Malattie Autoimmuni

La funzione principale del sistema immunitario è quella di distinguere ciò che è

proprio dell’organismo (self) da ciò che è estraneo all’organismo (non self),

verso cui il sistema rivolge la sua azione.

Nelle patologie autoimmuni il sistema immunitario fallisce in questa sua

funzione, generando autoanticorpi e cellule T autoreattive che attivano la

risposta immune nei confronti di strutture ed organi dell’organismo stesso.

Nella patogenesi delle malattie autoimmuni interviene quindi una interruzione

della tolleranza immunologica.

Le malattie autoimmuni colpiscono circa il 2-5% degli individui nel mondo

occidentale ed evidenziano una correlazione con sesso ed età.

Sono più colpite le donne (forse in relazione al ruolo degli ormoni sessuali)

In genere interessano l’età adulta ( più frequenti dopo i 40 anni)

Tendono ad essere croniche e progressive (si auto-mantengono nel tempo).

Eziopatogenesi delle malattie

autoimmuni (1)

Sono su base autoimmune un numero crescente di patologie che vanno da

forme sistemiche come il LES (lupus eritematoso sistemico) a forme organo-

specifiche quali la tiroidite di Hashimoto.

Nelle forme organo-specifiche il danno immunopatologico è limitato ad

uno specifico organo o tessuto (reazioni di ipersensibilità di tipo II e

cellulo-mediata)

Nelle forme sistemiche il danno immunopatologico interessa in

maniera diffusa diversi tessuti ed organi (es. precipitazione di

immunocomplessi determina l’infiammazione attraverso diversi

meccanismi quali l’attivazione del complemento e di cellule

fagocitiche)

Nelle malattie autoimmuni, la presenza di autoanticorpi è la prova che il

processo autoimmunitario è l’agente causale delle lesioni.

Le malattie autoimmuni hanno eziologia multifattoriale ed ad esse concorrono:

Fattori genetici di predisposizione

Fattori ambientale scatenanti (es. eventi infettivi).

La perdita della tolleranza al self è espressione di:

Difetti nella selezione negativa e nell’editing dei recettori

Perdita della condizione di anergia

Inattivazione dei sistemi apoptotici

Carenza o diffetti nei linfociti Treg

Tireotossicosi neonatale

La tireotossicosi è caratterizzata dalla produzione di autoanticorpi diretti contro ilrecettore per il TSH. Nella tireotossicosi neonatale le IgG della madre affetta, attraversola placenta, possono raggiungere il feto. Sono stati segnalati casi di bambini figli dimadri affette da tireotossicosi che, alla nascita, mostravano segni di ipereattività tiroideache scomparivano non appena gli anticorpi materni erano stati catabolizzati.

Miastenia grave

Un fenomeno simile si osserva per i figli di madri affette da miastenia gravecaratterizzata da autoanticorpi diretti verso il recettore per l’acetilcolina. Anche in questicaso segni di debolezza muscolare, presenti alla nascita, sono attribuibili ad untrasferimento passivo di autoanticorpi dalla madre al feto.

Eziopatogenesi delle malattie

autoimmuni (2)

Fattore non trascurabile è il ruolo del genotipo nella patogenesi delle malattieautoimmuni. Studi di associazione nell’uomo hanno evidenziato che, nellamaggior parte dei casi il locus HLA contribuisce alla suscettibilità genetica.

Di particolare interesse è l’associazione tra alleli HLA di classe II (HLA-DR oHLA-DQ) e patologie autoimmuni

Il 95% dei pazienti con diabete mellito di tipo 1 esprime l’antigene HLADR3 e/o DR4, presente solo nel 40% dei soggetti normali. Lasuscettibilità/resistenza alla patologia è però dipendente dalla variazionedell’aminoacido in posizione 57 della catena beta dell’antigene DQ: lapresenza di una asparagina induce resistenza alla patologia.

Studi di associazione hanno anche identificato altre regioni del genomacorrelabili alle patologie autoimmuni

Si tratta di solito di loci che includono geni che influenzano lo sviluppo ela regolazione della risposta immunitaria.

Eziopatogenesi delle malattie

autoimmuni (3)

Eziopatogenesi delle malattie

autoimmuni (3)

Tra i meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni occorre ricordare che

antigeni microbici cross-reattivi possono mimare epitopi self inducendo

l’attivazione di cellule T e B autoreattive. Nella febbre reumatoide, antigeni

glicidici dello streptococco cross-reagiscono con un autoantigene delle valvole

cardiache eludendo la tolleranza immunologica e attivando la produzione di

autoanticorpi.

