Tuttavia, tale componente ha anche un importante corrispettivo terapeutico. Infatti, si sostiene che le cellule NKT, a differenza di quelle T convenzionali, siano resistenti all’azione dei cortisonici, il che darebbe ragione di importanti diffi coltà nel tratta-mento di forme gravi di asma. Perciò, la classifi cazione clinica dell’asma in base alla sua gravità ha una certa corrispondenza con i suoi diversi aspetti patogenetici.

Anatomia patologica

Le alterazioni morfologiche nell’asma bronchiale sono sta-te ben descritte, sia usando campioni autoptici di soggetti deceduti per asma o di soggetti asmatici deceduti per altre cause, sia attraverso lo studio delle biopsie bronchiali, che tuttavia hanno dato poche informazioni sull’interessa-mento delle parti più esterne della parete bronchiale. Nelle autopsie dei soggetti deceduti per asma si sono osservate gravi alterazioni infi ammatorie. Sono state descritte alterazioni a carico del lume bronchiale (spes-so completamente occluso e riempito di secrezioni), dello strato epiteliale (diffusa disepitelizzazione), della mucosa bronchiale (fi brosi subepiteliale e infi ltrazione

di cellule infi ammatorie, in particolare linfociti CD4+, mastociti, granulociti eosinofi li e neutrofi li), dello strato muscolare (ipertrofi a e iperplasia, con frequente infi l-trazione di mastociti) e delle strutture muco-secernenti (iperplasia delle ghiandole mucose) ( Figg. 18.2 e 18.3 ). L’intenso infiltrato infiammatorio è spesso presente nello strato esterno della parete bronchiale, soprattutto nei piccoli bronchi. Nei pazienti asmatici deceduti per altre cause e nelle biopsie bronchiali, si è osservato che le alterazioni infi ammatorie erano presenti nelle vie aeree anche nelle forme lievi di asma e di stabilità tra le crisi. In questi casi le alterazioni riscon-trate erano simili a quelle rilevate nelle forme fatali di asma, ma di grado più lieve. È interessante ricordare che le biopsie eseguite in coincidenza di attacchi asmatici dimostrano che il primo evento a verifi carsi è l’incremento dell’infi ltrato cellulare peribronchiale, rappresentato prima da granulociti neutrofi li e poi da eosinofi li. Ciò conferma che tutte le altre alterazioni sono conseguenti a questo infi ltrato.

Fisiopatologia

Fase intercritica Il quadro funzionale respiratorio di un paziente asmatico in fase intercritica varia in rapporto alla gravità della malattia. Nella maggioranza dei pazienti asmatici, indipendente-mente dalla gravità del quadro funzionale di base, è tuttavia presente un’iper-reattività bronchiale. L’ostruzione del fl usso aereo può essere dovuta fondamen-talmente a quattro meccanismi: • ispessimento delle pareti bronchiali da ipertrofi a

e/o iperplasia della muscolatura liscia e/o presenza di edema della mucosa e/o della sottomucosa;

• accumulo di muco e di essudato nel lume delle vie bronchiali;

• fi brosi subepiteliale; • disaccoppiamento fra parenchima e parete

bronchiolare creato dall’infi ltrato infi ammatorio e dall’edema dell’avventizia delle vie aeree. Quest’ultimo elemento comporta la perdita o la riduzione della trazione elastica che le pareti alveolari esercitarono fi siologicamente sui bronchioli contigui, contribuendo così al mantenimento della loro pervietà.

a b c d

Figura 18.2 Quadri anatomopatologici di biopsie di vie aeree di bambini asmatici: si evidenzia l’aumento di spessore della lamina reticolare della membrana basale (a) e l’infi ltrato eosinofi lico (c) rispetto ai bambini non affetti da asma con normale spessore della membrana basale (b) e assenza di infi ltrato eosinofi lo (d).

(Da: Barbato A et al. Airway infl ammation in childhood asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003 Oct 1;168(7):798:803.)

C0090.indd 435C0090.indd 435 6/9/10 9:43:37 PM6/9/10 9:43:37 PM


L’eccessiva variabilità giornaliera del picco di fl usso espira-torio è espressione della abnorme responsività bronchiale dei pazienti asmatici. Se in un soggetto normale la variabilità giornaliera dei valori di picco di fl usso espiratorio (PEF, Peak Expiratory Flow) è limitata al 10% dei valori basali, nell’asmatico essa è maggio-re, a causa di episodi di bronco-ostruzione indotti da stimoli scatenanti o dei valori abnormemente bassi del PEF osserva-bili nelle prime ore del mattino, il cosiddetto asma notturno , il cui meccanismo non è stato completamente chiarito, anche se in parte è stato attribuito alla caduta mattutina della cortisolemia e all’accentuarsi, sempre al mattino, del grado di infi ammazione della mucosa delle vie aeree.

Riacutizzazione asmatica Nel corso di riacutizzazione asmatica, alle alterazioni di base già descritte si sovrappone un’acuta e transitoria ostruzione del fl usso aereo, dovuta verosimilmente a tre meccanismi: 1. la contrazione della muscolatura liscia; 2. la formazione di edema della mucosa e/o della

sottomucosa; 3. l’accumulo di muco, cellule ed essudato nel lume

delle vie aeree.

Questa ostruzione è obiettivabile con una caduta dei valori di PEF e di volume espiratorio massimo al primo secondo (VEMS) e comporta maggiori resistenze al fl usso e all’aumento del volume a livello del quale il soggetto respira, obiettivabile con un aumento della capacità fun-zionale residua (CFR).

L’ostruzione acuta del fl usso aereo causa alterazioni emoga-sanalitiche che possono essere particolarmente rilevanti da un punto di vista clinico. A causa della disomogenea distri-buzione dell’ostruzione nelle diverse vie aeree, si sviluppa un’alterazione della distribuzione della ventilazione, con conseguenti turbe del rapporto ventilazione/perfusione che portano a ipossiemia. Il paziente asmatico reagisce all’ipos-siemia iperventilando, il che da una parte normalizza i livelli di PaO 2 , mascherando l’ipossiemia, ma dall’altra porta a ipo-capnia. Quando il quadro si aggrava, l’iperventilazione man-tiene una normale PaO 2 , ma la gravità dell’ostruzione del fl usso aereo e l’affaticamento dei muscoli respiratori portano dapprima a normocapnia e poi a ipercapnia. È importante sottolineare che in pazienti con gravi riacutizzazioni asmati-che possono essere presenti valori solo lievemente aumentati di PaCO 2 , da considerare segni premonitori di insuffi cienza respiratoria ingravescente e come tali da trattare. Quando il compenso viene meno, si hanno ipossiemia, ipercapnia e acidosi respiratoria, un vero e proprio quadro di insuffi cienza respiratoria. Purtroppo i segni clinici di in-suffi cienza respiratoria (cianosi, sudorazione, tachicardia, polso paradosso) compaiono spesso tardivamente rispetto alle alterazioni dei fl ussi espiratori ed emogasanalitiche, il che rende necessario misurare i fl ussi espiratori e i gas arteriosi in tutti i casi in cui questo sia possibile, senza però ritardare l’intervento terapeutico.

Riacutizzazione asmatica grave Nella riacutizzazione asmatica grave e nella morte per asma operano gli stessi meccanismi descritti sopra,

a b

c d

Figura 18.3 Quadro

anatomo-patologico di un soggetto

morto per asma bronchiale.

(Da: Saetta M et al. Fatal asthma in a young patient with severe bronchial hyperresponsiveness but stable peak fl ow records. Eur Respir J 1989 Nov;2(10):1008-12.)

C0090.indd 436C0090.indd 436 6/9/10 9:43:40 PM6/9/10 9:43:40 PM


2

437

ovviamente con intensità diversa. È possibile tuttavia che, in particolare nelle riacutizzazioni asmatiche gravi, inter-vengano altre modifi cazioni fi siopatologiche responsabili della morte, quali gravi aritmie cardiache e scompenso cardiaco destro da ipertensione polmonare acuta. Segni funzionali prognostici negativi sono l’uso da parte del paziente dei muscoli respiratori accessori e la presenza di polso paradosso. Sia l’uso dei muscoli respiratori accessori sia il polso para-dosso rifl ettono la necessità di ricorrere a elevate pressioni intratoraciche negative inspiratorie in corso di riacutizza-zione asmatica grave. Il polso paradosso consiste nella caduta della pressio-ne arteriosa sistemica sistolica durante l’inspirazione. Nei soggetti normali, durante l’inspirazione vi è una fi siologica caduta di 5-10 mmHg della pressione arte-riosa sistemica sistolica, mentre tale caduta è paradossa nell’asmatico, in quanto arriva a valori di 30-40 mmHg. Il polso paradosso può essere quantifi cato calcolando, mediante un semplice sfi gmomanometro, la differenza fra la pressione arteriosa quando si odono i primi battiti solo in fase espiratoria e quella in cui i battiti si odono per tutto il ciclo respiratorio.

Manifestazioni cliniche dell’asma

L’asma bronchiale può presentarsi in entrambi i sessi a qualsiasi età della vita; tuttavia, nei soggetti atopici, esordi-sce più frequentemente nell’età infantile, in particolare in soggetti con familiarità per le malattie allergiche e l’asma in particolare, o addirittura con una storia individuale di allergopatia, soprattutto di rinite e dermatite allergica. L’asma intrinseco, invece, insorge preferenzialmente dopo i 30 anni di età, spesso senza una chiara causa scatenante, prevalentemente in soggetti non atopici e nelle donne. Le manifestazioni cliniche dell’asma dipendono dalla fase della malattia.

Fase intercritica Nella fase intercritica l’asma è silente nella maggior parte dei pazienti asmatici e comunque lo è in tutti i pazienti con asma intermittente. Il paziente è asintomatico, ma può sviluppare episodi di ostruzione del fl usso aereo obiet-tivabili solo strumentalmente in seguito all’esposizione a fattori scatenanti quali lo sforzo, l’esposizione ad aria fredda, allergeni, agenti sensibilizzanti professionali e non. In alcuni casi l’unico sintomo di asma intermittente è la tosse, ma nella maggioranza dei casi anche l’asma intermittente si manifesta con segni tipici quali dispnea, senso di costrizione/oppressione toracica, in particolare dietro il manubrio sternale, e respiro sibilante. L’esame obiettivo di un soggetto in fase intercritica è solitamente negativo.

Riacutizzazione asmatica (attacco asmatico) I sintomi caratteristici dell’asma bronchiale sono le crisi ricorrenti di tosse, respiro sibilante, senso di oppres-sione toracica e dispnea (“fame d’aria”) conseguenti all’ostruzione acuta del fl usso aereo. La tosse è, a volte, accompagnata da scarse quantità di espettorato bianco e denso. Il paziente si presenta in genere agitato, tossisce in maniera stizzosa, è tachipnoico, fa fatica a respirare

e usa i muscoli respiratori accessori. Prima ancora di auscultarlo si odono sibili e si può vedere e sentire che il paziente espira con diffi coltà, in maniera prolungata. La riacutizzazione asmatica può comparire in tempi molto variabili, spesso nel giro di minuti, e anche la sua durata è estremamente variabile da alcuni minuti ad alcune ore, se non trattata prontamente. L’esame obiettivo di un paziente con una riacutizzazione asmatica in atto è caratteristico. Il paziente appare sofferente, in posizione semiortopnoica (spesso con i gomiti appoggiati al tavo-lo) per agevolare l’espirazione o, se si trova a letto, in posizione ortopnoica. Il torace si presenta iperespanso in atteggiamento inspiratorio e spesso con i muscoli respiratori accessori contratti. Alla palpazione, peraltro poco indicativa, può essere evidente una riduzione del fremito vocale tattile. Alla percussione si apprezzano un’iperfonesi plessica dovuta all’iperinfl azione e un ab-bassamento degli emidiaframmi che risultano ipomobili. All’auscultazione si riconoscono gemiti e sibili prevalen-temente espiratori. La condizione più grave è rappresentata dal cosiddetto stato di male asmatico , in cui l’ostruzione del fl usso aereo e la dispnea possono raggiungere livelli tali che il paziente ha diffi coltà a parlare, si riducono i sibili fi no al silenzio respiratorio all’auscultazione e la tosse si trasforma in ran-tolo. In questa fase, anche se raramente, la riacutizzazione asmatica può esitare in un quadro di insuffi cienza respi-ratoria globale, che può diventare fatale per il paziente, che si presenta sudato, tachipnoico, con cianosi labiale o ungueale. Tipico è il silenzio auscultatorio. Il quadro funzionale respiratorio della riacutizzazione asmatica è tipicamente ostruttivo, con riduzione del PEF, del VEMS e del rapporto VEMS/capacità vitale (CV). Tutta-via, nel corso di una riacutizzazione asmatica spesso non è possibile eseguire le prove di funzionalità respiratoria per la necessità di non ritardare l’intervento terapeutico o per la gravità della dispnea e della tosse, che impediscono al paziente di eseguire manovre respiratorie forzate. La radiografi a del torace eseguita per escludere la presenza di complicanze, quali il pneumotorace , il pneumomediasti-no , le polmoniti , e/o per scartare l’ipotesi che l’episodio di broncocostrizione sia causato da altre patologie (per esempio, la presenza di cardiomegalia deve fare sospettare l’asma cardiaco, mentre il riscontro di atelettasie è compa-tibile con la sindrome da tappi di muco o con la malattia fungina allergica broncopolmonare, la tromboembolia polmonare) è spesso poco indicativa, ma può porre in evidenza l’iperinfl azione dei polmoni, un cuore ridotto di volume e di forma allungata. L’elettrocardiogramma di solito mostra solo una tachi-cardia sinusale, ma, in caso di gravi riacutizzazioni asma-tiche, possono essere presenti anche una deviazione a destra dell’asse cardiaco con rotazione oraria, segni di sovraccarico ventricolare destro, blocco di branca destra ed extrasistoli ventricolari. Tali alterazioni indicano un sovraccarico ventricolare destro e la possibilità di scom-penso cardiaco destro. La formula leucocitaria non è indicativa; l’eosinofi lia può, infatti, essere mascherata dal trattamento con glucocor-ticosteroidi sistemici che portano neutrofi lia, mentre la stessa neutrofi lia può essere suggestiva di una concomi-tante infezione batterica. Nel corso di riacutizzazione

C0090.indd 437C0090.indd 437 6/9/10 9:43:43 PM6/9/10 9:43:43 PM


asmatica, l’espettorato, quando presente, è di solito denso e mucoso, contiene un elevato numero di eosinofi li (nei pazienti non trattati con alte dosi di glucocorticoidi), che possono essere riscontrati in numero suffi ciente da confe-rire all’espettorato un aspetto purulento. Possono inoltre essere rilevati nell’espettorato le spirali di Curschmann e i cristalli di Charcot-Leyden . Nel corso di riacutizzazioni asmatiche particolarmente gravi sono presenti anche i corpi di Creola .

Diagnosi

La diagnosi clinica di asma è relativamente facile, combi-nando i sintomi del paziente, i fattori di rischio (la familia-rità allergica e/o la storia pregressa di malattie allergiche) e le alterazioni funzionali che dimostrino la presenza di ostruzione bronchiale reversibile e/o ampiamente varia-bile nel tempo o, in assenza di ciò, la presenza di iper-reattività bronchiale. I sintomi principali dell’asma bronchiale sono il respiro sibilante, la dispnea, il senso di costrizione toracica, la tosse e l’espettorato. Il sospetto diagnostico di asma si pone quando questi sintomi sono presenti in maniera variabile, si manifestano in particolare durante la notte o nelle prime ore del mattino e sono scatenati da stimoli quali l’aria fredda, l’attività fisica, gli allergeni o altre sostanze sensibilizzanti. La spirometria e la misura del PEF sono indispensabili per una conferma obiettiva della diagnosi e per la mi-surazione della gravità della malattia e della risposta alla terapia. La misurazione del VEMS e della CV me-diante spirometria consente di evidenziare la presenza di bronco-ostruzione, indicata da un indice di Tiffenau < 70% (VEMS/CV < 70%). In presenza di ostruzione bronchiale, si deve eseguire il test di reversibilità, che consiste nel far inalare al paziente un broncodilatatore a breve durata d’azione, solitamente salbutamolo alla dose di 400 � g e nel ripetere la spirometria dopo 20 min. La bronco-ostruzione viene considerata reversibile se il VEMS ritorna entro i valori normali o migliori del soggetto, parzialmente reversibile se il VEMS migliora di 200 mL o > 15% rispetto al valore basale, ma il rap-porto VEMS/CVF rimane inferiore a 70%. In caso di un sospetto clinico di asma bronchiale, è consigliabile fare il test della broncodilatazione anche in presenza di un quadro spirometrico normale, in quanto il sog-getto può avere un quadro spirometrico ottimale sopra i limiti della norma. In presenza di una chiara storia di asma e di una mancata risposta al broncodilatatore, si procede a un ciclo di 1-2 settimane di terapia con steroidi orali (per esempio, 50 mg/die di prednisone per os), o 1 mese di piena terapia antiasmatica inalatoria combinata broncodilatatrice e steroidea, per valutare la reversibilità della bronco-ostruzione al termine del trattamento. La misurazione del PEF, anche se è un indice meno sen-sibile del VEMS se misurato estemporaneamente, può essere utile nel confermare la diagnosi di asma bronchiale, quando alla misura ripetuta rivela una variabilità tra i valori misurati al mattino e alla sera maggiore del 20%. La variabilità giornaliera del PEF deve essere calcolata sulla base di almeno due valori (mattutino e serale), ottenuti

prima e dopo l’assunzione di un farmaco broncodilatatore (se il paziente ne fa uso) per almeno 1 mese, usando la seguente formula:

Variabilità giornaliera = (PEF serale – PEF mattutino) × 100

___________________________ (PEF serale + PEF mattutino)/2

Se il paziente viene osservato in una fase intercritica, in cui non è dimostrabile la presenza di ostruzione bron-chiale e in cui la variabilità del PEF è nella norma e il test di broncodilatazione è negativo, è utile effettuare il test di provocazione bronchiale , in particolare con metacolina, per documentare la presenza di iper-reattività bronchiale. I test di provocazione bronchiale consistono nella misura del VEMS prima e dopo la somministrazione di dosi cre-scenti di stimoli broncocostrittori, fi no a quando viene raggiunta una signifi cativa riduzione del parametro di funzionalità respiratoria (riduzione del 20% del VEMS). Minore è la dose dello stimolo broncocostrittore in grado di causare la riduzione del VEMS, maggiore sarà il grado di iper-responsività bronchiale. I test di provocazione bronchiale vengono defi niti aspeci-fi ci in quanto gli stimoli usati agiscono in maniera ugua-le, non mediata immunologicamente, sia nei soggetti normali sia negli asmatici. Questi stimoli sono in grado di causare solo una risposta immediata, cioè entro pochi minuti, che regredisce spontaneamente o con broncodi-latatori entro poche decine di minuti. I test di provocazione bronchiale specifi ci, al contrario, pur eseguiti in maniera simile, vengono fatti con stimoli che agiscono con un meccanismo immunologico (per esempio, allergeni, alimenti, agenti sensibilizzanti di origine professionale), che quindi provocano ostruzione del fl usso aereo solo nei pazienti specifi camente a essi sensibilizzati. I test specifi ci possono provocare ostru-zione sia immediata (entro pochi minuti) sia ritardata (dopo 1-2 ore), che regredisce più lentamente e può richiedere non solo broncodilatatori, ma anche steroidi sistemici. Il grado di responsività bronchiale aspecifi ca può esse-re misurato nei laboratori di fi siopatologia respiratoria mediante i test di provocazione bronchiale con stimoli aspecifi ci diretti, quali l’istamina o la metacolina, che agi-scono direttamente sulla muscolatura liscia, o mediante stimoli aspecifi ci indiretti, quali la nebbia ultrasonica di acqua distillata, le soluzioni di adenosina o propanolo, o il test da sforzo. Questi stimoli sono defi niti indiretti, in quanto inducono nelle vie aeree inferiori il rilascio di mediatori infi ammatori (per esempio, istamina, prosta-glandine, cisteinil-leucotrieni), responsabili a loro volta dell’ostruzione bronchiale. Solo il test con la metacolina è sufficientemente standardizzato ed esente da rischi e viene quindi utilizzato, ove necessario, nella pratica clinica (si veda il Capitolo 15 ). I test di provocazione bronchiale con stimoli indiretti, anche se più specifi ci in quanto positivi quasi esclusivamente nei pazienti asma-tici, non sono ancora adeguatamente standardizzati e privi di rischi e il loro uso deve essere limitato ai centri di ricerca. Analogamente, i test di provocazione con allergeni ven-gono eseguiti solo per ricerca, mentre i test con agenti professionali possono essere effettuati anche per motivi medicolegali (si veda il Capitolo 19).

C0090.indd 438C0090.indd 438 6/9/10 9:43:43 PM6/9/10 9:43:43 PM


2

439

Prove allergologiche Dopo un’attenta anamnesi mirata a identifi care le possi-bili cause o i possibili fattori scatenanti l’asma, si ricerca in genere la presenza di eventuali allergie mediante prove allergometriche cutanee ( Fig. 18.4 ). Il gruppo di allergeni che è utilizzato comprende gli estrat-ti di acari, di pelo di cane, di gatto o di altri animali, di pollini e/o funghi caratteristici della regione in cui il paziente risiede, insetti e qualsiasi altro materiale poten-zialmente responsabile identifi cato dall’anamnesi. Nel sangue periferico può essere dosata la concentrazione sierica delle IgE totali, in particolare delle IgE specifi che (RAST, Radio-Allergo-Sorbent Test). Le prove allergometriche cutanee e il dosaggio della concentrazione sierica delle IgE specifi che mettono solo in evidenza la presenza in quel paziente di anti-corpi IgE specifi ci per determinati allergeni, e quindi non co-stituiscono una prova di causa-effetto con l’asma bronchiale. Tuttavia, permettono di dare al paziente indicazioni relative ai fattori di rischio da evitare e di defi nire i pochi pazienti nei quali è indicata un’immunoterapia specifi ca.

Altri esami Ogni paziente in cui si sospetta la presenza di asma dovreb-be, in fase iniziale, essere sottoposto a una radiografi a del torace per escludere le possibilità che altre patologie toraci-che siano responsabili della sintomatologia. La tomografi a computerizzata ad alta risoluzione (HRCT, High-Resolution Computed Tomography) del torace può risultare utile nei casi dubbi di asma e BPCO, in quanto l’enfi sema è in gene-re assente nell’asma anche grave, mentre si riscontra spesso nella BPCO . In corso di gravi riacutizzazioni asmatiche, è importante eseguire l’emogasanalisi (EGA) arteriosa per la valutazione dei gas ematici ( Tab. 18.1 ).

Infi ne, sono stati recentemente sviluppati marcatori di infi ammazione bronchiale ottenibili con metodi non o minimamente invasivi, quali la misurazione della concen-trazione di ossido nitrico nell’aria espirata, la percentuale di eosinofi li nell’espettorato spontaneo o indotto, che potrebbero assumere un ruolo integrativo a quello delle valutazioni clinicofunzionali nella gestione dell’asma, ma che a tutt’oggi non hanno un ruolo preciso nella pratica clinica. L’algoritmo diagnostico che combina la spirometria, il test di reversibilità e il test alla metacolina è riportato nella fi gura 18.5 .

Diagnosi differenziale Nei pazienti con asma persistente moderato-grave, l’ostru-zione del fl usso aereo permane anche negli intervalli fra le riacutizzazioni e occorre fare una diagnosi differenziale con le altre cause di ostruzione delle vie aeree ( Tab. 18.2 ), di cui la più comune è la BPCO. L’asma e la BPCO sono le più frequenti malattie croni-che ostruttive delle vie aeree, entrambe caratterizzate da un’infi ammazione broncopolmonare cronica, nei casi clinicamente tipici sostanzialmente diverse. Dal punto di vista clinico la diagnosi differenziale è molto semplice. L’asma si sviluppa fi n dall’infanzia, spesso causato da al-lergeni, e si manifesta con sintomi ricorrenti e reversibili, in particolare respiro sibilante e tosse non produttiva. La BPCO si sviluppa in genere dopo i 40 anni di età, quasi esclusivamente in fumatori o ex fumatori di lungo corso, e si manifesta con sintomi respiratori cronici, in particolare dispnea da sforzo e tosse produttiva. La BPCO è caratterizzata da un’ostruzione bronchiale non o poco reversibile, solitamente evolutiva, associata a un’abnorme risposta infi ammatoria all’esposizione croni-ca, in particolare al fumo di sigaretta, ma anche in alcuni casi a inquinanti professionali, ambientali o domestici. I soggetti con asma che sono esposti ad agenti nocivi (spe-cialmente fumo di sigaretta) possono sviluppare un’ostru-zione bronchiale cronica, con uno stato infi ammatorio delle vie aeree intermedio tra l’asma e la BPCO. Quindi, anche se l’asma è di solito facilmente distinguibile dal-la BPCO, in alcuni individui asmatici che manifestano sintomi respiratori cronici e ostruzione bronchiale poco reversibile, la distinzione può risultare più problematica. Analogamente, alcuni soggetti con un chiaro quadro di BPCO possono presentare sintomi di asma, ostruzione parzialmente ma signifi cativamente reversibile, e risposta agli steroidi (inusuale nei pazienti con BPCO), e vanno quindi trattati come asmatici.

a b c

Figura 18.4 Prove allergometriche cutanee o prick test.

Riacutizzazione lieve� Ipossiemia� Normocapnia

Riacutizzazione� Ipossiemia moderata� Ipocapnia

Riacutizzazione grave� Ipossiemia� Ipercapnia

Tabella 18.1 Alterazioni emogasanalitiche durante una crisi asmatica prima del trattamento

C0090.indd 439C0090.indd 439 6/9/10 9:43:43 PM6/9/10 9:43:43 PM


Nei soggetti anziani o cardiopatici una sindrome clinica simile a una riacutizzazione asmatica può comparire nei pazienti con scompenso del ventricolo sinistro (asma cardiaco); l’anamnesi, la presenza di un quadro funzio-nale respiratorio normale e i segni di scompenso cardiaco permettono di distinguere i due quadri. Un’ostruzione delle vie aeree superiori (per esempio, ede-ma della laringe, neoplasia) può essere occasionalmente confusa clinicamente con l’asma; in questi casi in genere, però, è presente stridore e i rumori secchi sono localizzati in corrispondenza della trachea, anche se, in alcuni casi, per dirimere il dubbio diagnostico può essere necessario eseguire una laringoscopia o una fi brobroncoscopia. Soggetti con episodi di adduzione paradossa delle corde vocali, e quindi chiusura della glottide durante l’inspi-razione, si possono presentare con sintomi di asma, ma non rispondono al trattamento. In questi casi la diagnosi richiede l’esecuzione di una laringoscopia mentre il pa-ziente è sintomatico. Rumori secchi persistenti localizzati a un’area del torace, associati a accessi di tosse, devono fare sospettare la presenza di una patologia endobronchia-le (corpi estranei, neoplasie). Una sindrome clinicamente simile all’asma può essere infi ne riscontrata anche in altre patologie quali embo-

lie polmonari, vasculiti polmonari (sindrome di Churg-Strauss , poliarterite nodosa ), alcune connettiviti con interessamento polmonare (per esempio, sindrome di Sjögren , lupus eritematoso sistemico , dermatomiosite-polimiosite), polmoniti eosinofi le, malattia fungina al-lergica broncopolmonare, strongiloidiasi disseminata, sindrome della Larva migrans viscerale, sindrome da tappi di muco, sindrome da carcinoide, mastocitosi sistemica, intossicazione da farmaci colinergici o da inibitori delle acetil-colinesterasi, tutti quadri rari e comunque in genere facilmente identifi cabili. Nei bambini, ma anche in giovani adulti con frequenti riacutizzazioni infettive batteriche, va tenuta presente la possibile manifestazione in forma di asma di quadri atipici di fi brosi cistica (FC). Nei primi due anni di vita, pur con tutti gli elementi sopra descritti, può risultare diffi cile distinguere una riacutizzazione asmatica da una bronchiolite acuta e la diagnosi di asma viene posta solo retrospettivamente per il ripetersi degli episodi.

Classifi cazione di gravità dell’asma bronchiale La classifi cazione clinica della gravità dell’asma si basa sulla distinzione di quattro livelli di gravità ( Tab. 18.3 ). Tra i parametri presi in considerazione è compresa la valuta-zione della funzionalità respiratoria, misurata come VEMS o con il PEF, espressa al primo accertamento in termini di percentuale del valore teorico calcolato per razza, sesso, età e altezza, e in seguito come percentuale del miglior valore osservato nel soggetto in esame. Il motivo di questi due diversi modi di espressione risiede nella variabilità del valore di normalità (circa ± 20%); quindi un soggetto asma-tico che, come spesso succede, risponde al trattamento, pur rientrando nell’ambito della normalità, prima di essere trattato può passare a valori più elevati, i quali vanno a costituire il suo valore di riferimento migliore per le future calibrazioni della terapia.

� Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) � Asma cardiaco (scompenso cardiaco congestizio) � Disfunzione delle corde vocali � Neoplasie endobronchiali � Corpi estranei endobronchiali � Refl usso gastroesofageo � Fibrosi cistica � Bronchiolite

Tabella 18.2 Altre cause di ostruzione bronchiale

Sintomi: tosse, sibili, dispneaintolleranza allo sforzo

Test di broncostimolazione

Diagnosi alternativeall’asma No

Sì

Sì

No

No

NoSì

Sospetto clinicodi asma

Spirometria

Sindromeostruttiva?

Ostruzionereversibile?

Test di reversibilitàIperattivitàbronchiale

Trattamento exadiuvantibus4-6 settimane

Diagnosialternativeall’asma

Diagnosidi asma

Figura 18.5 Algoritmo per la

diagnosi di asma bronchiale.

C0090.indd 440C0090.indd 440 6/9/10 9:43:45 PM6/9/10 9:43:45 PM


2

441

Su tale classifi cazione di gravità sono impostati i più re-centi schemi di trattamento dell’asma. Questa classifi ca-zione richiede che il paziente faccia uso di diari clinici per la raccolta dei sintomi e per la registrazione delle misure del PEF, che sono divenuti strumenti educativi e di lavoro indispensabili a pazienti e medici per la corretta impo-stazione del trattamento. La classifi cazione per gravità prevede quattro stadi. • Asma intermittente : È caratterizzato da episodi

intermittenti, meno frequenti di una volta alla settimana, con riacutizzazioni di breve durata, da poche ore a pochi giorni, ed episodi di asma notturno meno di 2 volte al mese. In presenza dei sintomi, il VEMS o il PEF rimane superiore all’80% del teorico o del miglior valore personale, e la variabilità giornaliera del PEF, calcolata dalla formula:

PEF max – PEF min _________________ PEF max

× 100

è inferiore al 20%. Nelle fasi intercritiche il paziente è asintomatico e la funzionalità respiratoria normale.

• Asma lieve persistente : è caratterizzato da uno o più episodi di asma a settimana, ma meno di uno al giorno, con riacutizzazioni che possono interferire con le normali attività quotidiane e il sonno e con due o più episodi di asma notturno al mese. In presenza dei sintomi, il VEMS o il PEF sono superiori all’80% del teorico o del miglior valore personale, e la variabilità giornaliera del PEF è compresa tra il 20 e il 30%.

• Asma moderato persistente : è caratterizzato da episodi quotidiani, con riacutizzazioni che interferiscono con le normali attività quotidiane e il sonno e con episodi di asma notturno più di una volta alla settimana. È peculiare l’uso quotidiano di � 2 -agonisti a breve durata di azione. Il VEMS o il PEF sono compresi fra il 60 e l’80% del teorico o del miglior valore personale, la variabilità giornaliera del PEF è superiore al 30%.

• Asma grave persistente : è caratterizzato da episodi continui, le riacutizzazioni interferiscono con la normale attività fi sica, e gli episodi di asma notturno

sono frequenti. Il VEMS o il PEF sono inferiori al 60% del teorico o del miglior valore personale, la variabilità giornaliera del PEF è superiore al 30%.

L’applicazione di questa classifi cazione clinica al trattamento dell’asma sarà discussa nel paragrafo dedicato alla terapia. Deve essere tuttavia anticipato che questa classifi cazione si applica al paziente che giunge dal medico per la prima volta, che è in fase intercritica e che non è in trattamento farma-cologico. Infatti, se il paziente è in trattamento e la terapia funziona, egli potrà avere una funzionalità respiratoria nella norma e nessuno o pochi sintomi, pur persistendo la malat-tia, e quindi bisognerà tener conto del livello di trattamento farmacologico per mantenere l’asma sotto controllo. In breve, pertanto, nel paziente in trattamento, la valutazione clinica di gravità è essenzialmente costituita dall’intensità della terapia necessaria a tenere l’asma sotto controllo.

Terapia

Prevenzione dell’asma Ogni qualvolta sono identificati fattori scatenanti spe-cifici, siano essi allergeni, farmaci o agenti professio-nali, il primo provvedimento è insegnare ai pazienti a evitarne accuratamente, nei limiti del possibile, l’espo-sizione. Questo non vale per lo sforzo fisico, in quanto la terapia farmacologica dovrebbe essere calibrata per annullarne gli effetti. Inoltre, considerati gli effetti negativi del fumo e degli inquinanti atmosferici, o anche dei semplici temporali, i pazienti vanno istruiti a non fumare, a non frequentare ambienti fumosi, a evitare l’esposizione a inquinanti o di uscire in giorni con temporali particolarmente violenti.

Trattamento farmacologico della fase stabile L’obiettivo del trattamento farmacologico dell’asma è di raggiungere e mantenere il controllo clinico, definibile in accordo con i criteri descritti nella tabella 18.4 .

Sintomi Sintomi notturni FEV 1 o PEFLIVELLO 4 Grave persistente

Continui Attività fi sica limitata

Frequenti Variabilità PEF > 30%

FEV 1 ≤ 30%

LIVELLO 3 Moderato persistente

Quotidiani attacchi che limitano l’attività

> 1 volta/settimana Variabilità PEF > 30%

FEV 1 60-80% teorico

LIVELLO 2 Lieve persistente

> 1 volta/settimana ma > 1 volta/die

> 2 volte/mese FEV 1 ≥ 80% teorico Variabilità PEF 20-30%

LIVELLO 1 Intermittente

< 1 volta/settimana ≤ 2 volte/mese FEV1 ≥ 80% teorico Variabilità PEF < 20%

1 FEV1 = volume espiratorio forzato al primo secondo; PEF = picco di fl usso espiratorio.

Tabella 18.3 Classifi cazione di gravità dell’asma basata sui sintomi e sul quadro funzionale respiratorio in assenza di trattamento in atto

C0090.indd 441C0090.indd 441 6/9/10 9:43:45 PM6/9/10 9:43:45 PM


I farmaci per trattare l’asma sono classificati in farmaci di controllo o di fondo e sintomatici. I primi vanno assunti giornalmente, allo scopo di mettere e mante-nere l’asma sotto controllo clinico. Farmaci di fondo di prima scelta sono i glucocorticosteroidi inalatori (beclometasone, fluticasone, budesonide, flunisolide, ciclesonide, mometasone) o, nei casi gravi, sistemici (prednisolone), e come seconda scelta, gli antagonisti del recettore dei cisteinil-leucotrienici (montelukast), i farmaci broncodilatatori � 2 -agonisti a lunga durata d’azione (formoterolo, salmeterolo) associati ai glu-cocorticosteroidi inalatori in uno stesso erogatore, la teofillina a lento rilascio e i monoclonali umanizzati anti-IgE (omalizumab). I glucocorticosteroidi inalatori, da soli o associati ai � 2 -agonisti a lunga durata d’azione, sono i farmaci di fondo attualmente più efficaci e quin-di di prima scelta. L’asma viene trattato quasi esclusiva-mente per via inalatoria, in quanto consente il massimo beneficio con i minimi effetti collaterali, in particolare con farmaci � 2 -agonisti e glucocorticosteroidi. I farmaci sintomatici sono quelli usati al bisogno, che quindi rimuovono l’ostruzione bronchiale a insorgen-za acuta e i sintomi acuti che l’accompagnano. Questa classe comprendere i broncodilatatori � 2 -agonisti a rapida azione inalatori (salbutamolo, formoterolo), che attualmente sono i farmaci di prima scelta, gli anticolinergici inalatori, la teofillina a rapida insor-genza d’azione, i broncodilatatori � 2 -agonisti a rapida insorgenza d’azione, somministrati per via orale. I glucocorticosteroidi sono attualmente i farmaci antinfiammatori più efficaci nel trattamento dell’asma persistente; infatti è stato dimostrato che ne riducono i sintomi, migliorano la qualità di vita e la funzionalità respiratoria, diminuiscono l’iper-reattività bronchiale, l’infiammazione delle vie aeree, la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni, e quindi la mortalità per asma, pur non eliminando la malattia. In effetti, la loro so-spensione determina un peggioramento del controllo clinico, che sopraggiunge entro settimane-mesi nella maggioranza dei pazienti. La maggior parte dei benefici dei glucocorticosteroidi inalatori è raggiunta negli adul-ti a dosi relativamente basse, equivalenti a una dose giornaliera < 500 � g di beclometasone. L’aumento di queste dosi comporta ulteriori benefici di scarsa entità in termini di controllo dell’asma, ma innalza il rischio

di effetti collaterali. Tuttavia, c’è un’evidente variabilità individuale nella risposta al trattamento con gluco-corticosteroidi inalatori e, a causa di ciò e della scarsa aderenza al trattamento che spesso si riscontra con tali farmaci, molti pazienti richiedono dosaggi ancora più alti per raggiungere la piena risposta terapeutica. Poiché il fumo di tabacco riduce la risposta ai glucocor-ticosteroidi inalatori, è spesso necessario aumentare il dosaggio nei pazienti fumatori. Per raggiungere il con-trollo clinico, comunque, piuttosto che incrementare la dose di glucocorticosteroide, è preferibile aggiungere un farmaco � 2 -stimolante a lunga durata d’azione. Esiste, tuttavia, una chiara relazione tra la dose di glucocor-ticosteroidi per via inalatoria e la prevenzione delle riacutizzazioni gravi dell’asma. Per tale motivo, alcuni pazienti con asma grave possono trarre beneficio da un trattamento a lungo termine con più alte dosi di glucocorticosteroidi per via inalatoria. Per contro, i far-maci � 2 -stimolanti a lunga durata d’azione non vanno mai somministrati da soli senza glucocorticosteroide, in quanto meno efficaci e potenzialmente pericolosi (possono aggravare l’asma e in alcuni casi portare a riacutizzazioni fatali). Il trattamento farmacologico dell’asma è un tratta-mento a stadi basato sulla gravità della malattia e atto a raggiungere il controllo della stessa. Il livello del controllo dell’asma attribuito al paziente in un determinato momento e il trattamento corrente determinano la selezione del trattamento farmacolo-gico. Per esempio, se l’asma non è controllato con il regime di trattamento attuale, questo va aumentato fino al raggiungimento del controllo. Al contrario, se il controllo è stato raggiunto e mantenuto per almeno 3 mesi, il trattamento potrebbe essere ridotto allo scopo di stabilire la minima dose efficace di trattamento che mantenga il controllo dell’asma ( Tab. 18.5 , Fig. 18.6 ). In pazienti con sintomi occasionali, il trattamento è puramente sintomatico, quindi con farmaci � 2 -agonisti a rapida azione usati per rimuovere i sintomi o per prevenirli (per esempio, in caso di asma da sforzo, frequente nei bambini). In un paziente con sintomi persistenti si possono adot-tare due strategie. La prima consiste nell’instaurare il trattamento necessario in rapporto alla gravità dell’asma in atto (per esempio, solo steroidi inalatori

Caratteristiche Controllato Parzialmente controllato Non controllatoSintomi giornalieri Nessuno (o minimo) > 2 volte/settimana Tre o più aspetti presenti nell’asma

parzialmente controllatoLimitazioni delle attività Nessuno Qualche

Sintomi notturni/risvegli Nessuno Qualche

Necessità di farmaco al bisogno Nessuno (o minimo) > 2 volte/settimana

Funzione polmonare Normale < 80% del teorico o del personal best (se noto) in ogni giorno

Riacutizzazioni Nessuna 1 o più/anno Uno in qualsiasi settimana

Tabella 18.4 Livelli di controllo dell’asma

C0090.indd 442C0090.indd 442 6/9/10 9:43:45 PM6/9/10 9:43:45 PM


2

443

2 volte/die più � 2 -agonisti a breve durata d’azione solo al bisogno) e poi si aumenta l’intensità del trattamen-to (per esempio, sostituendo il glucocorticosteroide con la combinazione glucocorticosteroide- � 2 a lunga durata), in rapporto al grado di controllo verificato a intervalli di settimane nei pazienti gravi o di mesi in quelli lievi. La seconda strategia prevede una tera-pia più aggressiva fin dall’inizio (per esempio, con la combinazione glucocorticosteroide- � 2 a lunga durata d’azione, solo il formoterolo) al fine di ottenere in breve il controllo della malattia, e si diminuisce a intervalli di mesi (per esempio, 3 mesi) fino a ottenere il massimo controllo con la minima dose di farmaci. I farmaci sintomatici � 2 a rapida azione costituiscono in questi casi un buon termometro della malattie, in quanto il loro impiego testimonia il mancato con-trollo, mentre la mancanza di necessità di ricorrere alla loro assunzione è un ottimo segno di controllo.

Immunoterapia specifi ca di pazienti con asma allergico L’immunoterapia specifica con allergeni consiste nella somministrazione per via intradermica o sublinguale di estratti allergenici purificati Questa immunoterapia ha un ruolo importante, ma è utilizzabile da un nu-mero molto limitato di pazienti, in quanto: • richiede l’identificazione del singolo allergene

responsabile dell’asma; • va somministrata in dosi progressive per lunghi

periodi; • induce un miglioramento clinico significativo,

ma limitato; • può causare, se non somministrata da personale

specificamente addestrato, importanti effetti col-laterali (reazioni cutanee immediate e ritardate, crisi d’asma, reazioni anafilattiche e in casi ecce-zionali morte);

AU

MEN

TARE

RID

URR

E

Livello di controllo

Controllato Mantenimento della terapia

Parzialmente controllato Aumentare per migliorare il controllo

Non controllato Aumentare per raggiungere il controllo

Riacutizzazione Trattare la riacutizzazione

Piano di trattamento

Livelli di trattamento Figura 18.6 Livello di controllo dell’asma e piano di trattamento.

Livello 1 Livello 2 Livello 3 Livello 4 Livello 5Opzione principale � 2 -agonisti a breve

azione al bisognoCSI a bassa dose CSI a bassa dose

+ LABACSI a media dose + LABA

CSI a alta dose + LABA

Altre opzioni (in ordine decrescente di effi cacia)

Controllo ambien-tale e immunotera-pia, quando indicati

Antileucotrieni * Cromoni � 2 -agonisti a breve azione al bisogno Programma di educazione

CSI a bassa dose + antileucotrieni * CSI a bassa dose + teofi lline-LR CSI a dose medio-alta

Aggiungere uno o più: antileucotrieni teofi lline-LR

Aggiungere uno o più: antileucotrieni anti-IgE (omalizumab) Teofi lline-LR CS orali

Tabella 18.5 Raccomandazioni sulle modalità di trattamento iniziale del paziente basato sul livello di gravità dell’asma in assenza di trattamento

CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting � 2 -agonisti; LR = a lento rilascio. * Nei pazienti con asma e rinite rispondono bene agli antileucotrieni.

C0090.indd 443C0090.indd 443 6/9/10 9:43:46 PM6/9/10 9:43:46 PM


• non porta a remissione dell’asma, ma lo mette sotto controllo come la terapia farmacologia;

• pur in assenza di studi diretti di confronto, il li-vello di controllo desumibile dagli studi esistenti appare inferiore rispetto a quello raggiungibile con i farmaci.

Per tutti questi motivi viene limitata ai pazienti sen-sibilizzati a singoli allergeni ritenuti causa della sin-tomatologia, in base alla storia clinica, e ai pazienti con asma lieve intermittente o lieve persistente non controllabili con la terapia farmacologica inalatoria.

Trattamento della riacutizzazione asmatica Le riacutizzazioni lievi-moderate possono essere trattate ambulatorialmente. I cardini del trattamento sono i broncodilatatori a breve durata d’azione, da 2 a 4 puff (per esempio, salbutamolo spray, 200-400 � g) ogni 3-4 ore più glucocorticosteroidi per via sistemica per brevi ci-cli di 7-10 giorni (per esempio, prednisone, 50 mg/die). In genere il quadro regredisce nel corso dei primi 2-3 giorni, ma il trattamento va continuato per almeno 1 settimana, per evitare ricadute. L’algoritmo del trattamento delle riacutizzazioni gravi è riportato nella figura 18.7 .

Asma fatale e anafi lassi Le riacutizzazioni gravi sono rare, ma sono vere e proprie emergenze mediche, potenzialmente fatali; l’assistenza deve quindi essere immediata e il tratta-mento va somministrato preferenzialmente in ospe-dale o in un Pronto Soccorso. Oltre alla terapia con broncodilatatori e glucocorticoidi per via sistemica, in molti casi è necessario somministrare ai primi sin-tomi o segni ripetute dosi di adrenalina, alti flussi di ossigeno, monitorando costantemente la saturazione

ossimoglobinica e l’EGA arteriosa, e può rendersi ne-cessario ricorrere all’intubazione e alla ventilazione meccanica del paziente. Le reazioni anafilattiche sono eventi patologici potenzialmente fatali, in grado di simulare asma nei pazienti non asmatici o scatenare asma in quelli asmatici. La tempestività del trattamento è fondamentale ed è quindi indispensabile porre la diagnosi in maniera rapida. Le cause più frequenti sono punture di insetti (per esempio, imenotteri), farmaci (per esempio, acido acetilsalicilico o antinfiammatori non steroidei, inibitori dell’enzima di conversione, antibiotici), alimenti, iniezioni di estratti allergenici o vaccini e anche il semplice sforzo fisico. Le reazioni anafilattiche si manifestano in genere con vampate di calore, prurito, orticaria e/o angioedema, stridore laringeo o dispnea acuta, perdita di coscienza associata o meno a ipotensione, nausea e/o diarrea. Il trattamen-to richiede adrenalina, steroidi sistemici, alte dosi di broncodilatatori per via inalatorie e/o sistemica e, se necessario, intubazione e ventilazione meccanica.