Nelle malattie autoimmuni diversi possono essere i meccanismi effettori del

danno tissutale:

Inibizione della funzione recettoriale (miastenia grave, anemia perniciosa,

tireotossicosi, etc.)

Reazioni citotossiche e citolitiche (anemia emolitica, tiroidite di Hashimoto etc.)

Reazioni da immunocomplessi (LES, artrite reumatoide)

Reazioni cellulo-mediate (tiroidite di Hashimoto, artrite reumatoide, epatiti

autoimmuni).

Tireopatie autoimmuni

Sono le meglio conosciute tra le malattie autoimmuni organo-specifiche con due formein particolare:

La tiroidite di Hashimoto, principale causa di ipotiroidismo

La tireotossicosi (morbo di Graves-Basedow), principale causa diipertiroidismo.

La presenza di autoanticorpi diretti contro la tiroide caratterizza queste patologie:

Anticorpi anti-tireoglobulina (principalmente presenti ad alto titolo neipazienti affetti da tiroidite di Hashimoto e che probabilmente attivano lereazioni citotossiche e citolitiche dirette contro il tireociti e determinandoipotiroidismo )

Anticorpi anti-TSH (presenti nei pazienti affetti da tireotossicosi in cuil’anticorpo legandosi al recettore mima il ligando ed determina unaiperstimolazione responsabile dell’ipertiroidismo)

Anticorpi anti-antigene microsomiale, di recente riconosciuto nellaperossidasi tiroidea, enzima che iodina la tireoglobulina (sono presenti sianella tiroidite di Hashimoto che nella tireotossicosi, con un ruolo ancoranon ben definito nella patogenesi delle tireopatie autoimmuni).

Lupus eritematoso sistemico (LES)

E’ la tipica malattia autoimmune sistemica in cui i

processi infiammatori sono a carico di più organi.

Autoanticorpi diretti contro il nucleo (in particolare anti-

DNA) sono caratteristici del LES.

Questi sembrano diretti principalmente contro i gruppi

fosfodiesterici della molecola di DNA e questi

determinanti sono presenti anche nei fosfolipidi di

membrana e nella parete di certi batteri. Ciò porta a

ipotizzare che un possibile meccanismo

eziopatogenetico per il LES sia ricercabile in fenomeni di

cross-reattività indotta da antigeni batterici.

Dal punto di vista immunopatologico, il LES è una

malattia da immunocomplessi: gli autoanticorpi legano

gli antigeni nucleari (DNA) formando immunocomplessi

che attivano il complemento e il processo infiammatorio.

Miastenia gravis

E’ una malattia della giunzione muscolare con debolezza muscolare che si

manifesta sotto sforzo è può teoricamente interessare tutti i muscoli. Anomalie

timiche (es. timoma) sono talora associate alla miastenia.

Nella miastenia grave si riconoscono autoanticorpi diretti contro il recettore per

l’acetilcolina.

Il meccanismo patogenetico più accreditato è che la produzione di questi

autoanticorpi sia risultato della risposta ad un virus che utilizza l’acetilcolina

come recettore, con gli anticorpi anti-virus che mimano l’acetilcolina.

Il danno immunopatologico sarebbe il risultato della lisi delle giunzioni

neuromuscolari e del rapido turnover dei recettori per l’acetilcolina indotti

dall’autoanticorpo.

Reazioni Immunopatogene

Nelle reazioni immunopatogene normali processi immunologici risultano in

manifestazioni patologiche.

Queste reazioni atipiche dell’organismo sono definite reazioni di ipersensibilità e, quando

determinate da antigeni autologhi (autoantigeni) concorrono alla patogenesi delle

malattie autoimmuni.

Caratteristica comune a tutte le reazioni immunopatogene è che, perché si verifichino,

l’organismo deve venire a contatto con l’antigene almeno due volte.

In tutte le reazioni di persensibilità, indipendentemente dal tipo di risposta attivata si

riconoscono 3 fasi:

Sensibilizzazione (con il primo contatto)

Periodo di latenza (selezionie di linfociti effettori e di memoria)

Scatenamento della reazione (danno immunologico con il secondo o i successivi

contatti).

Le reazioni immunopatogene (o di ipersensibilità) vengono anche distinte in:

di tipo immediato (con manifestazione a brevissima distanza di tempo dallo

scatenamento)

di tipo ritardato (con manifestazione a distanza di ore o di giorni).

Reazioni Immunopatogene di I tipo

(anafilattiche e allergiche)

La reazione di ipersensibilità di I tipo o anafilattica si genera in risposta adantigeni ambientali molto diffusi, detti allergeni.