Educazione del paziente Considerata la meticolosità richiesta nell’accurata prevenzione e nella terapia, sono utili la distribuzione di materiale didattico ed eventuali corsi ai pazienti su natura, prevenzione e terapia dell’asma. In partico-lare, i pazienti vanno accuratamente istruiti sull’uso dei farmaci e sulle modalità con le quali devono es-sere affrontate le crisi asmatiche gravi. In pazienti a rischio di gravi attacchi asmatici, è utile consigliare di avere sempre con sé, oltre alla bomboletta spray di salbutamolo (per esempio, tutti i puff necessari), anche una fiala pronto uso di adrenalina e un blister di compresse di prednisone da 25 mg (per esempio, 2 compresse per via orale ogni ora), da assumere prima di raggiungere il medico o il Pronto Soccorso.

Figura 18.7 Algoritmo del

trattamento delle riacutizzazioni

gravi dell’asma.

Valutazione iniziale, anamnesi, esame obiettivo, EGA, PEF o VEMS

Trattamento iniziale con broncodilatatori, cortisonici sistemici, O2 se necessario

Risposta inadeguata

Consulenza specialistica pneumologica

Risposta adeguata Risposta inadeguata

Dimissione Ricovero

Insufficienza respiratoria

Ricovero in pneumologia

UTIR o in unità di terapia intensiva

Buona risposta

Osservazioneper almeno 1 ora

Se stabile, dimissione

con consiglio di controllospecialistico

entro 20 giorni

EGA = emogasanalisi; PEF = picco di fl usso espiratorio; VEMS = volume espiratorio massimo al primo secondo.

C0090.indd 444C0090.indd 444 6/9/10 9:43:46 PM6/9/10 9:43:46 PM


2

445

Aspetti particolari

Gravidanza La gravidanza ha effetti variabili sulle manifestazioni cliniche dell’asma. Alcuni farmaci antiasmatici (citeri-zina, adrenalina, steroidi sistemici) sono sconsigliati nel corso della gestazione e in particolare nel primo trimestre. Tuttavia, per la donna gravida affetta da asma il pericolo rappresentato dai farmaci è di gran lunga inferiore ai po-tenziali effetti negativi sul feto di un asma non controllato della madre stessa, ivi compreso l’uso di steroidi sistemici in caso di gravi crisi.

Interventi chirurgici e anestesia negli asmatici Considerati i potenziali problemi respiratori, in genere gli asmatici vengono sottoposti a un trattamento intensivo antiasmatico, ivi comprese le ripetute somministrazioni

di steroidi sistemici, se moderati-gravi, prima di eseguire interventi chirurgici e anestesie.

Rinite , sinusite e polipi nasali La simultanea presenza di queste condizioni patologiche costituisce un fattore aggravante dell’asma e quindi va sempre presa in considerazione e trattata adeguatamen-te. La rinosinusite cronica, con o senza polipi nasali, è caratteristicamente presente nell’asma da acido acetilsali-cilico, che tende più comunemente a verifi carsi in adulti di mezza età non atopici.

Refl usso gastroesofageo Il refl usso gastroesofageo spontaneo o indotto da farma-ci (antiasmatici, per esempio teofi llina e � 2 -agonisti) è un fattore scatenante l’asma e va quindi sempre preso in considerazione ed eventualmente trattato (si veda il Capitolo 45).

Defi nizione e classifi cazione

La BPCO è una malattia polmonare prevenibile e tratta-bile, caratterizzata da ostruzione bronchiale persistente, spesso associata a significativi effetti extrapolmonari, che nei singoli pazienti possono contribuire alla gravità delle manifestazioni cliniche. L’ ostruzione bronchiale è in genere evolutiva e accompagnata da un’abnorme risposta infi ammatoria broncopolmonare a inquinanti ambientali, in particolare al fumo di sigaretta. L’ostruzione bronchiale viene defi nita in base a un rap-porto VEMS/CVF (capacità vitale forzata) inferiore al 70%. Questo sta a indicare che, di tutta l’aria mobilizzabile in una manovra espiratoria completa, meno del 70% viene mobilizzata nel primo secondo. Caratteristica peculia-re nella BPCO è che questa ostruzione, a differenza di quella presente nei pazienti con asma bronchiale, non è completamente reversibile dopo la somministrazione di un broncodilatatore. Un altro carattere distintivo della malattia è l’accelerata caduta nel tempo della funzionalità respiratoria; infatti, la caduta annua del VEMS, che è di circa 10-40 mL nel soggetto normale non fumatore, può arrivare a 100 mL/anno nel paziente con BPCO sia fuma-tore sia ex-fumatore ( Fig. 18.8 ). In realtà l’acronimo BPCO non identifi ca una malattia, ma riassume in un termine aspecifi co due diversi qua-dri patologici, la malattia delle piccole vie (o bronchiolite ostruttiva ) , dovuta alla fl ogosi cronica e al rimodellamen-to delle vie aeree periferiche, e l’enfi sema polmonare, cioè la distruzione della superfi cie deputata agli scambi gassosi (parenchima polmonare). Queste alterazioni co-stituiscono le basi strutturali dell’ostruzione bronchiale. Infatti, il fl usso durante una manovra espiratoria forzata è determinato dal rapporto tra la forza di ritorno elastico del polmone (che promuove il fl usso) e la resistenza delle vie aeree (che si oppone al fl usso) (si veda oltre, Fisiopato-

logia ). L’enfi sema polmonare contribuisce alla riduzione del fl usso diminuendo la forza di retrazione elastica del polmone (per distruzione delle pareti alveolari), mentre la bronchiolite vi contribuisce aumentando le resistenze delle vie aeree periferiche (per restringimento del lume). Va infi ne sottolineato che le lesioni a carico delle vie aeree e del parenchima polmonare si sviluppano progressiva-mente con il progredire della malattia, ma possono essere presenti in proporzioni disuguali nei diversi individui. Tosse e dispnea sono i due sintomi principali, per cui il paziente con BPCO consulta il medico, ma l’esordio della malattia può essere totalmente asintomatico. La dispnea compare gradualmente nell’arco di diversi anni e nelle fasi avanzate limita le normali attività quotidiane. All’anam-nesi risulta spesso diffi cile identifi care il momento preciso in cui si è manifestata la dispnea, perché il paziente riduce progressivamente la propria attività fisica e in questo modo non avverte, se non in fase molto avanzata, la limi-tazione della propria performance fi sica. In molti pazienti sono presenti tosse ed espettorato, più intensi al mattino, che possono essere i sintomi dominanti. Questi sintomi si defi niscono cronici quando sono presenti per almeno 3 mesi all’anno per 2 anni consecutivi, per cui si pone la diagnosi clinica di bronchite cronica . In sintesi la diagnosi di BPCO va posta in presenza di un’ostruzione bronchiale non completamente reversibile al trattamento con farmaci broncodilatatori in soggetti con fattori di rischio (principalmente fumo di sigaretta, ma anche esposizione ambientale o defi cit di � 1 -antitripsina), indipendentemente dal fatto che questi soggetti lamenti-no sintomi respiratori cronici. L’eventuale concomitanza di sintomi di bronchite cronica fa aggiungere la diagnosi di “bronchite cronica” a quella di BPCO. Analogamente, considerati i notevoli progressi della HRCT, in presenza di segni radiologici di enfi sema polmonare la diagnosi di “quadro radiologico di enfi sema polmonare” si aggiunge

Broncopneumopatia cronica ostruttiva F. Luppi , M. Saetta , L.M. Fabbri

C0090.indd 445C0090.indd 445 6/9/10 9:43:46 PM6/9/10 9:43:46 PM


a quella di BPCO. È importante infi ne sottolineare che sia la bronchite cronica sia il quadro radiologico di enfi sema polmonare possono essere presenti anche in assenza di ostruzione bronchiale. Un altro importante aspetto in evoluzione della BPCO è la sua frequente concomitanza con altre malattie cro-niche legate sia al fumo sia all’età avanzata dei pazienti, in particolare le malattie cardiovascolari, metaboliche e neoplastiche, che possono contribuire, se non addirittura causare, gli stessi sintomi della BPCO (per esempio, la dispnea), per le quali si rimanda allo specifi co capitolo a esse dedicato (si veda il Capitolo 15) . Le più recenti linee guida (GOLD) limitano le loro in-dicazioni alla BPCO indotta da irritanti respiratori, in particolare dal fumo di sigaretta, associata a fl ogosi cro-nica delle vie aeree periferiche e/o enfi sema polmonare, escludendo quindi le forme di ostruzione dovute ad altre malattie quali gli esiti di tubercolosi (TBC), le bronchiecta-sie (BR), le neoplasie e la FC in età adulta. In presenza di ostruzione bronchiale (VEMS/CVF < 70%), le linee guida propongono una classifi cazione di gravità della BPCO in quattro stadi ( Tab. 18.6 ) sulla base del quadro spirometrico misurato dopo broncodilatatore. È opportuno ricordare che, in qualsiasi stadio di gravità, i sintomi di bronchite cronica possono essere presenti o assenti. • Stadio I – BPCO lieve : presenza di una lieve riduzione

del fl usso aereo espiratorio con un rapporto VEMS/CVF ridotto ( < 70%), ma VEMS ancora nei limiti di normalità ( > 80% del teorico).

• Stadio II – BPCO moderata : caratterizzato da un VEMS che è compreso fra il 50 e l’80% del valore teorico, associato di solito a sintomi respiratori, in particolare dispnea, che compare principalmente sotto sforzo. Si tratta dello stadio nel quale più spesso il paziente richiede l’intervento del medico a causa della dispnea da sforzo o per una riacutizzazione della malattia.

• Stadio III – BPCO grave : caratterizzato da un ulteriore aggravamento dell’ostruzione bronchiale (30% � VEMS < 50% del teorico), con una dispnea da sforzo più grave, una ridotta capacità di esercizio, astenia e ripetute riacutizzazioni, che molto spesso infl uiscono negativamente sulla qualità di vita del paziente.

100

75

50

25

0Volu

me

espi

rato

rio m

assim

o al

prim

o se

cond

o (%

dei

val

ori a

25

anni

)

25 50 75

Età (anni)

Invalidità

Morte

Non fumatori o non suscettibili agli effetti del fumo

† †

Stop a 45 anni

Stop a 65 anni

Fumatori regolarie suscettibili aglieffetti del fumo

Figura 18.8 Storia naturale dell’ostruzione

bronchiale cronica.

Stadio I Lieve VEMS/CVF < 70% VEMS ≥ 80% del teorico

Stadio II Moderato VEMS/CVF < 70% 50% � VEMS < 80% del teorico

Stadio III Grave VEMS/CVF < 70% 30% � VEMS < 50% del teorico

Stadio IV Molto grave VEMS/CVF < 70% VEMS < 30% del teorico o VEMS < 50% del teorico in presenza di insuffi cienza respiratoria cronica

VEMS = volume espiratorio massimo al primo secondo; CVF = capacità vitale forzata; insuffi cienza respiratoria = pressione parziale dell’ossigeno arterioso (PaO 2 ) < 8,0 kPa (60 mmHg) con o senza una pressione parziale della CO 2 (PaCO 2 ) > 6,7 kPa (50 mmHg) a livello del mare. (Modifi cata da: Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. US Centers for Disease Control and Prevention, 2002.)

Tabella 18.6 Classifi cazione di gravità della BPCO basata sulla spirometria (VEMS postbroncodilatazione)

C0090.indd 446C0090.indd 446 6/9/10 9:43:46 PM6/9/10 9:43:46 PM


2

447

• Stadio IV – BPCO molto grave : caratterizzata da un’ostruzione bronchiale grave (VEMS < 30% del teorico) o dalla presenza di insuffi cienza respiratoria cronica.

Va sottolineato che questa classifi cazione nasce dalla ne-cessità di fare riferimento a un parametro oggettivo e mi-surabile, anche se, naturalmente, le indicazioni di questa classifi cazione devono sempre essere fi ltrate dal giudizio clinico. Per esempio, la BPCO viene considerata molto grave (stadio IV) anche nei casi in cui non lo sia dal punto di vista spirometrico (VEMS > 30% del teorico), ma sia presente un’insuffi cienza respiratoria cronica. L’ insuffi cienza respiratoria si instaura quando il polmone è in-capace di sostenere i normali scambi gassosi, cioè il trasporto dell’ossigeno dall’aria ai tessuti o la rimozione dell’anidride carbonica dai tessuti. Nella pratica clinica, l’insuffi cienza respiratoria è defi nita da una pressione parziale dell’ossi-geno arterioso (PaO 2 ) < 60 mmHg (ipossiemia) in presen-za o meno di una pressione parziale della CO 2 (PaCO 2 ) > 50 mmHg (ipercapnia), corretti per condizioni a livello del mare. L’insuffi cienza respiratoria può anche avere effetti sul cuore, come nel caso del cuore polmonare (insuffi cienza cardiaca destra), che può essere presente in corso di BPCO, non necessariamente nelle forme più gravi di malattia. L’attuale defi nizione di BPCO esclude i pazienti affetti da sintomi respiratori cronici e quadro spirometrico normale o restrittivo, una popolazione non ancora studiata in ma-niera adeguata. È importante ricordare che la correlazione fra le alterazioni spirometriche e il quadro clinico è debole e che la valutazione di gravità individuale e le decisioni terapeutiche vanno comunque riferite sempre ai sintomi e alle malattie concomitanti. Infatti, a differenza di altre malattie, quali ipertensione o diabete, nelle quali il tratta-mento viene instaurato e calibrato sulla base di alterazioni dei rispettivi biomarcatori (per esempio, pressione arterio-sa, glicemia/emoglobina glicosilata), nella BPCO la terapia viene essenzialmente instaurata e calibrata sulla base delle

manifestazioni cliniche, in particolare sintomi e riacutiz-zazioni degli stessi; questo anche perché la terapia attual-mente disponibile è in grado di migliorare la sintomato-logia e la qualità di vita e di diminuire le riacutizzazioni, sebbene nessuno dei farmaci possa impedire il progressivo deterioramento della funzionalità respiratoria.

Epidemiologia

La BPCO è un problema di sanità pubblica a livello mon-diale e rappresenta una delle principali cause di morbilità e mortalità nel mondo. Prevalenza, mortalità e morbilità della BPCO variano in modo signifi cativo nei diversi Paesi, anche per le differenze nei criteri diagnostici utilizzati nei vari studi (come defi nizione, metodi di campionamento, tassi di risposta, controllo di qualità dell’esame spirome-trico e sua esecuzione in presenza o assenza di broncodi-latazione). Pur tenendo conto di ciò, la prevalenza della BPCO è signifi cativamente più elevata nei fumatori e negli ex-fumatori rispetto ai non fumatori, nei soggetti di età pari e superiore a 40 anni rispetto a quelli di età inferiore e nei maschi rispetto alle femmine. La BPCO è una delle più importanti cause di morte nella maggior parte dei Paesi industrializzati. Nel 1990 occupava il sesto posto come causa di morte, ma si prevede che diver-rà la terza causa di morte a livello mondiale nel 2020 ( Fig. 18.9 ), preceduta solo dai tumori e dalle patologie cardio-vascolari. Questo aumento di mortalità è dovuto all’espan-sione dell’epidemia tabagica e ai cambiamenti demografi ci che si verifi cano nella maggior parte dei Paesi, caratterizzati soprattutto dall’aumento dell’età media. In Italia vengono attribuite a BPCO più di 18.000 morti ogni anno. Attualmente la distribuzione della mortalità nella popo-lazione dimostra una predilezione per le fasce di età più avanzate e per il sesso maschile (dove la mortalità è 2-3 volte maggiore rispetto alle femmine), anche se negli ul-timi anni vi è stata un’inversione di tendenza, con un au-mento di mortalità per BPCO nelle donne, verosimilmente

Figura 18.9 Variazioni percentuali dei tassi di mortalità corrette per età negli Stati Uniti.

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

01965-1998 1965-1998 1965-1998 1965-1998 1965-1998

Altre vasculopatieIctus cerebralePatologia coronarica

–64%–59% –35% –7%+163 %

Tutte le altre causeBPCO

(Modifi cata da: Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. US Centers for Disease Control and Prevention, 2002.)

C0090.indd 447C0090.indd 447 6/9/10 9:43:46 PM6/9/10 9:43:46 PM


legata alla diversa abitudine al fumo (sempre più uomini smettono di fumare, sempre più donne fumano o non smettono) ( Fig. 18.10 ). La morbidità, misurata in termini di visite mediche, ri-coveri in pronto soccorso o in ospedale conseguenti a BPCO, aumenta con l’età e, fi no a una decina di anni fa, era maggiore negli uomini rispetto alle donne. Nell’ulti-mo decennio però la morbidità nei due sessi è divenuta simile. Sia la mortalità sia la morbidità per BPCO sono infl uenzate dalle comorbidità croniche a essa spesso associate (per esempio, malattie muscoloscheletriche malattie cardiova-scolari e metaboliche, neoplasie), al punto che le principali cause di morte in pazienti con BPCO sono cardiovascolari e neoplastiche e non l’insuffi cienza respiratoria.

Eziologia e fattori di rischio

In Italia, come nella maggior parte dei Paesi sviluppati, la BPCO è causata nella quasi totalità dei casi dal fumo di sigaretta. Altri fattori di rischio riconosciuti sono l’inqui-namento domestico (soprattutto nei Paesi in via di svilup-po), l’esposizione lavorativa e l’inquinamento ambientale. Questi fattori, pur importanti a livello mondiale, hanno oggi un impatto inferiore rispetto al fumo di sigaretta.

Fumo di sigaretta Il fumo di sigaretta rappresenta il principale fattore di rischio per lo sviluppo di BPCO. Le persone che fumano presentano più sintomi respiratori, un’accelerata caduta del VEMS e un più elevato tasso di mortalità per BPCO e comorbidità croniche cardiovascolari e neoplastiche rispetto ai non fumatori. L’età di inizio, il numero totale di sigarette fumate e lo stato di fumatore attuale sono predittivi della mortalità per BPCO. Smettere di fumare rallenta la caduta del VEMS e quindi l’evoluzione della BPCO (si veda Fig. 18.8 ). I fumatori di pipa e sigaro pre-sentano tassi di morbidità e mortalità per BPCO, seppur inferiori ai fumatori di sigaretta, comunque più elevati dei

non fumatori. L’esposizione passiva al fumo di sigaretta aumenta la frequenza di insorgenza dei sintomi respiratori nell’adulto, ma il suo rapporto con lo sviluppo di BPCO è meno chiaro rispetto a quello del fumo attivo.

Inquinamento ambientale In tutto il mondo, ma in maniera sempre più preoccu-pante nei Paesi in via di sviluppo, un importante fattore di rischio per lo sviluppo della BPCO è rappresentato dall’esposizione a inquinanti degli ambienti interni, in particolare ai prodotti della combustione dei materiali utilizzati per il riscaldamento e per cucinare. In alcuni Paesi in via di sviluppo, nei quali si cucina e ci si riscalda in abitazioni poco ventilate, si osservano elevati livelli di inquinamento degli ambienti interni per accumulo di particolato ambientale. Le donne sono maggiormente esposte a questi fattori di rischio e ciò può spiegare perché, in India, Cina e America Latina, la prevalenza di BPCO sia simile nei due sessi, nonostante la netta prevalenza dell’abitudine tabagica nel sesso maschile. Il ruolo dell’inquinamento atmosferico nell’insorgen-za della BPCO non è del tutto chiaro, ma sembra avere un peso minore rispetto al fumo. Più chiaro, invece, è il rapporto fra i picchi di inquinamento atmosferico e le riacutizzazioni di BPCO.

Esposizione professionale L’esposizione professionale a polveri (inorganiche e organi-che), gas o fumi aumenta il rischio di BPCO, sia indipenden-temente sia in maniera sinergica con il fumo nei lavoratori esposti. I rischi più elevati si hanno per gli operatori dei settori agricolo, tessile, chimico, della carta, del legno e dei processi alimentari, ma soprattutto edile e metallurgico.

Predisposizione individuale Nonostante sia noto che il rischio di contrarre la BPCO dipenda essenzialmente da quantità, qualità e durata dell’esposizione al fumo, non tutti i fumatori sviluppano la malattia, suggerendo che altri fattori possano conferire

Figura 18.10 Mortalità legata

alla BPCO in rapporto al sesso. 0

10

20

30

40

50

60

70

1980 1985 1990 1995 2000

UominiDonne

Num

ero

di m

orti

per 1

000

Anni(Modifi cata da: Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. US Centers for Disease Control and Prevention, 2002.)

C0090.indd 448C0090.indd 448 6/9/10 9:43:47 PM6/9/10 9:43:47 PM


2

449

una suscettibilità individuale. Tra i fattori individuali, il defi cit ereditario grave dell’ � 1 -antitripsina, uno dei princi-pali inibitori circolanti delle serin-proteasi, è quello meglio documentato. Tale condizione, che in Italia e in Europa ha una prevalenza di circa 1 caso/5000 individui, è l’uni-ca condizione genetica che ha una relazione certa con la comparsa di BPCO. Infatti, è stato dimostrato che il defi cit di � 1 -antitripsina determina la degenerazione del paren-chima polmonare, conducendo a un quadro enfi sematoso in giovane età anche in soggetti non fumatori. Anche i parenti di primo grado di pazienti che presentano un tale grave defi cit hanno un rischio aumentato di ammalarsi. I numerosi studi genetici fi no a ora condotti non hanno identifi cato nessun altro singolo gene chiaramente respon-sabile dell’insorgenza della BPCO, ma hanno confermato il contributo multigenico allo sviluppo della malattia.

Patogenesi e anatomia patologica

La BPCO è una patologia complessa, i cui meccanismi patogenetici non sono stati ancora completamente noti. Fumo e altri inquinanti provocano una risposta infi am-matoria sia broncopolmonare sia sistemica, che può essere considerata la risposta fi siologica dell’immunità innata agli irritanti presenti nel fumo di sigaretta. Nei pazienti con BPCO si sviluppa invece una risposta infi ammatoria anomala, perché amplifi cata e in grado di automantenersi anche una volta rimosso l’agente irritante, per esempio in seguito alla cessazione dell’abitudine tabagica. Questa reazione infi ammatoria cronica e anomala può indurre la

distruzione del tessuto parenchimale (causando enfi sema polmonare) e perturbare i normali meccanismi di difesa e delle vie aeree, con conseguente fi brosi e rimodellamento delle stesse ( Fig. 18.11 ). Studi pionieristici condotti negli anni Sessanta hanno dimostrato che il sito responsabile dell’aumento delle resistenze nei fumatori con BPCO è rappresentato dalle vie aeree periferiche (bronchioli di diametro inferiore ai 2 mm). Negli anni successivi numerosi studi hanno osservato la presenza in questi bronchioli di alterazioni morfologiche in grado di spiegare l’aumento delle resi-stenze al fl usso aereo e, quindi, l’ostruzione bronchiale. Queste alterazioni comprendono l’infi ammazione croni-ca, l’ipertrofi a del muscolo liscio, l’iperplasia delle cellule caliciformi mucipare e la fi brosi della parete e possono contribuire al restringimento del lume sia aumentando lo spessore della parete sia occludendo il lume con tappi di muco. La riduzione di fl usso non dipende soltanto dalle alterazioni delle vie aeree periferiche, ma anche dalla distruzione del parenchima polmonare (enfi sema), che è una componente determinante soprattutto nelle forme più gravi di BPCO. I fumatori possono sviluppare due tipi di enfi sema polmonare che presentano distinte caratte-ristiche funzionali e un diverso contributo del processo infi ammatorio: l’enfi sema centroacinare e il panacinare. L’e nfi sema centroacinare è caratterizzato da aree di distru-zione parenchimale localizzate attorno ai bronchioli ter-minali e nella zona centrale dell’acino, circondate da aree di parenchima intatto. Questa forma si localizza preva-lentemente ai lobi superiori e si differenzia notevolmente

INFIAMMAZIONE POLMONARE

Stress ossidativoProteinasi

Antiproteinasi

Meccanismi di riparazione

Antiossidanti

Fattori geneticiMeccanismi di amplificazione

Fumo di sigarettaParticelle della biomassa

Particolati

ALTERAZIONI ANATOMOPATOLOGICHE DELLA BPCO

Figura 18.11 Alterazioni anatomo-patologiche della BPCO.

(Modifi cata da: Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease US Centers for Disease Control and Prevention, 2002.)

C0090.indd 449C0090.indd 449 6/9/10 9:43:47 PM6/9/10 9:43:47 PM


dalla forma panacinare caratterizzata da aree di distruzione parenchimale omogeneamente distribuite nell’acino e che è tipica dei soggetti con defi cit di � 1 -antitripsina. La perdita di forza di retrazione elastica è più marcata nell’en-fi sema panacinare rispetto al centroacinare, mentre le alterazioni infi ammatorie delle vie aeree periferiche sono più evidenti nell’enfi sema centroacinare. Nel loro insieme queste alterazioni anatomopatologiche portano a riduzione del calibro delle vie aeree, intrappola-mento aereo nelle vie aeree periferiche e negli alveoli e a distruzione e allargamento degli spazi alveolari, alterazio-ni strutturali che contribuiscono alla riduzione del fl usso aereo ( Fig. 18.12 ). La fi brosi e il rimodellamento delle vie aeree periferiche, assieme all’enfi sema polmonare, sono ritenuti responsabili della componente dell’ostruzione bronchiale completamente irreversibile. Viceversa, la con-trazione della muscolatura liscia, gli accumuli di cellule infi ammatorie nelle vie aeree e di muco e di essudato pla-smatico a livello bronchiale sono ritenuti responsabili del-la componente dell’ostruzione bronchiale potenzialmente reversibile, spontaneamente o in seguito a terapia.

Ipotesi proteasi/antiproteasi L’ipotesi tradizionale che uno squilibrio del sistema pro-teasi/antiproteasi abbia un ruolo fondamentale nella pa-togenesi del danno polmonare nella BPCO nasce, da una parte, dalle osservazioni di studi clinici che dimostravano la presenza di enfi sema polmonare in soggetti con bassi livelli sierici di � 1 -antitripsina e, dall’altra, da studi speri-mentali che riportavano lo sviluppo di enfi sema polmonare in animali da esperimento, in seguito all’instillazione di enzimi proteolitici. Secondo questa ipotesi, l’inalazione di agenti nocivi quali il fumo di sigaretta causa il richiamo e l’attivazione nel polmone di cellule infi ammatorie, come i macrofagi alveolari e i neutrofi li, in grado di secernere pro-teinasi. Nel parenchima polmonare, queste proteinasi, se non neutralizzate dalle antiproteinasi tissutali, degradano le diverse componenti del tessuto connettivo, in particolar modo l’elastina, dando luogo a enfi sema polmonare. Tra le

proteasi, particolare attenzione è stata riservata allo studio di due serin-proteasi di origine neutrofi la – l’elastasi neu-trofi la e la proteinasi – che, unitamente alle catepsine, sono in grado di indurre enfi sema polmonare negli animali da laboratorio. Crescenti evidenze indicano inoltre che anche le metalloproteinasi prodotte dai macrofagi e dai neutrofi li sono implicate nello sviluppo dell’enfi sema polmonare.

Ruolo dei linfociti T A partire dagli anni Sessanta, lo squilibrio del sistema proteasi/antiproteasi è stato considerato l’ipotesi più ac-creditata in grado di spiegare il danno polmonare nei pazienti con BPCO. Tuttavia, pazienti con malattie del polmone caratterizzate da un’importante neutrofi lia, co-me la polmonite e il distress respiratorio acuto, in cui ci si potrebbe aspettare un danno rilevante per eccesso di proteasi neutrofi la, non sviluppano in realtà enfi sema polmonare. Queste osservazioni hanno fatto ipotizzare che altri meccanismi siano coinvolti nella patogenesi della malattia. Tra le cellule coinvolte nel processo infi ammatorio presen-te nel polmone dei soggetti affetti da BPCO, si è visto che quelle più rappresentate, sia nelle vie aeree periferiche sia nel resto dell’albero bronchiale e nel parenchima, sono i linfociti T CD8+ . Questi non sono solo aumentati di numero, ma sono anche correlati direttamente al grado di ostruzione delle vie aeree, suggerendo un ruolo centrale di tali cellule e dei loro mediatori nella patogenesi della riduzione del fl usso aereo. Così come i linfociti CD4+ , anche i linfociti CD8+ si carat-terizzano, sulla base delle citochine prodotte, in linfociti di tipo 1 (che producono IFN- � , coinvolto nella risposta alle infezioni batteriche e virali e nell’attivazione dei ma-crofagi) e di tipo 2 (che producono IL-4 e IL-5 , coinvolte nella genesi delle patologie allergiche come l’asma). Stu-di recenti hanno evidenziato nella vie aeree periferiche di soggetti con BPCO un aumento del recettore CXCR3 espresso dai linfociti T IFN- � positivi e caratteristico di una risposta immunitaria di tipo 1. È interessante osservare che nei pazienti con BPCO è pre-sente un’espansione oligoclonale dei linfociti che, nei soggetti più gravi, appaiono organizzati in veri e propri follicoli, con un centro germinativo ricco di linfociti B , circondato da una regione periferica con numerosi lin-fociti T . Questa particolare organizzazione patologica ha suggerito l’ipotesi che, con l’aggravamento della malat-tia, si sviluppi una risposta immunologica acquisita nei confronti di un antigene specifi co. In considerazione del fatto che la colonizzazione batterica è frequente nelle vie aeree dei pazienti con BPCO grave, è stato inizialmente proposto che questo antigene fosse di natura infettiva. Tuttavia, visti i risultati controversi degli studi che han-no cercato di identifi care antigeni infettivi, l’attenzione è stata successivamente rivolta verso antigeni endogeni modifi cati dal fumo di sigaretta. È plausibile che, in tutti i fumatori, il fumo di tabacco induca l’attivazione della risposta immune innata caratterizzata dal reclutamento di neutrofi li e macrofagi. Questo processo infi ammatorio danneggia le cellule strutturali polmonari e degrada l’in-terstizio, liberando elastina, collagene e proteoglicani. Nei fumatori suscettibili, i peptidi derivati da questo pro-cesso potrebbero attivare la risposta immune acquisita,

INFIAMMAZIONE

Distruzione del parenchimapolmonare

Perdita degli attacchi alveolari

Riduzione del ritorno elastico polmonare

OSTRUZIONE BRONCHIALE

Patologia delle piccole vie aeree

Infiammazione bronchiale

Rimodellamento bronchiale

Figura 18.12 Patogenesi della

BPCO.


C0090.indd 450C0090.indd 450 6/9/10 9:43:47 PM6/9/10 9:43:47 PM


2

451

inducendo la proliferazione di cellule T e cellule B auto-reattive ed eludendo i meccanismi di tolleranza immuno-logica. Secondo questa linea di ricerca, nel polmone dei pazienti con BPCO sarebbero presenti degli autoantigeni e la risposta infi ammatoria sarebbe caratterizzata da una componente autoimmune.

Ruolo dello stress ossidativo Lo stress ossidativo sembra avere un ruolo importante nella patogenesi della malattia. Nei fumatori e nei pazienti con BPCO si assiste a uno squilibrio tra agenti ossidanti e antiossidanti a favore dei primi, potendo contribuire all’insorgenza della malattia attraverso differenti mecca-nismi, tra i quali l’attivazione del fattore di trascrizione nucleare kB (NF-kB) che induce la trascrizione di Tumor Necrosis Factor (TNF)- � , di IL-8 e di altri mediatori in-fi ammatori. Caratteristica centrale nella patogenesi della BPCO è inoltre la diminuita produzione, indotta dal fumo di sigaretta, di glutatione (GSH, Reduced-Glutathione), un importante antiossidante, a livello alveolare e polmonare. Una misura diretta dello stress ossidativo a livello delle vie aeree è rappresentata dal riscontro nell’esalato di perossi-do di idrogeno, che è presente in alte concentrazioni in corso di riacutizzazione e nei pazienti con BPCO rispetto ai soggetti normali.

Infi ammazione in fase di riacutizzazione La BPCO è spesso caratterizzata da episodi di riacutizza-zione della sintomatologia. Una riacutizzazione di BPCO si defi nisce come un evento, nel decorso naturale della malattia, caratterizzato da una variazione dei sintomi di base del paziente (dispnea, tosse e/o espettorazione) di entità superiore alla normale variabilità giornaliera, con esordio acuto e che può richiedere un cambiamento nella terapia regolare. Le cause più frequenti delle riacutizzazioni sono le infe-zioni dell’albero tracheo-bronchiale (virali e batteriche) e l’inquinamento atmosferico. I meccanismi attraverso cui questi agenti eziologici possono causare le riacutiz-zazioni della malattia sono poco conosciuti. Tuttavia, i risultati degli studi esistenti evidenziano la presenza di un’amplifi cazione del processo infi ammatorio associato a un’aumentata produzione di citochine proinfi amma-torie. Le riacutizzazioni di BPCO sono caratterizzate, infatti, da un marcato aumento di granulociti neutrofi li nel polmone, che si associa a un’aumentata espressio-ne di IL-8 (o CXCL-8), che ha un’azione chemotattica sui neutrofi li, e dell’enzima mieloperossidasi, che è un indice di attivazione di tali cellule. In corso di riacutiz-zazione, si osserva inoltre un aumento del TNF- � , una molecola in grado di aumentare l’espressione delle mole-cole di adesione sulle cellule endoteliali, facilitando così la migrazione dei leucociti dai vasi del circolo bronchiale al tessuto polmonare. Oltre a CXCL8, anche CXCL5 (detto anche ENA-78, Epithelial-derived Neutrophil Activating peptide) sembra avere un ruolo cruciale nel reclutamento dei neutrofi li durante le riacutizzazioni della malattia, soprattutto in quelle più gravi. Poiché la neutrofi lia e i livelli di IL-8 sono correlati al numero di unità formanti colonie batteriche, si è ipotizzato che le infezioni batteriche avessero un ruolo causale nelle riacutizzazioni di BPCO.

D’altra parte, durante le riacutizzazioni, in alcuni pazienti la neutrofi lia si associa a una marcata eosinofi lia, soprat-tutto in presenza di infezioni virali. Infatti, l’induzione di citochine chemotattiche per gli eosinofi li come eotassina e RANTES rientra tra i meccanismi di risposta ai virus ed è in grado di promuovere l’apoptosi delle cellule infet-te, agendo in sinergia con i linfociti citotossici CD8+. È quindi possibile che in una malattia come la BPCO, caratterizzata da un’infi ltrazione di linfociti T CD8+ , ria-cutizzazioni virali ripetute possano favorire la distruzione del tessuto alveolare. Chiarire gli eventi che sono alla base delle riacutizzazioni di BPCO è fondamentale sia per prevenirle sia per sviluppare nuove e più effi caci terapie. Questo obiettivo è di primaria importanza, poiché si è osservato che, tra i pazienti con gravi riacutizzazioni di BPCO che richiedono il ricovero ospedaliero, la mortalità a 2 anni è del 49%, un tasso drammatico, simile a quello del tumore del polmone.

Infi ammazione sistemica Studi recenti sembrano indicare che nella BPCO l’in-fiammazione non sia confinata al polmone, ma sia riscontrabile anche a livello sistemico, determinando quindi manifestazioni cliniche extrapolmonari, che comprendono la debolezza muscolare, le patologie dell’apparato cardiovascolare, l’osteoporosi, l’iperten-sione arteriosa, la depressione, il peggioramento delle funzioni cognitive, i disturbi del sonno, le disfunzioni sessuali e il diabete. Il giudizio di gravità del pazien-te affetto da BPCO dovrebbe pertanto comprendere anche una valutazione delle manifestazioni extrapol-monari. Nel sangue periferico dei pazienti affetti da BPCO sono riscontrabili elevati livelli di diverse molecole proinfi am-matorie. Le concentrazioni di proteina C reattiva (PCR) sono aumentate nel siero dei pazienti affetti da BPCO, indipendentemente dal fatto che questi fossero o meno fumatori. Nel sangue periferico si è inoltre osservato un aumento del numero dei granulociti neutrofi li, i quali risultano anche attivati, e dei linfociti T CD4+ e CD8+ . Infi ne, anche le concentrazioni del TNF- � e del suo recet-tore solubile sono elevate nel paziente affetto da BPCO, soprattutto in quelli che presentano un basso indice di massa corporea (BMI, Body Mass Index). Questa osserva-zione è particolarmente interessante, perché un basso BMI è un importante fattore prognostico negativo, in grado quindi di individuare i pazienti con BPCO a maggior rischio di mortalità.

Fisiopatologia

La fi siopatologia rappresenta l’anello di congiunzione tra le alterazioni anatomopatologiche prima descritte e le manifestazioni cliniche della malattia. Come si è già visto, l’elemento fi siopatologico cardine che defi nisce la BPCO è l’ostruzione al fl usso aereo, non completamente reversibile. Poiché il fl usso è dato dal rapporto tra la pres-sione che lo genera e le resistenze che vi si oppongono (fl usso = Δ P/R), una diminuzione del fl usso può essere determinata sia da una riduzione della pressione di spinta sia da un aumento delle resistenze. Poiché la pressione che genera il fl usso è determinata dalla forza di ritorno

C0090.indd 451C0090.indd 451 6/9/10 9:43:47 PM6/9/10 9:43:47 PM


elastico del polmone, la perdita di tessuto polmonare, che caratterizza l’enfi sema polmonare, causa una riduzione di questa pressione e, di conseguenza, una riduzione del fl usso. L’infi ammazione cronica che determina l’ispessi-mento della parete delle vie aeree con accumulo di cellule, muco ed essudato a livello intraluminale (bronchiolite) contribuisce invece alla riduzione del fl usso aumentando le resistenze ( Fig. 18.12 ). Inoltre, è importante ricordare che il calibro bronchiale non dipende unicamente dalle condizioni anatomiche e funzionali delle pareti bronchiali, ma anche dalla loro re-lazione con il parenchima circostante (interdipendenza). Le pareti bronchiali, soprattutto nelle vie aeree periferi-che, sono strutture fl essibili e sono sottoposte a una forza di trazione da parte del parenchima; questa a sua volta dipende dalla forza di retrazione elastica del polmone e dall’integrità strutturale della zona di connessione tra le vie aeree e il parenchima. L’enfi sema polmonare contri-buisce alla riduzione del fl usso non soltanto diminuendo la forza di retrazione elastica del polmone, ma anche attraverso la rottura degli attacchi alveolari, cioè di quelle pareti alveolari che ancorandosi alle vie aeree contribui-scono a mantenerle pervie. La presenza di un’ostruzione bronchiale poco reversibile viene rilevata con le prove di funzionalità respiratoria e in particolare con la spirometria . Le linee guida nazionali e internazionali indicano il VEMS e il rapporto VEMS/CVF come i parametri funzionali principali per la diagnosi, la valutazione di gravità e il monitoraggio della malattia. Un valore del rapporto VEMS/CVF < 70% dopo sommi-nistrazione di un broncodilatatore indica la presenza di una broncostruzione poco reversibile. Il soggetto con broncostruzione, per completare la nor-male espirazione, ha bisogno di un tempo espiratorio più lungo (tanto più prolungato quanto più basso è il fl usso espiratorio). In queste condizioni l’inspirazione successiva potrebbe iniziare prima che il polmone raggiunga il pun-to di equilibrio elastico (cioè il punto in cui il richiamo elastico del polmone verso l’interno è controbilancia-to dal richiamo della parete toracica verso l’esterno). Il respiro a volumi polmonari più elevati determina uno stato di iperinsuffl azione polmonare caratterizzato da un aumento del volume residuo e della capacità funzionale residua e da una diminuzione della capacità inspiratoria. A questa conseguono un incremento del lavoro respira-torio e un aumento della sensazione di dispnea, che negli stadi iniziali della malattia compare tipicamente durante l’esercizio, ma negli stadi più avanzati è presente anche a riposo. Nei soggetti con BPCO, le alterazioni anatomopatologi-che sono responsabili anche delle alterazioni fi siopatolo-giche che condizionano gli scambi gassosi. La perdita del letto capillare contenuto nelle pareti alveolari distrutte è responsabile della riduzione della capacità di diffusione alveolo-capillare (DLco). Inoltre, a causa dell’ostruzione delle vie aeree periferiche e della distruzione della re-te capillare, si ha una distribuzione disomogenea della ventilazione e della perfusione nel polmone. L’alterato rapporto ventilazione/perfusione risultante è responsabi-le delle anomalie degli scambi gassosi che si manifestano dapprima con ipossiemia e poi con ipercapnia. Nelle fasi più avanzate, l’affaticamento dei muscoli respira-

tori riduce la ventilazione, contribuendo ad aggravare l’ipercapnia. Infi ne, negli stadi più avanzati di BPCO si può sviluppare ipertensione polmonare , che è di solito lieve o moderata (molto raramente si riscontra un quadro di ipertensione polmonare grave). L’ipertensione polmonare è prevalen-temente dovuta a vasocostrizione ipossica delle piccole arterie polmonari, ma anche ad alterazioni strutturali, quali il rimodellamento della tonaca intima e della to-naca media, associate a un processo infi ammatorio della parete e a disfunzione delle cellule endoteliali. Inoltre, la perdita del letto capillare polmonare nell’enfisema può contribuire all’aumento della pressione nella circo-lazione polmonare. L’ipertensione polmonare accresce il postcarico e quindi il lavoro del ventricolo destro, cui fanno seguito l’ipertrofi a e, eventualmente, l’insuffi cienza cardiaca destra (cuore polmonare).

Manifestazioni cliniche

I sintomi più frequenti nel paziente con BPCO sono di-spnea, tosse ed espettorato cronici. La dispnea , descritta dai pazienti come “mancanza di respiro” o “fame d’aria”, costituisce il sintomo cardine della BPCO, il motivo principale per il quale i pazienti richiedono l’intervento medico. La dispnea è tipicamen-te progressiva e diviene sempre più invalidante con il graduale peggioramento della funzionalità respiratoria. Inizialmente si manifesta solo sotto sforzo (camminan-do, salendo le scale), poi diventa costante ed è la causa principale della limitazione delle attività quotidiane (per esempio, vestirsi e lavarsi); infine, è presente anche a riposo e confi na il paziente a casa. La tosse cronica può costituire il primo sintomo che insorge in corso di BPCO. La tosse può manifestarsi in maniera prima saltuaria, per divenire poi con il progredire della malattia quotidiana; è di solito associata a escreato, ma occasionalmente può presentarsi come tosse secca. Tosse ed escreato cronici possono precedere di anni lo sviluppo dell’ostruzione bronchiale, ma è anche vero che, in alcuni soggetti, i sintomi cronici possono persistere per tutta la vita senza che si sviluppi bronco-ostruzione. D’altra parte, può anche succedere che l’ostruzione bronchiale insorga anche in assenza di tosse cronica ed espettorazione. Respiro sibilante, costrizione e/o oppressione toracica sono sintomi meno specifi ci, che possono essere talvolta presenti nella BPCO, ma sono più caratteristici dell’asma bronchiale. La loro assenza non esclude la diagnosi di BPCO, né la loro presenza indica necessariamente una diagnosi di asma. Pur se i sintomi e l’ostruzione si sviluppano di solito in maniera graduale, in alcuni pazienti la malattia sembra avere un esordio acuto. In realtà, si tratta di pazienti in cui la BPCO viene diagnosticata in occasione di un episodio acuto, spesso associato a infezioni virali e/o batteriche, ma un’accurata anamnesi in queste occasioni dovrebbe permettere di rilevare la presenza di sintomi cronici esi-stenti da mesi o anni. I pazienti affetti da BPCO vanno incontro a ricorrenti episodi di riacutizzazione della sintomatologia respira-toria, caratterizzati da aumento di dispnea e/o tosse ed escreato produttivo di entità superiore alla normale varia-

C0090.indd 452C0090.indd 452 6/9/10 9:43:47 PM6/9/10 9:43:47 PM


2

453

bilità giornaliera. Questi eventi hanno un esordio acuto o subacuto e richiedono l’uso di farmaci broncodilatatori e, spesso, di steroidi sistemici, in aggiunta alla terapia in corso. L’incidenza delle riacutizzazioni è di circa un episodio per paziente per anno, con frequenza minore nei pazienti con BPCO lieve ( < 0,5) e maggiore nei pa-zienti con BPCO grave ( > 2). Le riacutizzazioni hanno un importante impatto sulla qualità di vita e sulla prognosi di questi pazienti; la regressione della sintomatologia e delle alterazioni funzionali richiede da diversi giorni a settimane e alcuni pazienti non ritornano mai allo stato funzionale precedente la riacutizzazione. Le cause più comuni di riacutizzazione sono le infezioni dell’albero tracheo-bronchiale (sia batteriche sia virali) e l’esposizione a inquinanti ambientali o domestici. Nella maggioranza dei casi è impossibile identifi care la causa prin-cipale della riacutizzazione e si ritiene che concause legate alle frequenti comorbilità dei pazienti con BPCO (malattie cardiovascolari, metaboliche, osteomuscolari, ematologi-che) possano contribuire al peggioramento dei sintomi.

Diagnosi

La diagnosi clinica di BPCO va sempre presa in considerazio-ne nei pazienti che si presentano con dispnea, tosse ed escre-ato cronici, in particolare se con un’anamnesi positiva per fumo o esposizione a inquinanti. La diagnosi va comunque confermata con l’esame spirometrico ( Fig. 18.13 ). È tuttavia utile considerare anche gli ulteriori dati che seguono.

Anamnesi Nei soggetti in cui si sospetta la BPCO, un’anamnesi ac-curata deve indagare: • l’esposizione al fumo o a polveri e gas inquinanti

presenti nell’ambiente di lavoro; • l’analisi patologica remota, con particolare

attenzione alle infezioni delle basse vie respiratorie contratte durante l’infanzia e ad altre malattie dell’apparato respiratorio (per esempio, storia di asma, allergie, sinusiti);

• l’eventuale familiarità per la BPCO; • le riacutizzazioni e i precedenti ricoveri in ospedale

per malattie respiratorie; • la presenza dei sintomi caratteristici (dispnea, tosse

ed escreato cronici) e la loro evoluzione nel tempo.

È inoltre importante indagare l’impatto della sintoma-tologia in relazione alle attività quotidiane (chiedendo, per esempio, quale sia l’entità dello sforzo in seguito al quale compare dispnea), così come l’eventuale presenza di comorbidità, i trattamenti farmacologici in atto e la sensazione di ansietà o depressione. In fase di riacutizzazione una corretta anamnesi consente, in genere, di defi nire il livello di gravità della riacutizzazio-ne stessa. In questi pazienti l’informazione più importante da ottenere è il peggioramento dei sintomi (tosse, espetto-rato e soprattutto dispnea) rispetto alle condizioni di base. È inoltre utile chiedere al paziente se ha febbre e indagare le caratteristiche dell’espettorato (volume e colore). Lo stato febbrile e il viraggio del colore dell’espettorato verso il giallo/verde depongono a favore di una natura infettiva della riacutizzazione.