Gli allergeni inducono la produzione di IgE specifiche da parte dei linfocitiB.

La risposta dell’individuo sensibilizzato compare molto rapidamente equindi si parla anche di ipersensibilità immediata.

Gli individui predisposti alla produzione di IgE sono detti atopici e lemanifestazioni patologiche allergie o atopie.

Circa il 20% della popolazione occidentale soffre una o più forme diallergia.

La predisposizione a produrre IgE è influenzata da molti geni. E’ evidentela natura poligenica di questa condizione di suscettibilità che convolge lociper alcune interleuchine (cromosoma 5), alleli HLA di classe II, il locus perla catena b del FceRI

Allergeni

Gli allergeni più comuni sono proteine o sostanze chimiche che si legano a

proteine

Allergeni comuni sono: polline, forfora di gatto, feci dell’acaro della polvere,

alimenti, farmaci, veleno d’insetti.

Introdotto per via sottocutanea, nei soggetti sensibilizzati, l’allergene provoca

rapidamente una reazione ponfo-eritematosa causata dalla degranulazione dei

mastociti.

Reazioni Immunopatogene di II tipo

(citolitiche o citotossiche)

Sono mediate da anticorpi prodotti contro antigeni espressi sulla superficiedelle cellule o apteni che si siano fissati stabilmente sulla superficiecellulare. L’azione citotossica e citolitiche dipende dall’attivazione della viaclassica del complemento.

Sono coinvolti anticorpi di classe IgM e IgG.

Possono essere responsabili di tale reazione:

autoanticorpi

alloanticorpi (cioè anticorpi diretti contro alloantigeni, antigeni diindividui geneticamente diversi ma appartenenti alla stessa specie)

anticorpi diretti contro antigeni o apteni estranei che, penetratinell’organismo formano complessi stabili con proteine della superficiedi alcune cellule

I meccanismi patogenetici dell’ipersensibilità di II tipo sono:

• Opsonizzazione e fagocitosi delle cellule riconosciute dagli anticorpi

• Danno tissutale e infiammazione mediata dal complemento

• Inteferenza con le normali funzioni cellulari

Reazioni Immunopatogene di III

tipo (da immunocomplessi)

L’immunocomplesso si forma ogni volta che un’antigene solubile incontralo specifico anticorpo, preferenzialmente di classe IgG.

Di norma gli immunocomplessi si trovano a bassa concentrazione e sonoefficacemente eliminati dal sistema reticolo endoteliale ma, se in eccesso,possono depositarsi in vari tessuti ed organi attivando la rispostainfiammatoria:

attivazione della via classica del complemento

attivazione dei macrofagi che si legano agli immunocomplessitramite i recettori per il frammento Fc.

Per immunocomplessi circolanti il danno interessa le pareti dei vasi ostrutture filtranti dove restano intrappolati.

La patogenesi delle malattie da immunocomplessi comprende:

Formazione dei complessi antige –anticorpo

Deposizione di immunocomplessi in diversi distretti

Inizio della risposta infiammatoria acuta

Reazioni immunopatogene di IV

tipo (o di ipersensibilità ritardata)

Sono così denominate in quanto le manifestazioni patologiche sievidenziano non meno di 24 ore dopo il contatto con l’antigene e sidifferenziano dalle altre manifestazioni di ipersensibilità in quanto non sonomediate da anticorpi ma dai linfociti T, prevalentemente CD4+.

Reazioni di ipersensibilità ritardata possono essere determinate da diversiantigeni:

costituenti di microrganismi intracellulari (mycobacterium tuberculosis)

composti vegetali

molecole secrete da numerosi insetti

agenti chimici

antigeni di istocompatibilità (rigetto dei trapianti)

agenti virionici associati a MHC di classe I

autoantigeni nel caso di alcune patologia autoimmuni.

Reazioni immunopatogene di

IV tipo (2)

Sensibilizzazione

Gli antigeni sono captati e processati da cellule APC (macrofagi o cellule di Langherans a livello cutaneo). I linfociti T CD4+riconoscono l’antigene complessato a molecole MHC di tipo II e proliferano determinando l’espansione del clone linfocitario.

Scatenamento

Ad una nuova penetrazione dell’antigene, i linfociti T sensibilizzati migrano e si accumulano lentamente nel sito dove è localizzato l’antigene associato a molecole MHC di classe I.

Essi si attivano producendo numerose citochine, alcune delle quali stimolano le cellule endoteliali a produrre sostanze vasoattive (NO) e molecole di adesione che guidano i leucociti verso il verso il focolaio infiammatorio.

Patologia cellulare

La patologia cellulare include tutte quelle alterazioni

patologiche in cui è possibile riconoscere definite

alterazioni morfologiche della cellula.

ORGANISMO

ORGANO/TESSUTO

CELLULA

PROCESSO BIOCHIMICO

MOLECOLA

Patologia dell’organismo

Patologiamolecolare

Omeostasi Cellulare

Accrescimento cellulare non

neoplastico (1)

Organi e tessuti possono rispondere a determinati stimoliambientali o endogeni con variazioni positive o negativedelle loro dimensioni.

A livello cellulare, l’ingrandimento di un organo o di untessuto è definito: Ipertrofia se espressione di una aumento delle dimensioni

delle cellule parenchimali.

Iperplasia se espressione di un aumento di numero dellecellule.

Normoplasia Ipertrofia Iperplasia

Accrescimento cellulare non

neoplastico (2)

Si parla invece di:

Ipotrofia se vi è una riduzione delle dimensioni

delle cellule parenchimali.

Ipoplasia se vi è una riduzione di numero delle

cellule.

Normoplasia Ipotrofia Ipoplasia

Le ipertrofie (1)

Le ipertrofie si distinguono in vere o false

(pseudoipertrofie).

Nelle pseudoipertrofie l’accrescimento dell’organo è

dipendente da cause diverse, ad esempio ristagno di

sangue (stasi) o di acqua (edema) o da altre cause.

L’ipertrofia vera si caratterizza per la:

Reversibilità – riacquisto delle normali dimensioni

dell’organo/tessuto al cessare dello stimolo

ipertrofizzante.

Distrettualità – coinvolgimento di un particolare organo

o tessuto ma non dell’intero organismo.

Le ipertrofie (2)

Dal punto di vista eziologico, le principali cause d’ipertrofia sono:

Aumento della richiesta funzionale

• Ipertrofia muscolare

• Ipertrofia renale compensatoria

• Ipertrofia cardiaca (indotta da vizio cardiaco)

Aumento della stimolazione ormonale

• Ipertrofia della muscolatura uterina in gravidanza.

• Iperplasia della ghiandola mammaria

Iperalimentazione o condizioni disendocrine

• Iperplasia delle cellule adipose

Dal punto di vista patogenetico è oggi evidente i ruolo di numerosifattori di crescita ed il processo, fisiologico o patologico, è daconsiderarsi una forma di adattamento a stimolazioni persistenti.

Iperplasia

L’iperplasia è una tipica risposta adattativa in cui l’aumento di

volume dell’organo è espressione dell’aumento del numero di

cellule che lo compongono.

E’ propria dei tessuti in cui le cellule possono andare in divisione

Cellule labili (sottoposte a turnover, es. cell. epiteliali)

Cellule stabili (normalmente quiescenti, es. epatociti)

Cellule perenni (non si dividono, es. cell. nervose e muscolari)

Un’iperplasia fisiologica si verifica a seguito di

Esposizione ad elevati livelli di fattori trofici circolanti

(mammella e utero in gravidanza)

Meccanismi compensatori in condizioni di perdita cellulare per

varie cause (morte cellulare, asportazione di tessuto/organo)

Rigenerazione epatica a

seguito di epatectomia parziale

Nel fegato adulto normale solo lo 0.5-1% delle cellule va

incontro a replicazione del DNA.

Nel ratto, dopo parziale apatectomia (2/3 dell’organo) tutte

le popolazioni cellulari proliferano.

Il tessuto epatico perduto è ricostituito in 10-15 gg.

Gli epatociti passano dalla fase G0 in G1 del ciclo cellulare

in risposta a specifiche citochine (TNF, IL-6)

L’entrata nella fase S del ciclo è in risposta a specifici

fattori di crescita:

Fattore di crescita per gli epatociti (HGF)

Fattore di crescita trasformante alfa (TGFa)

Ipertrofia

L’ipertrofia è una risposta adattativa in cui l’aumento di

volume dell’organo è espressione di un aumento delle

dimensioni delle cellule che lo compongono.

L’aumento delle dimensioni è riconducibile alla sintesi di

una maggiore quantità di componenti strutturali della

cellula.

L’ipertrofia è anche delle cellule che possono dividersi ma

è l’unica risposta adattativa delle cellule perenni (cell.

muscolari e nervose)

Ipertrofia del muscolo

cardiaco

Ipertrofia del muscolo striato cardiaco da sovraccarico

funzionale ventricolare (ipertensione, stenosi valvolare

aortica)

E’ espressione dell’aumento delle strutture contrattili per

singola fibra.