Esame obiettivo Nelle fasi iniziali della malattia l’esame obiettivo può esse-re completamente negativo e i pazienti possono presentare soltanto i segni dell’abitudine tabagica (odor di fumo, dita, denti o baffi gialli). Nelle fasi più avanzate della malattia l’esame obiettivo evidenzia una riduzione del murmure vescicolare, con espirio prolungato, respiro variamente sibilante con ronchi e fi schi prevalentemente nella fase di espirio. Segni di iperinsuffl azione comprendono la presen-za di un torace “a botte”, iperfonesi e ridotta escursione delle basi polmonari e degli emidiaframmi, come è possi-bile valutare attraverso la percussione polmonare. Solitamente i pazienti con BPCO grave respirano a labbra socchiuse, creando una pressione intriseca, per evitare il collasso delle vie aeree periferiche durante l’espirazione. Questi pazienti possono anche presentare un interessamen-to dei muscoli accessori, con attivazione di intercostali e sternocleidomastoideo, cianosi, visibile soprattutto a livello labiale e del letto ungueale, perdita della massa muscolare, con signifi cativo calo ponderale e perdita diffusa del grasso sottocutaneo. Il riscontro di dita a “vetrino di orologio” non è un segno specifi co di BPCO, ma dell’insuffi cienza respiratoria cronica che può essere presente anche in altre patologie. In corso di riacutizzazione, l’esame obiettivo consente di verifi care l’uso dei muscoli accessori, l’eventuale presenza di cianosi, tachicardia e tachipnea. È importante inda-gare la capacità di pronunciare frasi complete e di senso compiuto e lo stato mentale. L’esame obiettivo consente inoltre di stabilire l’eventuale presenza di focolai broncop-neumonici, respiro sibilante e asimmetrie dinamiche fra i due emitoraci, attribuibili ad atelettasia da ostruzione di un grosso bronco o pneumotorace, che vanno comunque confermate radiologicamente.

Esami strumentali Esami di funzionalità respiratoria La spirometria , secondo le linee guida, è l’esame essenziale per la diagnosi di BPCO, in quanto permette di evidenziare l’ostruzione bronchiale (VEMS/CVF < 70% dopo broncodilatatore o terapia) e di graduarne la gravità sulla base del VEMS (percentuale teori-ca). In fase di riacutizzazione si può assistere a un peggiora-mento del grado di ostruzione bronchiale, con un ulteriore aumento degli indici di iperinsuffl azione polmonare. L’ EGA arteriosa permette di valutare lo stato degli scambi gassosi e di evidenziare l’eventuale presenza di insuffi cienza respiratoria, che può essere associata o meno ad acidosi respiratoria. L’EGA è particolarmente importante nella valutazione clinica dei pazienti con BPCO riacutizzata, che spesso non sono in grado di effettuare una manovra spiro-metrica, perché consente di stimare la gravità dello scom-

SINTOMITosse

EspettoratoDispnea

ESPOSIZIONE A FATTORI DI RISCHIO

TabaccoLavoro

Inquinanti ambientali

SPIROMETRIA Figura 18.13 Diagnosi di BPCO.

C0090.indd 453C0090.indd 453 6/9/10 9:43:47 PM6/9/10 9:43:47 PM


penso respiratorio dei pazienti e di intervenire con presidi terapeutici adeguati (per esempio, ventilazione meccanica non invasiva; si veda oltre, Trattamento della BPCO ). Il test del cammino è un esame semplice e utile per valutare la tolleranza allo sforzo dei pazienti con BPCO durante un esercizio submassimale. Il test consiste nel far esegui-re al paziente una marcia della durata complessiva di 6 min, eseguita in piano e a ritmo sostenuto, misurando la distanza percorsa, il grado di dispnea all’inizio e al ter-mine della prova e monitorando il livello di saturazione ossiemoglobinica.

Studio radiologico Lo studio radiologico del torace è parte integrante nella valutazione diagnostica dei soggetti affetti da BPCO. La radiografi a del torace, da eseguirsi in due proiezioni (postero-anteriore e latero-laterale), consente di individuare i segni di enfi sema polmonare (aumentata trasparenza del polmone, appiattimento degli emidiaframmi, orizzontaliz-zazione delle coste, incremento dello spazio retrosternale, perdita della normale sinuosità dei vasi con riduzione dei rami collaterali) e di bronchite cronica (ispessimento delle pareti bronchiali e dell’interstizio polmonare). È impor-tante valutare alla radiografi a anche l’ingrandimento delle sezioni destre del cuore e del cono di effl usso dell’arteria polmonare, segni di cuore polmonare cronico e di iperten-sione polmonare. In fase di riacutizzazione della malattia, questi reperti possono diventare ancora più evidenti per il peggioramento dell’iperinsuffl azione, dell’infi ammazione bronchiale e, talvolta, del sovraccarico cardiaco destro. Inol-tre, durante le riacutizzazioni di BPCO, nella valutazione della radiografi a del torace è importante porre attenzione all’eventuale presenza di segni radiologici tipici degli eventi patologici scatenanti o conseguenti alla riacutizzazione (per esempio, focolai broncopneumonici, edema polmonare e/o versamento pleurico da scompenso cardiaco ecc.). La HRCT del torace non è un esame di routine nel paziente con BPCO. Tuttavia, può essere utile per confermare i segni di enfi sema polmonare riscontrati alla radiografi a, permet-tendo di defi nirne le caratteristiche morfologiche e l’esten-sione. È inoltre di particolare utilità nei pazienti candidati alla terapia chirurgica (bullectomia, riduzione chirurgica del volume polmonare e trapianto polmonare).

Indice BODE Il BODE è un indice multidimensionale utile nella valutazione della gravità della BPCO. Le variabili impiegate per calcolare l’indice BODE (Body mass index, Obstruction, Dyspnoea, Exercise capacity) sono l’indice di massa corporea, il grado di ostruzione del fl usso aereo, la dispnea (punteggio assegnato sulla base del grado di affati-camento respiratorio) e la tolleranza all’esercizio (distanza percorsa durante il test del cammino). Il BODE rappresenta un ottimo indice prognostico di mortalità ed è un criterio importante di inserimento in lista per il trapianto polmo-nare del paziente affetto da BPCO.

Esami di laboratorio L’emocromo può evidenziare una policitemia con au-mento dell’ematocrito, come conseguenza di ipossiemia cronica, e, in fase di BPCO riacutizzata, può essere utile nella valutazione di un’eventuale leucocitosi. La velocità di eritrosedimentazione e la PCR, indici sistemici di fl o-gosi, possono superare i livelli normali anche nella fase

di stabilità dei sintomi respiratori, ma aumentano tipica-mente durante le riacutizzazioni della malattia. Il dosaggio della concentrazione sierica dell’ � 1 -antitripsina consente di individuare i soggetti con defi cit di questo enzima, di determinarne il genotipo e, ove disponibile, di attuare la terapia sostitutiva.

Diagnosi differenziale

La BPCO, data l’aspecifi cità della sintomatologia respi-ratoria, va posta in diagnosi differenziale con numerose patologie ( Tab. 18.7 ), anche se la più frequente è con l’asma bronchiale ( Fig. 18.14 ). • Asma bronchiale :

– esordio precoce (spesso nell’infanzia); – sintomatologia variabile a seconda dei giorni; – frequenti sintomi notturni o nelle prime ore del

mattino; – spesso presenti allergia, rinite e/o eczema; – storia familiare di asma; – limitazione al fl usso aereo ampiamente reversibile.

• Insuffi cienza cardiaca congestizia : – fi ni rantoli crepitanti basali all’auscultazione del

torace; – la radiografi a del torace mostra aumento

dell’ombra cardiaca ed edema polmonare; – le prove di funzionalità respiratoria rilevano una

sindrome restrittiva e non ostruttiva. • Bronchiectasie :

– espettorato abbondante e purulento; – comunemente associate a infezioni batteriche; – rantoli grossolani/ clubbing all’auscultazione; – la radiografi a/TC del torace mostra dilatazioni

bronchiali e ispessimento delle pareti bronchiali. • Carcinoma polmonare :

– esordio in qualunque età; – la radiografi a del torace mostra un infi ltrato

polmonare o lesioni nodulari; – esami microbiologici di conferma; – elevata prevalenza locale di malattia.

• Tubercolosi polmonare : – esordio in età giovanile in soggetti non fumatori; – può essere presente una storia di artrite

reumatoide o di esposizione a fumi; – la TC del torace in espirio mostra aree ipodense.

• Bronchiolite obliterante : – la maggior parte dei pazienti sono maschi e non

fumatori; – quasi tutti i pazienti presentano sinusite cronica; – la radiografi a del torace e l’HRCT mostrano

piccole opacità nodulari centrolobulari diffuse e iperinfl azione.

Trattamento della BPCO

Gli obiettivi principali della terapia sono volti a prevenire e a gestire i sintomi, a ridurre la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni, a migliorare lo stato di salute e ad aumen-tare la tolleranza allo sforzo. La cessazione dell’abitudine tabagica, l’ossigenoterapia a lungo termine (nei pazienti con insuffi cienza respiratoria cronica) e la riduzione chirurgica dei volumi polmonari (in casi molto selezionati di enfi sema polmonare) sono gli unici interventi in grado di modifi care

C0090.indd 454C0090.indd 454 6/9/10 9:43:48 PM6/9/10 9:43:48 PM


2

455

la storia naturale della BPCO. Tutte le altre terapie farmacolo-giche, comportamentali o riabilitative, migliorano i sintomi e riducono la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni della malattia senza però infl uenzare la storia naturale del paziente affetto da questa malattia. Il grado di ostruzione bronchiale, misurato con la spirometria postbroncodilatatore, rappresen-ta una guida generale all’impostazione del trattamento, che però deve tenere conto anche della risposta individuale alle diverse terapie e delle eventuali comorbilità ( Tab. 18.8 ).

Cessazione dell’abitudine tabagica La cessazione dell’abitudine tabagica è la singola misura più effi cace, ed economicamente più vantaggiosa, per ridurre il rischio di sviluppare BPCO e per rallentarne la progressione. L’educazione sanitaria, che comprende i supporti medico e psicologico, e una specifi ca terapia farmacologica sono interventi cardine che dovrebbero essere proposti a tutti i pazienti con BPCO. I presidi far-macologici includono la terapia sostitutiva con nicotina (disponibile in diverse formulazioni: gomma da masticare,

cerotti che erogano il farmaco per via transdermica, per via inalatoria e come spray nasale), il bupropione, origi-nariamente impiegato per la sua azione antidepressiva, e più di recente la vareniclina, un farmaco che agisce in modo analogo alla nicotina a livello cerebrale.

Terapia

Terapia farmacologica Come già esposto, la terapia farmacologia attualmen-te disponibile è volta a prevenire e a gestire i sintomi, a ridurre la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni, ad aumentare la tolleranza allo sforzo e a migliorare la qualità di vita del paziente con BPCO. I farmaci al momento disponibili non sono in grado di ridurre la progressiva e patologica perdita della funzionalità respiratoria né la mortalità di questi pazienti, e quindi di modificare la storia naturale della malattia.

Diagnosi Elementi distintiviBPCO Esordio in età media

Sintomi lentamente progressivi Lunga storia di fumo Dispnea da sforzo Limitazione al fl usso aereo scarsamente o non reversibile

Asma Esordio precoce (spesso nell’infanzia) Sintomatologia variabile a seconda dei giorni Frequenti sintomi notturni o nelle prime ore del mattino Spesso presenti allergia, rinite e/o eczema Storia familiare di asma Limitazione al fl usso aereo ampiamente reversibile

Scompenso cardiaco congestizio

Fini rantoli crepitanti basali all’auscultazione del torace La radiografi a del torace mostra un aumento dell’ombra cardiaca ed edema polmonare Le prove di funzionalità respiratoria evidenziano una sindrome restrittiva, non ostruttiva

Bronchiectasie Espettorato abbondante e purulento Comunemente associate a infezioni batteriche Rantoli grossolani all’auscultazione, dita “a bacchetta di tamburo” La radiografi a/TC del torace mostra dilatazioni bronchiali, ispessimento delle pareti bronchiali

Tubercolosi Esordio a qualunque età La radiografi a del torace mostra un infi ltrato polmonare o lesioni nodulari Esami microbiologici di conferma Elevata prevalenza locale di malattia

Bronchiolite obliterante Esordio in età giovanile, in soggetti non fumatori Può essere presente una storia di artrite reumatoide o di esposizione a fumi La TC del torace in espirio mostra aree ipodense

Panbronchiolite diffusa La maggior parte dei pazienti sono maschi e non fumatori Quasi tutti i pazienti presentano sinusite cronica La radiografi a del torace e l’HRCT mostrano piccole opacità nodulari centrolobulari diffuse e iperinsuffl azione

* Questi elementi tendono a essere caratteristici delle rispettive patologie, ma non sono presenti in tutti i casi. Per esempio, un soggetto che non ha mai fumato può sviluppare BPCO (specie nei Paesi in via di sviluppo dove altri fattori di rischio possono essere più importanti del fumo di sigaretta); l’asma può esordire in età adulta e anche senile. (Modifi cata da: Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. US Centers for Disease Control and Prevention, 2002.)

Tabella 18.7 Diagnosi differenziale della BPCO *

C0090.indd 455C0090.indd 455 6/9/10 9:43:48 PM6/9/10 9:43:48 PM


Broncodilatatori I farmaci � 2 -stimolanti adrenergici e gli anticoliner-gici sono i farmaci broncodilatatori di più frequente utilizzo nella BPCO e svolgono un ruolo centrale nel controllo dei sintomi. Si somministrano sia come terapia regolare sia al bisogno. I broncodilatatori più comunemente usati sono i � 2 -agonisti a breve (salbutamolo, terbutalina) o

lunga (formoterolo e salmeterolo) durata di azione e gli anticolinergici (ipratropio, oxitropio e tiotro-pio). I broncodilatatori di tutte le categorie riduco-no i sintomi e aumentano la tolleranza allo sforzo anche in assenza di un miglioramento dei volumi polmonari alla spirometria. La scelta dipende dal-la disponibilità dei farmaci e dalla risposta del pa-ziente. La terapia prevede un broncodilatatore a

I – lieve II – moderata III – grave IV – molto grave � VEMS/CVF < 0,7 � VEMS ≥ 80% del teorico � Riduzione attiva dei fattori

di rischio; vaccinazione antinfl uenzale

� Aggiungere broncodilatatori a breve durata di azione (quando necessario)

VEMS/CVF < 0,7 50% ≤ VEMS < 80% del teorico � Riduzione attiva dei fattori



� Aggiungere un trattamento regolare con uno o più bron-codilatatori a lunga durata di azione (quando necessario)

� Aggiungere riabilitazione

VEMS/CVF < 0,7 30% ≤ VEMS < 50% del teorico � Riduzione attiva dei fattori



� Aggiungere un trattamento regolare con uno o più bron-codilatatori a lunga durata di azione (quando necessario)

� Aggiungere riabilitazione � Aggiungere glucocorticosteroi-

di inalatori in caso di ripetute riacutizzazioni

� VEMS/CVF < 0,7 � VEMS < 30% del teorico

o VEMS < 50% del teorico con insuffi cienza respiratoria cronica

� Riduzione attiva dei fattori di rischio; vaccinazione antinfl uenzale


� Aggiungere un trattamento re-golare con uno o più broncodi-latatori a lunga durata di azione (quando necessario)

� Aggiungere riabilitazione � Aggiungere glucocorticosteroidi

inalatori in caso di ripetute riacutizzazioni

� Aggiungere ossigenoterapia a lungo termine in caso di insuffi cienza respiratoria

� Prendere in considerazione la terapia chirurgica

Tabella 18.8 Terapia della BPCO stabile

YYYYYY

ASMA

BroncocostrizioneIper-reattività bronchiale

Riduzione del calibro delle piccole vie aereeDistruzione alveolare

BPCO

Ostruzione bronchiale

T linfocitiCD8+ (Th1) Neutrofili

Macrofagi alveolari

Cellule epiteliali

Celluleepiteliali

Mastcellule

Linfociti TCD4+(Th2) Eosinofili

Fumo di sigaretta

Allergeni

Reversibile Irreversibile

Figura 18.14 Diagnosi

differenziale tra asma e BPCO.


VEMS = volume espiratorio forzato al primo secondo; CVF = capacità vitale forzata.


C0090.indd 456C0090.indd 456 6/9/10 9:43:48 PM6/9/10 9:43:48 PM


2

457

breve durata di azione al bisogno per i pazienti con pochi sintomi (a partire dallo stadio I). Negli stadi successivi si aggiunge la terapia regolare con bron-codilatatori a lunga durata di azione, aumentando la dose a mano a mano che i sintomi diventano più gravi. La combinazione di broncodilatatori a diffe-rente meccanismo e durata d’azione può aumentare il grado di broncodilatazione. Gli effetti collaterali dei broncodilatatori, come i tremori e la tachicardia, sono dose-dipendenti e devono essere indagati nei pazienti durante le visite di follow-up. Nel trattamento delle riacutizzazioni di BPCO, i broncodilatatori preferiti sono i � 2 -agonisti a breve durata di azione somministrati con nebulizzatori. Se non vi è una pronta risposta a questi farmaci, è consigliata l’aggiunta di un anticolinergico; questi farmaci possono essere somministrati separatamente o nello stesso nebulizzatore e la frequenza di som-ministrazione dipende essenzialmente dalla gravità della riacutizzazione. Le metilxantine (teofillina e aminofillina) sono considerate attualmente una tera-pia di seconda scelta, da somministrare in infusione endovenosa, quando la risposta ai broncodilatatori a breve durata di azione è inadeguata o insufficiente.

Glucocorticoidi Per il trattamento dei pazienti con BPCO grave, che vanno incontro a frequenti riacutizzazioni, le linee guida suggeriscono l’uso di steroidi inalatori in aggiun-ta alla terapia regolare con broncodilatatori. Evidenze recenti, ma limitate, indicano che l’impiego prolungato di un’associazione inalatoria di un broncodilatatore a lunga durata di azione e di uno steroide inalatorio possa ridurre la mortalità e l’evoluzione della BPCO in pazienti moderato-gravi; tuttavia, questo dato necessita di ulteriori conferme. L’uso degli steroidi sistemici, in passato frequente nel trattamento regolare della BPCO, è oggi ritenuto poco efficace e associato a inaccettabili effetti collaterali, tra i quali fratture ossee in seguito a osteoporosi, insorgenza di diabete mellito, ipertensione e gastropatie. Cicli di steroidi somministrati per via orale o parenterale sono invece raccomandati nel trat-tamento ospedaliero delle riacutizzazioni della BPCO.

Ossigenoterapia L’ossigenoterapia continuativa e a lungo termine è in-dicata solo per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica. Ha effetti positivi sull’emodinamica polmona-re, sul profilo ematologico e sulla tolleranza allo sforzo e viene in genere prescritta ai pazienti con BPCO molto grave (stadio IV), che presentano una PaO 2 � 55 mmHg a riposo a livello del mare e/o una SaO 2 � 88%, associate o meno a ipercapnia. L’obiettivo primario è di aumenta-re la PaO 2 di base ad almeno 60 mmHg e/o ottenere una SaO 2 almeno del 90%. La decisione di instaurare l’ossi-genoterapia a lungo termine dovrebbe essere presa sulla scorta dei valori di PaO 2 basali, in aria ambiente durante la veglia. La prescrizione dovrebbe sempre contenere la durata dell’uso e il flusso di ossigeno da utilizzare a riposo, durante lo sforzo fisico e nel sonno.

L’ossigenoterapia rappresenta inoltre il caposaldo del trattamento ospedaliero di una riacutizzazione di BPCO che dovrebbe essere basata sull’entità dell’ipos-siemia. Adeguati livelli di ossigenazione (PaO 2 > 60 mmHg o SaO 2 > 90%) sono facili da raggiungere nelle riacutizzazioni non complicate. Bisogna però tenere conto del fatto che la ritenzione di CO 2 può compari-re insidiosamente, anche in assenza di un importante peggioramento dei sintomi. A distanza di 30-60 min dall’inizio dell’ossigenoterapia deve essere eseguita un’EGA per controllare i livelli di ossigenazione e la ritenzione di CO 2 .

Altre terapie farmacologiche Il vaccino antinfluenzale riduce del 50% l’incidenza di malattie gravi e la mortalità nei pazienti affetti da BPCO. È raccomandato l’impiego di vaccini conte-nenti virus uccisi o attenuati, più efficaci nei pazienti anziani. I ceppi si modificano annualmente, quindi la somministrazione dovrebbe avvenire una volta all’anno. Il vaccino polisaccaridico antipneumococcico è racco-mandato nei pazienti con BPCO di età superiore ai 65 anni e nei pazienti di età inferiore a 65 anni con un VEMS < 40% del teorico, in quanto riduce l’incidenza delle polmoniti acquisite in comunità.

Antibiotici L’uso preventivo continuo degli antibiotici non ha mostrato effetti benefici sulla frequenza delle ria-cutizzazioni; il loro impiego dovrebbe essere quindi riservato al trattamento delle riacutizzazioni sulla base dei seguenti criteri: • pazienti in fase di riacutizzazione con i tre se-

guenti segni/sintomi cardinali: aumento della dispnea, aumento del volume dell’escreato e au-mento della purulenza dell’escreato;

• pazienti in fase di riacutizzazione con due segni/sintomi cardinali, uno dei quali è l’aumento della purulenza dell’escreato;

• pazienti in fase di riacutizzazione grave che ri-chiedano ventilazione meccanica (invasiva e non invasiva).

Farmaci mucolitici (mucocinetici, mucoregolatori) e antitussigeni Sebbene alcuni pazienti con escreato molto denso possano trarre beneficio dall’uso di mucolitici, il loro impiego non è raccomandato, in quanto non com-porta miglioramenti eclatanti della sintomatologia del paziente affetto da BPCO. Nonostante la tosse sia talvolta un sintomo fastidioso, ha un significativo ruolo protettivo. Per questo moti-vo l’uso regolare di antitussigeni non è raccomandato nella BPCO stabile.

Agenti antiossidanti e immunoregolatori (immunostimolanti, immunomodulatori) Sebbene alcuni studi abbiano dimostrato un effetto di questi farmaci sulla gravità e sulla frequenza delle

C0090.indd 457C0090.indd 457 6/9/10 9:43:48 PM6/9/10 9:43:48 PM


riacutizzazioni della BPCO, la loro efficacia è ancora controversa e sono necessari ulteriori studi a lungo termine prima di raccomandarne un uso regolare.

Terapia non farmacologica Riabilitazione La riabilitazione comporta, nei soggetti con BPCO a tutti gli stadi, una riduzione dei sintomi, il miglio-ramento della tolleranza allo sforzo, e quindi della qualità della vita, con una maggior partecipazione fisica e psichica alle attività quotidiane. Questi risul-tati possono essere ottenuti anche dopo un singolo ciclo di riabilitazione, ma per poterli mantenere il paziente deve continuare gli esercizi appresi sempre, anche a domicilio.