Se si oltrepassa il limite oltre il quale l’aumento della massa

muscolare non è in grado di compensare l’aumentata

richiesta funzionale si instaura lo scompenso con

modificazione degenerative.

Atrofia (o ipotrofia)

L’atrofia è una risposta adattativa che si manifesta come

riduzione del volume dell’organo/tessuto a seguito della

riduzione della dimensione delle cellule che lo compongono.

La riduzione è riconducibile alla riduzione di stimoli trofici o di

apporto ematico.

E’ conseguenza di un aumento della degradazione di costituenti

strutturali (principalmente proteici)

Aumento dell’ubiquitinazione delle proteine e dell’attività del

proteosoma

Presenza di vacuoli autofagici (componenti strutturali sono

degradate dall’attività degli enzimi lisosomiali)

L’obiettivo è raggiungere un nuovo stato di equilibrio che

consenta la sopravvivenza della cellula ed una minima risposta

funzionale.

Atrofia

muscolare Reversibile e fisiologica:

a seguito di prolungata immobilità (pazienti allettati lungodegenti, arto

immobilizzato per una frattura)

Patologica:

Denervazione

• Qualsiasi evento lesivo (corna anteriori del midollo, assoni dei n.

periferici) con conseguente perdita dell’afferenza nervosa.

Atrofia muscolare spinale (SMA)

• Malattia ereditaria a trasmissione AR, la cui forma più grave SMA-1 è

letale nei primi 3 anni di vita.

• Il gene SMN1 (Survival Motor Neuron gene 1) codifica per un fattore

anti-apoptotico dei neuroni.

• Nel muscolo si osservano numerose aree con fibre ipotrofiche

Carenze nutrizionali

Condizioni di disfunzione endocrina (ipertiroidismo, ipercortisolismo nella

s. di Cushing)

Metaplasia: alterazione del

differenziamento cellulare

Risposta adattativa, potenzialmente reversibile, in cui cellule epiteliali

o mesenchimali terminalmente differenziate si trasformano in un altro

tipo cellulare nell’ambito della stessa linea cellulare.

Durante lo sviluppo embriogenico si formano i tre strati germinali: endoderma, mesoderma ed

ectoderma, che generano poi tutti i tessuti corporei.

Le cellule staminali adulte (ASC adult stem cell) , presenti in organi derivati da questi strati,

producono cellule specifiche per l'organo in cui risiedono. Tuttavia alcune cellule staminali

adulte di midollo osseo possono generare anche cellule per tessuti che derivano da endo ed

ectoderma (frecce rosse).

Metaplasia

Evidenziata dalla osservazione morfologica dei tessuti,

con due teorie prevalenti:

1. L’esposizione cronica a stimoli di stress induce una

riprogrammazione genica in cellule somatiche

differenziate (derepressione genica e modificazione

morfologica e funzionale).

2. Condizioni di stress cronico inducono una

riprogrammazione genica nelle poche cell. staminali

adulte (ASC) del tessuto che sono capaci di

differenziarsi in pochi tipi cellulari (teoria più recente).

Metaplasia squamosa (1)

Epiteli di rivestimento (semplici o pavimentosi) non

cheratinizzati sono sostituiti da un epitelio pavimentoso

pluristratificato simile all’epidermide

Metaplasia squamosa (2)

Nei forti fumatori, l’epitelio cilindrico e ciliato delle vie respiratorie è sostituito da un epitelio pavimentoso pluristratificato, anche cheratinizzato.

L’epitelio pavimentoso è più resistente alla cronica esposizione ai composti chimici presenti nel fumo.

Effetti negativi:

La metaplasia elimina l’effetto protettivo del muco.

La metaplasia dell’epitelio respiratoria è considerata, nei forti fumatori, una lesione pre-neoplastica ad elevato rischio di trasformazione neoplastica maligna.

Metaplasia ghiandolare

Un epitelio pavimentoso o di

rivestimento e sostituito da un

epitelio ghiandolare.

Nell’esofago/metaplasia di Barrett,

l’epitelio pavimentoso pluristratificato

del terzo inferiore dell’esofago e

sostituito da un epitelio di tipo

intestinale dall’azione lesiva del

reflusso acido gastroesofageo.

Il vantaggio adattativo (protezione

all’azione degli acidi) si traduce in

una lesione pre-neoplastica che può

evolvere in un adenocarcinoma.

Esofago di Barret: Trasformazione

metaplastica dell’epitelio da squamoso (sx)

a batiprismatico muco-secernente (dx).