Ventilazione meccanica non invasiva L’uso della ventilazione meccanica non invasiva (NIMV, Non Invasive Mechanical Ventilation) nell’in-sufficienza respiratoria acuta che si verifica in corso di riacutizzazione ha dato risultati positivi con tassi di successo di circa l’80-85%. Questi studi forniscono l’evidenza che la NIMV riduce l’acidosi respirato-ria (aumentando il pH e diminuendo la PaCO 2 ), la frequenza respiratoria, la gravità della dispnea e la durata della degenza ospedaliera. Tuttavia, l’evidenza più importante è la riduzione della mortalità in corso di riacutizzazione di BPCO. Le principali indicazioni all’impiego della ventilazione non invasiva sono la presenza di dispnea di grado moderato o grave con utilizzo dei muscoli accessori e del movimento ad-dominale paradosso, una frequenza respiratoria > 25 atti respiratori/min e l’ipercapnia (PaCO 2 > 6 kPa, 45 mmHg) associata ad acidosi respiratoria scompensata (pH < 7,35) da moderata a grave. Le indicazioni a iniziare, invece, la ventilazione mec-canica invasiva durante una riacutizzazione di BPCO sono molteplici e includono il fallimento di un tenta-tivo iniziale con NIMV. L’impiego della ventilazione invasiva in pazienti con BPCO allo stadio terminale è condizionato dalla verosimile reversibilità dei fat-tori precipitanti, dalla volontà del paziente e dalla disponibilità dei servizi di terapia intensiva. I rischi maggiori sono la polmonite da ventilatore (special-mente quando abbiano alta prevalenza le infezioni da microrganismi multiresistenti), il barotrauma e

l’impossibilità di svezzare il paziente. Lo svezzamento o l’interruzione della ventilazione meccanica può essere particolarmente difficile e rischioso in pazienti con BPCO ed è ancora dibattuto quale sia il metodo migliore. Nei pazienti con BPCO in cui l’estubazione fallisce, la NIMV facilita lo svezzamento e previene la reintubazione, ma non riduce la mortalità.

Riduzione chirurgica dei volumi polmonari La riduzione chirurgica dei volumi polmonari è un intervento che implica la resezione chirurgica di porzioni periferiche di polmone, con l’obiettivo di rimuovere le aree enfisematose e permettere al tessuto rimanente di ventilare in maniera più effi-cace. Essa rappresenta un’opzione terapeutica per i pazienti con ridotta tolleranza allo sforzo ed enfisema polmonare eterogeneo localizzato soprattutto ai lobi superiori. Risulta invece meno efficace nei pazienti con enfisema polmonare omogeneamente distribuito, in cui va preferita la terapia medica. I pazienti, atten-tamente selezionati, dopo l’intervento chirurgico pre-sentano un incremento della capacità dell’esercizio massimale, con conseguente miglioramento anche della qualità di vita.

Trapianto polmonare In pazienti con BPCO avanzata, adeguatamente se-lezionati, il trapianto polmonare si è dimostrato in grado di migliorare la qualità di vita e la funzionalità respiratoria. Non sembra tuttavia in grado di mo-dificare la sopravvivenza di questi pazienti. Le più recenti linee guida in tema di trapianto hanno mo-dificato i criteri di inclusione in lista per il trapianto polmonare, introducendo tra i parametri da valutare anche l’indice BODE, che riflette il grado di compro-missione generale del paziente. Secondo gli attuali criteri, i soggetti con BPCO vengono inseriti in lista per il trapianto quando hanno un BODE maggiore di 7 oppure con un BODE compreso tra 5 e 7 e almeno una delle seguenti condizioni: • storia di frequenti ospedalizzazioni con ipercap-

nia acuta (PCO 2 > 50 mmHg); • ipertensione polmonare e/o cuore polmonare

cronico, nonostante ossigenoterapia in atto; • VEMS < 20% e DLco < 20% con una distribuzio-

ne omogenea dell’enfisema polmonare.

Defi nizione

La fi brosi cistica (FC) è la più frequente malattia ge-netica a trasmissione autosomica recessiva della razza caucasica. È coinvolto un singolo gene, identificato nel braccio lungo del cromosoma 7, denominato CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator); esso co-difi ca per una proteina, anch’essa chiamata CFTR, che ha una funzione di “canale” delle membrane cellulari

per il trasporto del cloro e probabilmente anche altre funzioni non ancora comprese. A oggi sono note circa 1500 mutazioni del gene CFTR , la maggior parte delle quali è rara o molto rara. L’anomalia della proteina CFTR è responsabile delle particolari densità e viscosità del prodotto mucoso delle ghiandole esocrine; sono interessati perciò le vie aeree, le ghiandole sudoripare, il pancreas, il fegato, l’intestino e i vasi deferenti del testicolo.

Fibrosi cistica C. Braggion , G. Piacentini , A.L. Boner

C0090.indd 458C0090.indd 458 6/9/10 9:43:48 PM6/9/10 9:43:48 PM


2

459

In assenza di farmaci specifi ci per correggere il difetto di base, la FC è una malattia cronica ed evolutiva; una tera-pia palliativa applicata precocemente, intensivamente e con approccio multidisciplinare nei centri specialistici ha migliorato negli ultimi decenni la sopravvivenza media-na, che attualmente è assestata nella seconda metà della quarta decade di vita. Un’attesa realistica è che i progressi nella ricerca dei farmaci correttivi il difetto di base e le sue conseguenze, l’applicazione sempre più mirata e precoce delle terapie disponibili e il trapianto d’organo solido migliorino ulteriormente nei prossimi anni il profi lo pro-gnostico di questa malattia.

Epidemiologia

I dati sull’incidenza della FC si riferiscono alla forma clas-sica (si veda oltre); nella razza caucasica l’incidenza è di 1 caso/2500-3000 nati, mentre nelle razza nera e asiatica è rispettivamente 1 caso/17.000 e 1 caso/90.000. Anche in Italia, nelle regioni dove si applica lo screening neonatale, l’incidenza è di 1 caso/3000 nati. Nel nostro Paese erano censiti al 31 dicembre 2004 circa 4100 pazienti con FC; la prevalenza è perciò pari a 7-8 casi/100.000 abitanti. Dai numeri sopra riportati si può ricavare una prevalenza dei portatori sani (o eterozigoti) del 4%. Una coppia di eterozigoti ha, per ogni nascita, un rischio del 25% che il bambino sia affetto (due mutazioni del gene CFTR ), del 50% che sia portatore sano (una sola mutazione del gene CFTR ) e del 25% che sia sano e non portatore. Un’elevata frequenza del gene mutato, come quella degli eterozigoti, non trova spiegazione in un aumentato tasso di mutazio-ne; infatti le mutazioni ex novo sono considerate piuttosto rare. La teoria del vantaggio selettivo dei portatori sani può meglio spiegare la loro elevata frequenza; è possi-bile che una ridotta conduttanza del cloro nell’epitelio intestinale abbia comportato una maggiore resistenza alla diarrea indotta da tossine batteriche e virali. L’iden-tifi cazione degli eterozigoti nella popolazione generale italiana richiederebbe di poter identifi care tutte o quasi le mutazioni del gene CFTR ; a oggi, utilizzando i test ge-netici più semplici, rapidi e meno costosi, che valutano una trentina di mutazioni del gene CFTR , la capacità di identifi care le mutazioni in Italia varia dal 70 all’85%. Solo con indagini di genetica di secondo livello, come il sequenziamento del gene, si può arrivare a individuare il 90-95% delle mutazioni.

Eziologia e fi siopatologia

Studi in vitro degli epiteli delle ghiandole sudoripare e bronchiali, condotti tra il 1983 e il 1986, concordano nell’identifi care nell’abnormale permeabilità al cloro il difetto di base della malattia. Nel 1989 è stato identifi cato il gene anomalo, denominato CFTR , costituito da 180.000 paia di basi e 27 esoni. La proteina CFTR, codifi cata dal gene CFTR , è costituita di 1480 aminoacidi, attivata dalla fosforilazione prodotta dalla protein-chinasi A, dipen-dente dall’AMP ciclico; questa proteina funziona come un “canale” per il trasporto del cloro a livello della mem-brana apicale degli epiteli, ma regola anche il trasporto del sodio e ha probabilmente altre funzioni, non ancora ben defi nite.

La direzione del trasporto di cloro dipende dalla specifi ca funzione del tessuto epiteliale interessato; nel tubulo delle ghiandole sudoripare avviene dal lume del tubulo al citoplasma, mentre nell’epitelio intestinale e in quello respiratorio la direzione del flusso è tradizionalmente considerata dall’interno delle cellule verso l’esterno. A livello del dotto sudorale, il difetto di CFTR comporta un’alterazione dell’assorbimento di cloro e secondaria-mente di sodio, da cui deriva una concentrazione di sale nel sudore da 3 a 5 volte il normale; questa condizione viene utilizzata per attuare il test più sensibile che oggi si conosca per questa malattia, il test del sudore . A livello respiratorio, il difetto di secrezione di cloro, accoppiato ad aumentato riassorbimento di sodio, comporterebbe la disidratazione del liquido della superfi cie dell’epitelio del-le vie aeree (ASL, Airway Surface Liquid) e l’ispessimento del muco; questa è la teoria patogenetica più accreditata, defi nita del “ridotto volume” di ASL. La fi gura 18.15 riporta la classifi cazione delle mutazio-ni in cinque classi e il loro meccanismo di interferenza sulla sintesi e sulla funzione della proteina CFTR. Sono indicati il difetto di base della FC (anomalo trasporto del cloro mediante la proteina CFTR attraverso la membrana cellulare) e i meccanismi per i quali le mutazioni del gene CFTR possono inibire la sintesi nucleare (classe I), la maturazione (classe II), la regolazione (classe III), la conduttanza (classeIV), o possono ridurre la sintesi della proteina CFTR (classe V). La mutazione più frequente, presente in circa il 70-90% degli alleli nei pazienti degli Stati Uniti e Nord Europa, è denominata F508del ed è una mutazione di classe II, in cui manca il residuo di fenilalanina nella posizione 508. In Italia e nei Paesi del Sud Europa questa mutazione è meno frequente, rap-presentando circa il 50% degli alleli. Le mutazioni delle classi I e II sono dette severe e si associano a insuffi cienza pancreatica, mentre le mutazioni di classe III, IV e V sono dette lievi , poiché si associano a suffi cienza pancreatica, a una diagnosi tardiva, spesso in età adulta, e perciò a un decorso più mite della malattia. Alcune di queste muta-zioni lievi sono collegate a un test del sudore borderline o normale (si veda oltre). L’associazione tra un particolare genotipo e il fenotipo (sintomi e andamento) è abba-stanza defi nita per quanto riguarda la compromissione pancreatica; è suffi ciente che una delle due mutazioni sia lieve per determinare la presenza di suffi cienza pancrea-tica. Non vi è invece un’associazione ben defi nita tra le mutazioni specifi che e l’evolutività della malattia polmo-nare; quando sono stati esaminati soggetti omozigoti per una sola mutazione, per esempio la F508del, l’andamento della malattia polmonare è risultato molto eterogeneo nei diversi soggetti. Ciò ha avviato un importante fi lone di ricerca, che consiste nell’identifi care altri geni, cosid-detti modifi catori , che con i loro prodotti possano infl uire direttamente sulla proteina CFTR o su altri aspetti della malattia polmonare, come le risposte immunologica e infi ammatoria. L’eterogeneità del fenotipo polmonare dipende anche da fattori ambientali; è stato dimostrato che il fumo passivo, le condizioni socioeconomiche sfa-vorevoli, una scarsa aderenza alla terapia e l’acquisizione di alcuni germi patogeni, come Pseudomonas aeruginosa e Burkhoderia cepacia complex , hanno effetti negativi sull’an-damento della malattia polmonare.

C0090.indd 459C0090.indd 459 6/9/10 9:43:49 PM6/9/10 9:43:49 PM


Patogenesi

La malattia polmonare è responsabile della gran parte della morbidità e della mortalità nei pazienti con FC. L’ipotesi prevalente per spiegare la presenza e l’evolutività della pneumopatia considera l’assenza della secrezione del cloro e l’eccesso di riassorbimento del sodio a livello del versante luminale dell’epitelio respiratorio come responsabili di un ridotto volume dell’ASL (nella Fig. 18.16 , è indicata la sequenza di eventi che, a partire dal difetto genetico, porta al danno polmonare). Ciò comporta una ridotta clearance mucociliare, che rappresenta un meccanismo di difesa contro le infezioni. Il muco bronchiale, più disidratato e viscoso, si accumula nelle vie aeree. Alcuni microrganismi, tipicamente Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa , trovano nell’ambiente polmonare condizioni particolari, come la presenza di basse concentrazioni di ossigeno nel muco bronchiale, che induce la loro trasformazione in un fenotipo “mucoide”; le colonie batteriche sono immerse

in una matrice di alginato (biofi lm), che conferisce loro resistenza agli antibatterici e alle difese cellulari. Un altro aspetto rilevante del biofi lm è la perdita dell’invasività dei batteri; l’infezione cronicizza ma resta isolata al polmone e non si verifi cano batteriemie. Il quadro polmonare è do-minato dal circolo vizioso tra infezione e infi ammazione; quest’ultima è caratterizzata dall’accumulo di neutrofi li nella mucosa e nel lume bronchiale. La fi gura 18.17 mostra come l’ostruzione e il danno bronchiale, caratterizzato so-prattutto da bronchiectasie (BR), si verifi chino in presenza di enzimi, come proteasi ed elastasi, e radicali dell’ossigeno, prodotti dai neutrofi li. L’IL-8 e il leucotriene B4 (LTB4) sti-molano la chemiotassi dei neutrofi li, che rappresentano le cellule dominanti nei bronchi, nella sottomucosa e in sede peribronchiolare. I prodotti dei neutrofi li (elastasi, proteasi, DNA, radicali dell’ossigeno) e dei batteri, che infettano cro-nicamente le vie aeree, sono responsabili dell’ostruzione e del danno bronchiale (BR). L’infi ammazione è ineffi ciente a eliminare i batteri, anzi ne favorisce la persistenza e l’espan-sione clonale. La malattia polmonare è essenzialmente una malattia delle vie aeree e solo nell’evoluzione tardiva vi può essere un interessamento degli alveoli e dell’interstizio.

Anatomia patologica

La peculiarità della malattia polmonare è la presenza di BR, che tendono a essere diffuse, di aspetto inizialmente cilin-drico ma successivamente varicoso e pseudocistico, specie nei lobi superiori (si veda oltre, Bronchiectasie ). Il muco bronchiale, purulento e viscoso, tende a ostruire le piccole vie aeree e le ghiandole sottomucose, che presentano dotti dilatati e sono iperplasiche. Anche l’epitelio bronchiale mostra un’iperplasia delle cellule mucose. L’infi ltrazione di neutrofi li, in minor misura di linfociti e plasmacellule,

Figura 18.15 Classifi cazione

delle mutazioni e meccanismi di interferenza sulla

sintesi e sulla funzione della proteina CFRT.

Gene mutato

Proteina CFTRdifettosa

Anomalo trasporto di cloro e acqua:

muco denso e riduzione della clearance mucociliare

Infezione↑↓

Infiammazione

Danno

Terapia genicae terapia cellulare

Farmaci “correttori” e “potenziatori”

Modulatori dei canaliionici e sostanze

ad azione osmotica

Nuovi antibioticie antifiammatori

Trapianto

Figura 18.16 Eventi che dal

difetto genetico portano al danno

polmonare e relativa

identifi cazione della terapia.

GeneCFTR

Assenzadi sintesi

Blocco nellamaturazione

Blocco nellaregolazione

Ridottaconduttanza

Ridottasintesi

I II III IV V

G542X1717-1G → A

349delTT

F508 delN1303K

G85E

R117HR347P

A455E3849+10kbC → C

Proteina CFTR

Cl–

G551D

(Modifi cata da: Cystic Fibrosis Mutation Data Base: http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/).

C0090.indd 460C0090.indd 460 6/9/10 9:43:49 PM6/9/10 9:43:49 PM


2

461

è evidente nel lume bronchiale e interessa anche la mucosa e il tessuto peribronchiolare. All’infi ltrazione cellulare si alternano aree di riparazione fi brosa, metaplasia squamosa o ulcerazioni dell’epitelio. Il danno pancreatico responsabile della maldigestione è presente in genere alla nascita in almeno l’80-85% dei pazienti. I dotti pancreatici sono ostruiti dall’impatto mu-coso e ciò porta ad atrofi a degli acini, che possono dilatarsi a formare microcisti. Vi è inoltre fi brosi del parenchima e il tessuto pancreatico è rimpiazzato da tessuto adiposo. Le isole di Langerhans sono ridotte di numero e possono diventare atrofi che; ciò è responsabile, in età adolescen-ziale e adulta, di una ridotta secrezione di insulina, fi no al quadro del diabete. Anche nel fegato l’ostruzione dei dotti biliari provoca una stasi biliare e una reazione infi ammato-ria e poi fi brosa periportale; queste lesioni sono in genere focali. L’infi ltrazione grassa del fegato, la steatosi epatica, è l’alterazione epatica più comune. In un 5-10% dei casi la fi brosi epatica può evolvere in cirrosi con la formazione di noduli di rigenerazione multipli; queste alterazioni au-mentano con l’età e determinano ipertensione portale nel 2% circa dei pazienti. Nella colecisti si accumula materiale mucoide, che può essere responsabile della formazione di calcoli biliari; la colecisti è inoltre atrofi ca (microcolecisti). Un’ostruzione da meconio dell’ileo distale, in rapporto a un suo ridotto contenuto di acqua, ad assenza di attività proteolitica e aumento di albumina nel lume intestinale, può produrre una distensione delle anse intestinali a mon-te, rilevabile ecografi camente anche in epoca prenatale; questa alterazione dell’intestino può essere responsabile di quadri occlusivi neonatali ( ileo da meconio ) in circa il 10% dei pazienti. Tali quadri possono essere presenti an-che in età adolescenziale e adulta ( equivalenti meconiali );

nell’ileo distale e nel fondo cecale si formano fecalomi, che rallentano il transito intestinale e possono essere responsabili di quadri subocclusivi o occlusivi. In quasi tutti i maschi l’occlusione in utero dei vasi deferenti com-porta alla nascita atresia o agenesia degli stessi; il corpo e la coda dell’epididimo e le vescichette seminali possono essere abnormemente dilatati o assenti. La spermatogenesi è attiva, ma le alterazioni descritte sono responsabili di azoospermia ostruttiva e perciò di infertilità.

Manifestazioni cliniche

Il quadro clinico della malattia nella sua forma classica è ben noto ( Tab. 18.9 ). L’ileo da meconio, presente alla na-scita, richiede per la risoluzione un intervento chirurgico.

Infezione

InfiammazioneNEUTROFILI

↑ IL-8↑ LTB4

↑ Radicalidi ossigeno

↑ Secrezionibronchiali

OSTRUZIONE BRONCHIALEInfezione

BRONCHIECTASIEDanno strutturale

↑ Elastasi↑ Proteasi

↑ Dna

↓ Clearance mucociliare ↓ Fagocitosi

Figura 18.17 Circolo vizioso infezione-infi ammazione nella patogenesi della pneumopatia.

Fisiopatologia Segni cliniciMalattia cronica delle vie aeree

Circolo vizioso infezione – infi ammazione (neutrofi li)

Tosse cronica produttiva (90%) Infezioni recidivanti (97%) Batteri patogeni presenti cronicamente § (97%) Bronchiectasie (97%) Ostruzione bronchiale progressiva (90%) Pansinusite (95%) Poliposi nasale (25%)

Malattia del tratto gastrointestinale

Ostruzione dei duttuli pancreatici Maldigestione (85%) Pancreatite ricorrente (se suffi cienza digestiva) Malnutrizione (polifattoriale)

Atrofi a delle isole di Langerhans

Ostruzione da muco denso dell’intestino

Intolleranza al glucosio e diabete

Ileo da meconio (10-15%); equivalenti meconiali

Ostruzione duttuli biliari e bile litogena Steatosi epatica (30-50%) Aumento nel siero di enzimi epatici (40-70%) Microcolecisti e litiasi colecistica (20-30%) Cirrosi biliare con ipertensione portale (2-4%)

Ghiandole sudorali Ipersalinità del sudore Sindrome della perdita di sali e alcalosi metabolica cronica (10%)

Organi genitali Azoospermia da atresia-agenesia dei vasi deferenti

Infertilità del maschio (97%)

*Sono riportate la fi siopatologia e la frequenza dei segni clinici principali.§ I germi più frequentemente isolati nelle vie aeree sono Haemophylus infl uenzae , Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa ; i primi due sono più comuni nei primi 10 anni di vita, il secondo è più frequente in età adolescenziale e adulta.

Tabella 18.9 Quadro clinico della fi brosi cistica classica*

C0090.indd 461C0090.indd 461 6/9/10 9:43:49 PM6/9/10 9:43:49 PM


I sintomi di maldigestione pancreatica sono presenti fi n dalla nascita nella maggior parte dei pazienti; le feci sono abbondanti, maleodoranti, contengono grassi e si associa meteorismo intestinale. L’appetito vorace non riesce a com-pensare la perdita fecale di nutrienti e si rendono evidenti precocemente una scarsa crescita e una malnutrizione, che può comportare anemia e ipoalbuminemia. I sintomi re-spiratori hanno una variabilità di esordio ma sono presenti invariabilmente in tutti i pazienti; la tosse ha carattere pro-duttivo e tende a essere abituale specie al mattino e sotto sforzo. Il lattante e il bambino in età prescolare possono avere vomiche di catarro e l’espettorazione diventa abituale con il crescere dell’età. I sintomi di sinusite sono frequenti e il quadro radiologico di sinusite è costante. La poliposi nasale, bilaterale e progressivamente ingravescente, tende a recidivare anche dopo l’intervento di bonifi ca chirurgica. L’interessamento epatico, pur essendo quasi sempre evi-dente all’ecografi a e/o con aumento nel siero degli enzimi epatici, solo raramente ha una espressione grave con cirrosi biliare. Il refl usso esofageo è comune nei primi mesi di vita e, facilitato dalla tosse, può comportare esofagite. Il refl usso di succo duodenale può essere responsabile di gastrite e antrite. La malnutrizione ha una genesi polifattoriale; una variabile perdita calorica avviene anche se la maldigestione è trattata con gli enzimi pancreatici. Possono essere presenti inoltre una ridotta introduzione calorica da inappetenza, specie nelle fasi di infezione respiratoria, e un aumentato consumo energetico a causa della malattia polmonare e forse del difetto genetico. La malnutrizione è più evidente quando la malattia polmonare si aggrava. Diversi studi hanno esaminato il liquido di broncola-vaggio, raccolto in pazienti di età inferiore ai 2 anni; pur essendo i piccoli pazienti asintomatici, i neutrofi li erano abbondanti e vi era un aumento significativo di IL-8 , IL-1 � e di attività dell’elastasi prodotta dai neutrofili. Questo quadro espresso di infi ammazione si associava al riscontro di batteri patogeni in un 30-70% dei pazienti (soprattutto Haemophylus infl uenzae e S. aureus ; P. aerugi-nosa in un 10-30% dei pazienti), ma era presente anche in assenza di essi. Ciò sottolinea la necessità di avviare la terapia il più precocemente possibile. La comparsa dei patogeni nelle vie aeree avviene inizialmente in modo intermittente. In un secondo tempo, i germi infettano cronicamente le vie aeree, secondo la modalità del biofi lm e del fenotipo mucoide, già descritto; la loro eradicazione con gli antibiotici può avvenire perciò solo nella fase di infezione iniziale e intermittente. Aspergillus fumigatus può essere responsabile della reazione infi ammatoria IgE-mediata (aspergillosi broncopolmonare allergica) con focolai broncopneumonici peri-ilari, sintomi asmatiformi, che recedono solo con la terapia steroidea. La pneumopatia evolve con fasi acute o subacute, dette di esacerbazione broncopolmonare , caratterizzate dai sintomi in-dicati nella tabella 18.10 . La gravità dell’esacerbazione può essere graduata, per facilitare la scelta della modalità della terapia antibiotica e l’eventuale necessità di un ricovero ospedaliero. L’infezione da parte di virus o l’acquisizione di nuovi batteri può provocare un’esacerbazione polmonare. La maggior parte di esse peraltro è causata dall’espansione clonale di un patogeno presente cronicamente nelle vie aeree; la carica batterica aumenta e i fenomeni caratte-ristici dell’infi ammazione si accentuano. Il trattamento

antibatterico riduce la carica batterica, l’infi ammazione e il consumo energetico. Si comprende perciò come il monitoraggio periodico e, in fase di esacerbazione, dei parametri indicati nella tabella 18.10 , sia fondamentale per modulare la terapia sia della fase acuta sia del trattamento cronico. La spirometria, in particolare, assume un ruolo rilevante per stimare obiettivamente l’entità della bronco-ostruzione, le “perdite”, associate alle esacerbazioni, e i “guadagni” ottenuti dal trattamento nell’immediato e nel medio-lungo termine. Mediamente si registra una riduzione dell’1-2% del valore teorico del FEV 1 /anno; ogni incremento di questa perdita merita un’attenta valutazio-ne e un’intensifi cazione della terapia. La pneumopatia si può complicare con emottisi, in rap-porto al danno sui rami delle arterie bronchiali, che di-ventano più superfi ciali e varicosi. Anche il pneumotorace può complicare l’evoluzione della malattia polmonare; è prodotto dalla rottura di bolle aeree subpleuriche, che si formano in rapporto al danno progressivo soprattutto nei lobi superiori. Per evitare la recidivanza del pneumo-torace, attualmente si esegue una pleurodesi chirurgica con bullectomia e/o apicectomia, per rimuovere le bolle subpleuriche. Come per le altre malattie broncopolmonari

Sintomi Aumentata frequenza, intensità e durata della tosse Aumento o comparsa dell’espettorazione Aumento della purulenza dell’espettorato Comparsa di striature ematiche dell’espettorato o di emottisi Percezione di congestione al torace e/o dispnea Comparsa di dolori toracici Ridotta tolleranza allo sforzo Senso di malessere, astenia, mialgie Perdita di appetito Febbre

Segni fi sici Comparsa o accentuazione di segni di distress re-spiratorio (aumento della frequenza respiratoria, comparsa di rientramenti giugulari, intercostali) Comparsa o accentuazione dei rumori umidi e secchi apprezzabili all’auscultazione del torace Febbre Perdita di peso o nessun guadagno in peso

Rilievi di laboratorio

Riduzione del FEV 1 § maggiore del 10% rispetto

al valore migliore negli ultimi 4-6 mesi Comparsa di nuovi infi ltrati o accentuazione dei rilievi tipici alla radiografi a del torace Riduzione di SpO 2

# Leucocitosi e neutrofi lia

*La comparsa di almeno tre cinque di questi è utilizzata per indicarne la presenza.§ Il FEV 1 (volume espiratorio forzato al primo secondo) è un parametro della spirometria, indicativo di ostruzione bronchiale. # La saturazione in ossigeno dell’emoglobina, misurata con l’ossimetria pulsatile (SpO 2 ), è monitorata ai controlli specie nei bambini non in grado di collaborare all’esecuzione della spirometria o quando la malattia è avanzata e vi è il rischio di insuffi cienza respiratoria.

Tabella 18.10 Sintomi, segni e dati di laboratorio tipici di un’esacerbazione broncopolmonare*

C0090.indd 462C0090.indd 462 6/9/10 9:43:50 PM6/9/10 9:43:50 PM


2

463

ostruttive, l’insuffi cienza respiratoria è inizialmente pro-dotta dallo squilibrio ventilazione/perfusione; nelle fasi avanzate della malattia essa è inzialmente intermittente, presente durante le fasi acute della malattia, il sonno e lo sforzo, e poi diventa persistente. Con l’aggravamento ul-teriore della bronco-ostruzione si associa ipoventilazione alveolare, responsabile di ipercapnia. Il test del cammino per 6 min e il test da sforzo cardiopolmonare contribui-scono a quantifi care la riduzione delle capacità funzionali, che è un aspetto rilevante nella valutazione del timing per il trapianto polmonare.

Diagnosi

La diagnosi della FC classica è clinica, basata sui sintomi indicati nella tabella 18.9 e confermata dal risultato pato-logico del test del sudore (cloro sudorale > 60 mEq/L). Il test del sudore consiste nella stimolazione delle ghiandole sudoripare con pilocarpina, fatta assorbire dalla cute con una leggera corrente elettrica, nella raccolta e pesatura del sudore e nella titolazione del cloro; questo test è tuttora il più sensibile e specifi co per la diagnosi. La diagnosi genetica consiste nell’identifi cazione delle mutazioni associate alla malattia. Poiché circa il 5-10% delle mutazioni resta tuttora non identifi cato, nonostante lo scanning completo del gene, la sensibilità della dia-gnosi genetica è minore rispetto al test del sudore. Il suo potenziale diagnostico è riservato ai seguenti scopi: (1) identifi cazione delle mutazioni nei neodiagnosticati per poter procedere alla consulenza genetica nei genitori e a un’eventuale diagnosi prenatale per future gravidanze; (2) identifi cazione delle mutazioni nei neodiagnosticati per poter estendere la ricerca delle mutazioni ai familiari per la diagnosi di eterozigote; (3) identifi cazione delle mutazioni nei soggetti positivi allo screening neona-tale (si veda oltre); (4) identifi cazione delle mutazioni nei soggetti con sintomi compatibili e test del sudore dubbio (cloro sudorale 40-60 mEq/L) o normale (cloro sudorale < 40 mEq/L). Quest’ultima indicazione è emersa dagli studi genetici di soggetti che presentavano sinto-mi compatibili con l’FC, seppur isolati, come l’assenza congenita bilaterale dei vasi deferenti, causa di azoo-spermia e infertilità, la pancreatite cronica/ricorrente, le BR disseminate cosiddette idiopatiche o associate ad aspergillosi broncopolmonare allergica, la rinosinusite cronica e/o la poliposi nasale. In questi soggetti è stata identifi cata una percentuale più elevata di mutazioni del gene CFTR rispetto alla popolazione normale; alcuni di essi, pur avendo un test del sudore normale o borderli-ne, presentavano due mutazioni di CFTR . Queste forme mono- o oligo-sintomatiche sono state defi nite come FC atipica o, più correttamente, patologia CFTR-associata . La diagnosi di queste forme avviene per lo più in età adulta; esse sono caratterizzate da mutazioni lievi e hanno perciò una prognosi migliore rispetto alle forma classica. La frequenza delle forme atipiche è destinata ad aumentare a mano a mano che i soggetti con sintomi compatibili vengono indagati. Nel caso di sintomi compatibili, una sola mutazione di CFTR identificata e test del sudore non conclusivo, il processo diagnostico dovrebbe essere indirizzato anche alle altre cause della patologia di fondo e dovrebbe essere completato da un’altra misura di ano-

malia della proteina CFTR, come quella della differenza di potenziale elettrico transepiteliale dell’epitelio nasale o della mucosa rettale (queste misure sono molto com-plesse e non ancora ben standardizzate). Vi è ormai accordo sull’utilità dello screening neonatale di FC, sulla base del vantaggio nutrizionale, prodotto dall’applicazione precoce della terapia, e della possibilità di fare una diagnosi di eterozigote ai genitori, con le con-seguenze sulle ulteriori scelte procreative. Attualmente lo screening prevede la determinazione della tripsina nel sangue, prelevato con puntura del tallone del neonato nel secondo-terzo giorno di vita, e la ricerca delle mutazioni del gene CFTR nei neonati che presentano un aumento della tripsina. La diagnosi genetica ha aumentato la sen-sibilità e la specifi cità dello screening neonatale. Questi accertamenti conducono, anche se singolarmente positivi, al test del sudore, che è il test di conferma della diagnosi. Nel caso della presenza di una sola mutazione e test del sudore negativo, si conclude per la diagnosi di eterozigote; questa informazione può consentire di allargare la ricerca di eterozigosi nei genitori e nei familiari. L’inserimento della diagnosi genetica nei programmi di screening neo-natale ha consentito di rilevare una maggior frequenza di eterozigoti tra i neonati con ipertripsinemia rispetto alla popolazione normale. Ciò ha condotto a ipotizzare che l’aumento della tripsina nel primo mese di vita sia una manifestazione fenotipica di FC atipica. La diagnosi prenatale è offerta alle coppie di eterozigoti, come i genitori di un affetto; è una diagnosi genetica eseguita su materiale prelevato con biopsia dei villi coriali alla decima settimana di gravidanza. Attualmente vi sono programmi solo sperimentali di dia-gnosi di eterozigote nella popolazione generale. Sussistono diversi problemi aperti in questa area di prevenzione pri-maria: il momento più adatto per realizzare lo screening (nell’età adolescenziale? nelle coppie che hanno avviato o devono avviare una gravidanza?), il tipo di test da utilizza-re e il suo potenziale predittivo e le modalità per effettuare la consulenza genetica a un numero rilevante di soggetti. Come si è visto, nella prassi corrente, si propone la dia-gnosi genetica di eterozigote nei familiari di una persona affetta o nei genitori e familiari di un neonato sottoposto a screening alla nascita e identifi cato come eterozigote. Ciascuna di queste opportunità deve accompagnarsi al-la consulenza genetica, poiché la mancata conoscenza di tutte le mutazioni del gene CFTR non consente delle diagnosi certe, ma solo di quantifi care il rischio di essere portatore e di avere un fi glio affetto.

Terapia

La terapia è palliativa e rivolta a tutti gli aspetti cli-nici più rilevanti. Il trattamento dell’insufficienza pancreatica si basa sulla somministrazione di estratti pancreatici ad alte dosi a ogni pasto e di vitamine liposolubili. La strategia nutrizionale tiene con-to di un fabbisogno energetico aumentato, pari al 120-150% rispetto a quello dei soggetti sani, e di

C0090.indd 463C0090.indd 463 6/9/10 9:43:50 PM6/9/10 9:43:50 PM


un’alimentazione equilibrata nella composizione percentuale dei nutrienti. È raccomandato un tratta-mento del diabete con insulina. Il trattamento della malattia polmonare riveste prio-rità e prevede un trattamento sia delle esacerbazioni broncopolmonari sia di base. Per quanto riguar-da il primo, l’antibiotico va somministrato sulla base dei risultati delle colture di espettorato e del relativo antibiogramma; la dose degli antibiotici, come degli altri farmaci, è più elevata, circa doppia rispetto a quella utilizzata nei soggetti sani, poiché il volume di distribuzione e la clearance renale dei farmaci sono aumentati nei pazienti con FC. Il trat-tamento di base prevede l’applicazione quotidiana di una tecnica per facilitare la rimozione del mu-co bronchiale, che deve essere modulata sulla base dell’entità dell’espettorazione, dell’estensione e della gravità delle BR, della frequenza delle esacerbazioni respiratorie e del loro impatto sull’andamento della funzione respiratoria. Le BR e la riduzione dei flussi espiratori rappresentano infatti un ostacolo alla clea-rance del muco bronchiale (si veda oltre, Bronchiecta-sie ). La terapia mucolitica, che precede l’esecuzione delle tecniche drenanti, prevede due alternative, validate da studi clinici controllati e randomizzati; la prima è rappresentata dal RhDNase, un enzima ricombinante che rompe le molecole di DNA, di cui è ricco l’espettorato e che contribuisce alla sua viscosità; la seconda è rappresentata dall’inalazione di una soluzione salina ipertonica (3-6%), che per il suo effetto osmotico aumenta l’ASL, facilitando la rimozione del muco bronchiale. La terapia di base prevede inoltre una “soppressione” dell’infezione polmonare cronica, utilizzando la tobramicina per via inalatoria. Se questa risulta poco incisiva, si può integrare con l’inalazione di colistina oppure con

trattamenti antibatterici per os o con cicli di anti-biotico endovena ogni 3-4 mesi. Nei centri specialistici il rischio di infezioni crociate è elevato; per questa ragione i pazienti che hanno un’infe-zione cronica da P. aeruginosa sono separati dagli altri. At-tualmente vi sono dati che suggeriscono di isolare anche i pazienti con infezione cronica da Burkholderia cepacia complex , da P. aeruginosa multiresistente e da S. aureus meticillino-resistente. Le linee guida per il trattamento di base raccomandano inoltre di utilizzare l’ibuprufene e l’azitromicina, come farmaci antinfiammatori; l’azitro-micina, un antibiotico inefficace contro batteri come P. aeruginosa , ha probabilmente effetti antinfiammatori e per questa ragione ha dimostrato di stabilizzare la situa-zione clinica. Sono impiegati inoltre i broncodilatatori a lunga durata d’azione, mentre non vi è evidenza sull’effi-cacia degli steroidi per via inalatoria e sono noti gli effetti collaterali derivati dalla somministrazione prolungata degli stessi per via orale. Il trapianto bipolmonare rap-presenta una opportunità terapeutica in presenza di in-sufficienza respiratoria, scarsa risposta alla terapia medica e riduzione delle capacità funzionali; esso infatti offre un vantaggio per la sopravvivenza e la qualità di vita di questi pazienti, che probabilmente possono migliorare ulteriormente con i progressi nella terapia immunosop-pressiva e nella profilassi antinfettiva. Il trapianto di fegato si propone in presenza di cirrosi con ipertensione portale e riduzione della funzione epatica. La ricerca si sta muovendo a largo raggio per com-prendere la fisiopatologia della malattia, quella pol-monare in particolare, e per identificare le terapie che incidano sul difetto di base. La figura 18.16 illustra le principali linee di terapia; sulla destra, si evidenzia come la ricerca sia indirizzata a identificare farmaci e/o modalità terapeutiche in grado di intervenire a ciascun livello della “cascata” di eventi; è perciò una

Figura 18.18 Immagini di

bronchiectasie (BR) alla HRCT.

a b

(a) BR localizzate: immagini di ipertrasparenza rotondeggianti sono evidenti in un contesto di atelettasia subsegmentaria del lobo inferiore sinistro ( freccia a destra ); il diametro dei bronchi (immagini “ad anello”) è maggiore del diametro dei vasi (immagine di opacità circolare), che decorrono paralleli ai bronchi. La freccia a sinistra indica un bronco normale; non vi è differenza tra il diametro bronchiale e il diametro del vaso contiguo. (b) BR “cistiche”: la dilatazione dei bronchi è molto accentuata ( frecce ). In questa sezione di HRCT si osserva inoltre una diversa trasparenza dei lobi polmonari di destra e sinistra.

C0090.indd 464C0090.indd 464 6/9/10 9:43:50 PM6/9/10 9:43:50 PM


2

465

ricerca affascinante, ma che trova ancora difficoltà e aspetti non chiariti a ciascun livello. La terapia è infat-ti tuttora essenzialmente palliativa. La terapia genica consiste nell’utilizzare dei vettori, in cui si inserisce il DNA normale; i vettori sono inalati per raggiun-gere l’epitelio respiratorio, penetrare nelle cellule e arrivare al loro nucleo. Sono stati usati vettori virali (per esempio, adenovirus, virus adeno-associati) o inerti (liposomi); in entrambi i casi è stata dimostrata una scarsa espressione della proteina CFTR normale nell’epitelio respiratorio e, nel caso di vettori virali, un’attivazione del sistema immune anche con effetti collaterali. Dopo gli entusiasmi iniziali, si stanno stu-diando nuovi vettori e soluzioni per vincere le barriere che si frappongono al loro arrivo al nucleo cellulare. Ancora ai suoi albori è la terapia cellulare; in vitro è stato dimostrato che si può applicare la terapia geni-ca alle cellule staminali midollari, le quali vengono poi condizionate a trasformarsi in cellule staminali dell’epitelio respiratorio. Sono allo studio farmaci cor-rettori del difetto di maturazione (VX809, curcumina) e del difetto di sintesi della proteina CFTR (PT124), che interessano rispettivamente le mutazioni di classe II e I. Un altro filone promettente interessa anche i farmaci potenziatori (VX770), mirati a correggere l’effetto delle mutazioni di classe III, IV e V. In fase più avanzata di studio sono alcuni farmaci che hanno l’obiettivo di

inibire il canale del sodio e stimolare canali alternativi del cloro, calcio-dipendenti (denufosol, Moli1901): l’effetto sui “canali” della membrana cellulare dovreb-be aumentare il volume dell’ASL e perciò migliorare la clearance mucociliare e del muco bronchiale, che diventa più scorrevole. Lo stesso effetto può essere prodotto da altre sostanze che agiscono con azione osmotica, come il mannitolo. L’assistenza si sta oggi rivolgendo, nel contesto dei centri specialistici, a nuovi aspetti, considerando che gli adulti rappresentano circa il 50% dei pazienti, allo scopo di ottimizzare la diagnosi per le forme atipiche, migliorare i processi diagnostici e terapeutici delle complicanze dell’età adulta, assistere la procreazione sia nelle femmine sia nei maschi (fecondazione in vitro dopo prelievo di spermatozoi dal testicolo), mi-gliorare la capacità di definire la prognosi, come nel caso del timing per i trapianti di organo, e migliorare gli esiti e la qualità di vita dopo il trapianto. Si richiede ancora un grande sforzo alla ricerca, per validare molte delle terapie utilizzate e identificare nuovi farmaci. In questo ambito si deve riconosce-re il ruolo rilevante di alcune organizzazioni laiche di genitori e pazienti o delle fondazioni Onlus nel sensibilizzare gli enti e la popolazione generale sulla malattia e nella raccolta di fondi per sostenere la ri-cerca e una più efficiente assistenza.

Defi nizione

Il termine bronchiectasie (BR) indica una dilatazione ab-norme e persistente dei bronchi in rapporto a un danno delle strutture della parete. Il termine equivalente, usato dagli autori anglosassoni, di suppurative lung rievoca mag-giormente i sintomi associati alle BR; la tosse produttiva, l’espettorazione mucopurulenta e l’emoftoe possono esse-re presenti anche nei periodi di benessere e si accentuano in concomitanza di infezioni respiratorie. Altra caratte-ristica di questa patologia è rappresentata dal carattere recidivo delle infezioni delle basse vie respiratorie, con conseguente recrudescenza della sintomatologia. Le bronchiectasie sviluppano una vera e propria “sin-drome”, ben defi nita dai punti di vista anatomopatolo-gico e sintomatologico, ma che può essere ricondotta a condizioni eziopatogenetiche diverse. È utile comunque considerarle in modo omogeneo per i comuni profi li dia-gnostico, fi siopatologico e terapeutico. La FC è la causa più frequente di BR; questa malattia genetica ha un suo defi nito e specifi co profi lo diagnostico, clinico e progno-stico e ha avuto una trattazione a parte. Molte rassegne e trattazioni sulle BR infatti non includono la FC.

Epidemiologia

La prevalenza delle BR non è ben defi nita. Stime recenti riportano negli Stati Uniti una prevalenza variabile tra 4,2

casi/100.000 abitanti in età compresa tra i 18 e i 34 anni fi no a 271,8 casi/100.000 abitanti di età superiore ai 75 anni. Questo dato è correlabile alla presenza di alterazioni alla TC del torace compatibili con BR nei pazienti affetti da BPCO in una percentuale variabile tra il 29 e il 50%. Su 4000 bambini valutati per problemi respiratori in un periodo di 8 anni al Brompton Hospital di Londra, in 41 (1%) sono state identifi cate BR, escludendo i pazienti con FC.

Eziologia

La quasi totale scomparsa della TBC e la diffusione dell’im-munizzazione contro il morbillo e la pertosse hanno con-tribuito a una riduzione progressiva della prevalenza delle BR nei Paesi europei. La tabella 18.11 riporta le cause più comuni di BR. Le infezioni rappresentano ancora una cau-sa rilevante di BR localizzate; gli agenti eziologici chiamati in causa oggi sono gli adenovirus, il Mycoplasma pneumo-niae e i micobatteri tipici e atipici. L’ Aspergillus fumigatus può essere responsabile di ipersensibilità IgE e IgG mediata con formazione di BR; questa condizione è detta aspergil-losi broncopolmonare allergica (ABPA) ed è caratterizzata da BR disseminate e sintomi “asmatiformi”. Alcune malattie congenite sono causa di BR; oltre alla FC, occorre ricordare la sindrome di dismotilità ciliare primitiva (PCD, Primary Ciliary Dyskinesia). Questa condizione si eredita con modalità autosomica recessiva a penetranza

Bronchiectasie C. Braggion , M. Moretti , U. Morandi

C0090.indd 465C0090.indd 465 6/9/10 9:43:51 PM6/9/10 9:43:51 PM


variabile. Il difetto di base consiste in anomalie primiti-ve della struttura delle cilia dell’epitelio respiratorio; ne consegue un’alterazione della clearance mucociliare, che è responsabile della ritenzione di secrezioni bronchiali e delle infezioni respiratorie ricorrenti. Nel 50% dei casi si associa anche la presenza di situs viscerum inversus , sinusite cronica e sterilità tipica della sindrome di Kartagener . La rara sindrome di Williams-Campbell è caratterizzata da assenza o diminuita formazione delle cartilagini bron-chiali. Un’altra malattia congenita è il sequestro polmonare , una malformazione che si può complicare con infezioni ricorrenti e BR. Tra i difetti immunologici primitivi, i defi cit umorali con difetto di sintesi di Ig, per esempio la sindrome di Bruton , o con difetto isolato di IgA e di sottoclassi IgG , sono quelli più frequentemente associati a BR. Queste condizioni hanno trovato nella terapia sosti-tutiva con gammaglobuline un presidio fondamentale per ridurre la frequenza e la gravità delle infezioni respiratorie. Per quanto riguarda i difetti delle sottoclassi IgG, specie delle IgG2, associati a un livello normale di IgG totali, la terapia sostituiva con immunoglobuline è giustifi cata nel caso si dimostri una ridotta sintesi di IgG specifi che contro antigeni polisaccaridici dell’ Haemophylus infl uenzae o pneumococco, che è possibile verifi care dopo immuniz-zazione attiva. Anche gli immunodefi cit acquisiti possono essere responsabili di polmone suppurativo. Come già detto, il difetto genetico della FC consiste in un’alterazione di un gene localizzato nel cromosoma 7 (gene CFTR ), che codifi ca per la sintesi di una proteina-canale; ne risulta un’alterato trasporto di cloro e sodio a livello degli epiteli, responsabile dei sintomi. Le BR e altre condizioni morbose, caratterizzate da alcuni sin-tomi di FC, sono state studiate indagando la frequenza delle mutazioni del gene CFTR ; è stato dimostrato che la frequenza di soggetti con una o due mutazioni del gene CFTR era signifi cativamente maggiore rispetto alla popolazione normale. Queste osservazioni implicano che alcuni pazienti con BR possono avere una patologia del

gene CFTR , nella sua forma classica o atipica. In queste ultime forme il valore del cloro sudorale può essere an-che normale ( < 40 mEq/L) o borderline (40-60 mEq/L) e la diagnosi è pertanto genetica; inoltre, la diagnosi viene posta in età adolescenziale o adulta e la prognosi è decisamente migliore rispetto alla FC classica. Circa l’1-3% dei pazienti con artrite reumatoide presenta una pneumopatia suppurativa con BR. Recidivanza di infezioni respiratorie e BR sono state osservate nelle ma-lattie infi ammatorie dell’intestino, soprattutto la colite ulcerosa. Anche la patologia da inalazione si può associare a polmone suppurativo. Considerando due casistiche dell’età adulta, rispettiva-mente di 146 e 123 pazienti con documentate BR, quelle postinfettive riguardavano il 30-50% dei pazienti, mentre quelle idiopatiche il 30-53% dei pazienti. Una casistica pediatrica di 136 bambini mostra invece che un’immuno-defi cit, una patologia da inalazione o la PCD sono cause di BR nel 67% dei pazienti, mentre sono meno frequenti le forme idiopatiche e postinfettive.

Fisiopatologia e patogenesi

Alla base delle BR vi è un danno dello stroma di soste-gno (fi bre elastiche, muscolari e connettivali) della pa-rete bronchiale, prodotto dalla persistenza di infezione e infi ammazione. Indipendentemente dall’eziologia, si instaura un circolo vizioso infezione-infi ammazione, che è caratterizzato dall’accumulo a livello della mucosa e del lume bronchiale di neutrofi li stimolati da diversi fat-tori chemiotattici (IL-8, LTB4). L’accumulo di neutrofi li comporta un eccesso di proteasi, elastasi e radicali liberi rispetto ai relativi sistemi compensativi (antiproteasi, an-tiossidanti), responsabile del danno alla parete bronchiale. Le proteasi e le elastasi prodotte dai granulociti neutro-fi li o di origine batterica stimolano anche una maggior produzione di muco bronchiale, alterano la fagocitosi e contribuiscono a ridurre la clearance mucociliare; questi fattori possono spiegare la ricorrenza e la persistenza di infezioni polmonari. Le alterazioni della parete bronchiale e l’eccessiva produzione di muco sono responsabili della bronco-ostruzione e della conseguente modificazione della distribuzione della ventilazione. L’andamento cro-nico della sindrome rende queste alterazioni persistenti e progressive. L’alterata morfologia bronchiale può comportare un’accen-tuazione della normale variazione del calibro bronchiale durante gli atti respiratori. Infatti, in fase inspiratoria, l’ab-norme dilatazione bronchiale implica la dislocazione di un maggiore volume di aria nello spazio morto anatomico. Durante l’espirazione forzata la compressione dinamica è accentuata a livello delle bronchiectasie fi no al collasso della parete; questo meccanismo ostacola la progressione del muco verso le alte vie respiratorie. Dal punto di vista pratico può essere utile differenziare le BR in localizzate e disseminate . Nel primo caso l’eziologia è in genere postinfettiva; l’infezione, per la virulenza del patogeno o per le condizioni anatomiche predisponesti (ostruzione bronchiale intrinseca o estrinseca), produce un danno localizzato, spesso con caratteristiche di atelet-tasia lobare o segmentaria. Spesso le BR localizzate inte-ressano il lobo medio ( sindrome del lobo medio ); in questa

Infezione Bordetella pertussis , Mycoplasma pneumoniae Micobatteri tipici e atipici Adenovirus, virus del morbillo Aspergillus fumigatus

Malattie congenite

Fibrosi cistica classica o “atipica” (patologia CFTR-associata) Sindrome da dismotilità ciliare primitiva (PCD) Difetto � 1 -antitripsina, sindrome di Williams-Campbell Sequestro polmonare, sindrome di Marfan

Difetti im-munitari

Primitivi (ipogammaglobulinemia, difetto di IgA e di sottoclassi IgG) Secondari (sindrome da immunodefi cienza acquisita, tumori, chemioterapia, trapianto)

Varie Inalazione (tossici, corpi estranei, refl usso gastroesofageo) Malattie reumatiche Malattie infi ammatorie dell’intestino

Tabella 18.11 Eziologia delle bronchiectasie (modifi cata da Barker, op. cit.)

C0090.indd 466C0090.indd 466 6/9/10 9:43:51 PM6/9/10 9:43:51 PM


2

467

sede i bronchi lobari sono angolati e di calibro più sottile rispetto agli altri bronchi e la loro stenosi, per effetto della compressione da parte di linfonodi ingrossati (per esem-pio, TBC), può causare una suppurazione localizzata. Le forme disseminate sono generalmente secondarie a forme congenite o associate alla BPCO, interessando nel primo caso soggetti in giovane età e nel secondo in prevalenza individui anziani.

Anatomia patologica

Le BR interessano i bronchi di calibro superiore ai 2 mm. Con l’eccezione della FC, le BR coinvolgono prevalen-temente i lobi inferiori. Nelle BR cilindriche la dilata-zione riguarda tutta la circonferenza bronchiale. Se la dilatazione è fusiforme e irregolare, le BR sono dette varicose , mentre se è abnorme e sferica le BR sono dette pseudocistiche . Nel lume bronchiale è spesso presente muco purulento e la mucosa può essere estesamente ulcerata. Istologicamente si alternano aree di necrosi della parete ad aree di riparazione con tessuto fi broso, il quale sostituisce le fi bre elastiche e muscolari alterate in modo irreversibile.

Sintomatologia

Il quadro clinico che conduce a sospettare le BR e a in-dagare la loro eziologia è abbastanza tipico, seppur va-riabile e più conclamato nelle BR disseminate e su base congenita. Il sintomo più frequente è rappresentato dalla tosse cronica produttiva, presente soprattutto al risveglio o durante lo sforzo fi sico anche nei periodi di maggior benessere. La tosse a carattere produttivo si accentua nelle fasi di infezione respiratoria. L’espettorato ha carattere mucopurulento o francamente purulento, contrariamente a quanto si osserva nella BPCO. Un’altra caratteristica delle BR è data dalla recidiva di in-fezioni respiratorie delle basse vie aeree. La caratteristica peculiare della sindrome bronchiectasica è l’alternanza tra le fasi di quiescenza e le fasi di riacutizzazione, in cui la tosse produttiva e l’espettorazione si accentua-no e l’espettorato incrementa la componente purulen-ta rispetto alle fasi di stabilità. Nelle riacutizzazioni si possono associare sintomi generali come inappetenza, svogliatezza, febbre a carattere settico e calo ponderale. Nelle fasi di esacerbazione respiratoria, l’espettorato può contenere piccole tracce di sangue o, più raramente, vi possono essere vere e proprie emottisi con emissione di solo sangue in quantità variabile. Vengono descritti rari casi di emottisi a evoluzione fulminante con morte improvvisa da inondazione emorragica di entrambi gli emisistemi bronchiali. È utile ricercare sintomi compatibili con una rinosinusite cronica; l’essudazione mucopurulenta nelle fosse nasali e secondariamente in ipofaringe può accompagnarsi a cefalea e a otiti recidivanti, fi no al quadro dell’otite me-dia cronica. La sintomatologia asmatiforme caratterizza soprattutto l’ABPA. All’auscultazione del torace si possono apprezzare rumori umidi localizzati e presenti anche al di fuori delle fasi di infezione acuta, oppure ronchi o sibili espiratori, che

sono in genere localizzati, variabili e scompaiono con un colpo di tosse. È comune un’obiettività toracica poco signifi cativa.

Diagnosi

L’elemento centrale del processo diagnostico è la dimostra-zione delle BR. Spesso il sospetto nasce da una radiografi a del torace eseguita per documentare la risoluzione di un processo broncopneumonico acuto. L’indagine defi nitiva per precisare la presenza, la localizzazione e l’entità delle BR è la HRCT del torace ( Fig. 18.18 ). I segni indicativi di BR sono i seguenti: • immagini “ad anello”, nel caso i bronchi siano

visualizzati in una sezione trasversale, caratterizzate da un diametro bronchiale di circa 1,5 volte quella del vaso (immagine di densità perfettamente circolare), che corre parallelo e adiacente al bronco;

• immagini “a binario”, se il bronco è visualizzato in una sezione longitudinale, con un calibro bronchiale che non si riduce lungo il suo decorso verso la periferia e ispessimenti della parete con dilatazioni fusiformi (aspetto varicoso);

• nelle forme più gravi di BR la dilatazione bronchiale è abnorme, sferica o semisferica, con aspetti pseudo-cistici, spesso raggruppati (si veda Fig. 18.18 b).

L’HRCT consente inoltre di evidenziare presenza di anomalie associate, come aree di consolidamento, riduzione del volu-me di un segmento o lobo (atelettasia), aumento di volume dei linfonodi mediastinici e differenza di trasparenza tra aeree o lobi contigui (aspetto “a mosaico”), che indica la disomo-geneità della distribuzione della ventilazione. Defi nita la presenza, l’entità e la localizzazione delle BR, è necessario fare una diagnosi eziologica, con le indagini specifi che per le diverse cause, indicata nella tabella 18.11 . La spirometria mostra un quadro ostruttivo in genere di lieve-moderata entità nelle BR disseminate, mentre può essere normale in quelle localizzate; è importante moni-torare nel tempo la spirometria per valutare l’entità delle esacerbazioni infettive e la risposta alla terapia. È impor-tante anche eseguire periodiche colture microbiologiche dell’espettorato, per valutare la presenza di batteri, mico-batteri tipici e atipici e di Aspergillus fumigatus . I batteri più comumente isolati sono, in ordine di frequenza, H. infl uenzae , S. aureus e P. aeruginosa . La diagnostica della FC si deve basare sulla quantità del cloro nel sudore (patologico se > 60 mEq/L), ma se questo è normale o borderline va completata con la ricerca di mu-tazioni del gene CFTR per identifi care forme atipiche. La diagnosi di PCD si può sospettare con un basso valore di ossido nitrico nasale, ma va confermata con lo studio alla microscopia elettronica delle cilia nasali e/o bronchiali. L’identifi cazione di un difetto di Ig o di sottoclassi IgG, specie delle IgG2, è giustifi cato anche dalla possibilità di una terapia sostitutiva con Ig. La broncoscopia è un’inda-gine di secondo livello e va considerata in presenza di BR localizzate, per documentare fattori locali (broncostenosi intrinseche o estrinseche), che giustifi chino il ricorrere di infezioni respiratorie nella stessa sede o come trattamento preoperatorio necessario per la rimozione delle abbondan-ti secrezioni bronchiali. Nel caso di BR localizzate, occorre

C0090.indd 467C0090.indd 467 6/9/10 9:43:52 PM6/9/10 9:43:52 PM


fare indagini microbiologiche e sierologiche (morbillo , pertosse , adenovirus e micoplasma ), oltre che eseguire la reazione di Mantoux .

Terapia

Con l’eccezione degli immunodeficit, per i quali è disponibile un trattamento specifico, per tutte le al-tre condizioni associate a BR non è disponibile una terapia mirata. Il trattamento è perciò palliativo e indirizzato al circolo vizioso infezione-infiammazione polmonare, allo scopo di limitare l’evoluzione della pneumopatia. La FC rappresenta un riferimento per il trattamento delle BR. Per tutti o quasi gli aspetti terapeutici manca il supporto di evidenze basate sulla ricerca clinica controllata e randomizzata; questa è la conclusione di una serie di revisioni sistematiche. La fisioterapia-riabilitazione respiratoria è un aspetto centrale del trattamento; l’applicazione di tecniche per la rimozione del muco bronchiale può essere utile quan-do vi è un’espettorazione mucopurulenta o purulenta abituale. Programmi di allenamento allo sforzo possono aumentare e/o mantenere la prestazione fisica. Quando i batteri patogeni sono isolati abitualmente o frequentemente nelle basse vie aeree, l’antibioticotera-pia mirata va proposta sempre, quando vi sono sintomi e segni di riacutizzazione della malattia e conseguenti ripercussioni respiratorie. Se la frequenza delle infezioni respiratorie è elevata e il declino della funzione polmo-nare è documentato dalla progressiva alterazione dei va-lori spirometrici, trova indicazione la terapia antibiotica

“soppressiva” dell’infezione cronica. In questi casi si possono utilizzare antibatterici per via orale a cicli pro-grammati o aminoglicosidi per via aerosolica quando l’infezione cronica è sostenuta da P. aeruginosa . La terapia steroidea per via orale, eventualmente associata a itra-conazolo, è indicata nelle fasi di esacerbazione di ABPA. In presenza di instabilità clinica e funzionale può essere anche indicato un trattamento prolungato per via ina-latoria con steroidi, associati a broncodilatatori a lunga durata d’azione. Come antinfiammatori possono essere somministrati cronicamente i macrolidi. La terapia chirurgica con exeresi lobare trova oggi una indicazione nelle BR localizzate, monolaterali, secon-darie a malformazioni congenite, a bronco-ostruzione da corpi estranei e in quelle postinfettive, che com-portano una significativa morbidità, nonostante il ricorso a fisioterapia respiratoria e a terapia medica. Una considerazione a parte meritano le BR diffuse non operabili emoftoizzanti. In questi casi, l’obiettivo più importante è di eliminare il sanguinamento, che in qualche caso può assumere caratteri di notevole gravità, tanto da mettere in pericolo la vita stessa del paziente ( emottisi fulminanti ). Il trattamento terapeu-tico di scelta si basa sull’embolizzazione dell’arteria bronchiale tributaria del territorio polmonare sangui-nante. Essenziale, per una corretta esecuzione della metodica da parte del radiologo interventista, è la de-finizione dell’emisistema bronchiale sede dell’emorra-gia. L’esecuzione della fibro-broncoscopia e/o della TC con mezzo di contrasto può fornire, a questo riguardo, elementi essenziali sul distretto da embolizzare.

Akbari O , Faul J L , Hoyte E G et al . CD4+ invariant T-cell-receptor plus natural killer T cells in bronchial asthma . N Engl J Med 2006 ; 354 : 1117 – 29 .

Akbari O , Stock P , Meyer F et al . Essential role of NKT cells producing IL-4 and IL-13 in development of allergen induced airway hyperreactivity . Nat Med 2003 ; 9 : 582 – 8 .

Anderson S D . How does exercise cause asthma attacks? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006 ; 6 : 37 – 42 .

Angrill J , Augusti C , De Celis R et al . Bronchial infl ammation and colonization in patients with clinically stable bronchiectasis . Am J Respir Crit Care Med 2001 ; 164 : 1628 – 32 .

Anthonisen N R , Skeans M A , Wise R A et al . The effects of a smoking cessation intervention on 14 . 5-year mortality: a randomized clinical trial. Ann Intern Med 2005 ; 142 : 233 – 9 .

Barker A F . Bronchiectasis. N Engl J Med 2002 ; 346 : 1383 – 93 . Barnes PJ. Immunology of asthma and chronic obstructive

pulmonary disease. Beuther D A , Weiss S T , Sutherland E R . Obesity and asthma . Am J

Respir Crit Care Med 2006 ; 174 : 112 – 9 . Bousquet J , Bousquet P J , Godard P et al . The public health

implications of asthma . Bulletin of the World Health Organization 2005 ; 83 : 548 – 54 .

Bush A , Chodhari R , Collins N et al . Primary ciliary dyskinesia: current state of the art . Arch Dis Child 2007 ; 92 : 1136 – 40 .

Celli B R , MacNee W . Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004 ; 23 : 932 – 46 .

Centers of Disease Control and Prevention. Newborn screening for cystic fi brosis: evaluation of benefi ts and risks and recommendations for state newborn screening programs. MMWR 2004; 53 (No. RR-13):1–35.

Chanez P , Wenzel S E , Anderson G P et al . Severe asthma in adults: what are the important questions? J Allergy Clin Immunol 2007 ; 119 : 1337 – 48 .

Djukanovic R , Gadola S D . Virus infection, asthma, and chronic obstructive pulmonary disease . N Engl J Med 2008N6 ; 35919 : 2062 – 4 .

Edenborough F P , Borgo G , Knoop C et al . Guidelines for the management of pregnancy in women with cystic fi brosis . J Cyst Fibros 2008 ; 7 : S2 – S32 .

Fabbri L M , Romagnoli M , Corbetta L et al . Differences in airway infl ammation in patients with fi xed airfl ow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease . Am J Respir Crit Care Med 2003 ; 167 : 418 – 24 .

Flume P A , O’Sullivan B P , Robinson K A et al . Cystic fi brosis pulmonary guidelines . Chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 2007 ; 176 : 957 – 69 .

Gibson R L , Burns J L , Ramsey B W . Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fi brosis . Am J Respir Crit Care Med 2003 ; 168 : 918 – 51 .

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. A collaborative project of the National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, and the World Health Organization [Internet]. Bethesda (MD): National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; c2007

Bibliografi a

C0090.indd 468C0090.indd 468 6/9/10 9:43:52 PM6/9/10 9:43:52 PM


2

469

[updated 2007 Nov; accessed 2008 Apr]. Available from: www.goldcopd.org.

Hogg J C , Chu F , Utokaparch Set al . The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease . N Engl J Med 2004 ; 350 : 2645 – 53 .

Jang H , Chess L . Regulation of immune responses by T cells . N Engl J Med 2006 ; 354 : 1166 – 76 .

Jonathan B et al . J Heart Lung Transplant 2006 ; 25 : 745 – 55 . Joyce S , Van Kaer L . Lung NKT cell commotion takes your breath

away . Nature Med 2008 ; 14 : 609 – 10 . Kay A B . Natural fi ller T cells and asthma . N Engl J Med

2006 ; 354 : 1186 – 8 . Kerem B , Rommens J M , Buchanan J A et al . Identifi cation of

the cystic fi brosis gene: genetic analysis . Science 1989 ; 245 : 1073 – 80 .

Kerem E , Conway S , Elborn S . Heijerman for the Consensus Committee . Standards of care for patients with cystic fi brosis: a European consensus. J Cyst Fibros 2005 ; 4 : 7 – 26 .

King P , Holdsworth S , Freezer N et al . Bronchiectasis. Internal Medicine Journal 2006 ; 36 : 729 – 37 .

Lancaster T , Stead L , Silagy C et al . Effectiveness of interventions to help people stop smoking: fi ndings from the Cochrane Library . Bmj 2000 ; 321 : 355 – 8 .

Li A M , Sonnapa S , Lex C et al . Non-CF bronchiectasis: does knowing the aetiology lead to changes in management? Eur Respir J 2005 ; 26 : 8 – 14 .

Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Report of the Medical Research Council Working Party. Lancet (1981); 1:681–6.

Mall M , Grubb B R , Harkema J R et al . Increased airway epithelial Na + absorption produces cystic fi brosis like lung disease in mice . Nat Med 2004 ; 10 : 487 – 93 .

Matsui H , Grubb B R , Tarran R et al . Evidence for periciliary liquid layer depletion, not abnormal ion composition, in the pathogenesis of cystic fi brosis airways disease . Cell 1998 ; 95 : 1005 – 15 .

Meyer E H , Dekruyff R H , Umetsu D T . T cells and NKT cells in the pathogenesis of asthma . Ann Rev Med 2008 ; 59 : 281 – 92 .

Nat Rev Immunol. 2008; 8:183–92. Nicotra M B , Rivera M , Dale A M et al . Clinical, pathophysiologic,

and microbiologic characterization of bronchiectasis in an aging cohort . Chest 1995 ; 108 : 955 – 61 .

Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Ann Intern Med 1980;93:391–8.

Panina-Bordignon P , Papi A , Mariani M et al . The C-C chemokine receptors CCR4 and CCR8 identify airway T cells of allergen-challenged atopic asthmatics . J Clin Invest 2001 ; 107 : 1357 – 64 .

Papi A , Canonica G W , Maestrelli P et al . Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler for mild asthma . N Engl J Med 2007M17 ; 356 : 2040 – 52 .

Pasteur M C , Helliwell S M , Houghton S J et al . An investigation into causative factors in patients with bronchiectasis . Am J Respir Crit Care Med 2000 ; 162 : 1277 – 84 .

Patients at high risk of death after lung-volume-reduction surgery. N Engl J Med 2001;345:1075–83.

Pauwels R A , Rabe K F . Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) . Lancet 2004A14-20 ; 3649434 : 613 – 20 .

Quinton P M . Missing Cl conductance in cystic fi brosis . Am J Physiol 1986 ; 251 : C649 – 52 .

Ratjen F , Döring G . Cystic fi brosis . Lancet 2003 ; 361 : 681 – 9 . Riordan JR, Rommens JM, Kerem B et al. Identifi cation of the cystic

fi brosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 1989;245:1066–72.

Rosen M J . Chronic cough due to bronchiectasis . ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006 ; 129 : 1225 – 315 .

Rosenstein BJ . Cutting GR for the Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel . The diagnosis of cystic fi brosis: a consensus statement. J Pediatr 1998 ; 132 : 589 – 95 .

Rowe S M , Miller S , Sorscher E J . Mechanisms of disease . Cystic Fibrosis. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1992 – 2001 .

Saetta M , Mariani M , Panina-Bordignon Pet al . Increased expression of the chemokine receptor CXCR3 and its ligand CXCL10 in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease . Am J Respir Crit Care Med 2002 ; 165 : 1404 – 9 .

Saetta M , Turato G , Maestrelli P et al . Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease . Am J Respir Crit Care Med 2001 ; 163 : 1304 – 9 .

Sandford A , Weir T , Paré P . The genetics of asthma . Am J Respir Crit Care Med 1996 ; 153 : 1749 – 65 .

Singh P K , Schaefer A L , Parsek M R et al . Quorum-sensing signals indicate that cystic fi brosis lungs are infected with bacterial biofi lms . Nature 2000 ; 407 : 762 – 4 .

Stevenson D D , Szczeklik A . Clinical and pathological perspective on aspirin sensitivity and asthma . J Allergy Clin Immunol 2006 ; 118 : 773 – 86 .

ten Hacken N H T , Wijkstra P J , Kerstjens H A M . Treatment of bronchiectasis in adults. BMJ 2007 ; 335 : 1089 – 93 .

Tomlison J E , Mc Mahon A D , Chauduri R et al . Effi cacy of low and high dose inhaled corticosteroid in smokers versus non-smokers with mild asthma . Thorax 2005 ; 60 : 282 – 7 .

Vercelli D . Discovering susceptibility genes for asthma and allergy . Nat Rev Immunol 2008 ; 8 : 169 – 82 .

Welsh M J . An apical-membrane chloride channel in human tracheal epithelium . Science 1986 ; 232 : 1648 – 50 .

Weycker D , Edelsberg J , Oster G et al . Prevalence and economic burden of bronchiectasis . Clin Pulm Med 2005 ; 4 : 205 – 9 .

World Health Organization. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA). Allergy 2008;63(Suppl. 86):8-160.

Worlitzsch D , Tarran R , Ulrich M et al . Effects of reduced mucus oxygen concentration in airway Pseudomonas aeruginosa infection of cystic fi brosis patients . J Clin Invest 2002 ; 109 : 317 – 25 .

Ziegler S F , Liu Y . Thymic stromal lymphopoietin in normal and pathogenic T cell development and function . Nature Immunol 2006 ; 7 : 709 – 14 .

Siti Internet www.sifc.it (per la consultazione delle linee guida della fi brosi

cistica).

C0090.indd 469C0090.indd 469 6/9/10 9:43:52 PM6/9/10 9:43:52 PM

C0090.indd 470C0090.indd 470 6/9/10 9:43:52 PM6/9/10 9:43:52 PM

Malattie respiratorie ostruttive 2 - doctor33.it · I fattori esogeni comprendono gli allergeni,...

Documents

Transcript of Malattie respiratorie ostruttive 2 - doctor33.it · I fattori esogeni comprendono gli allergeni,...