L’ospite indesiderato

La tubercolosi e altre malattie globali e negletteTB - AIDS - malaria

Ottaviano Serlupi Crescenzi, Research Scientist

Malattie globali e neglette: i numeri

AIDS• 2,3 milioni di nuovi casi

nel 2012

• 1,6 milioni di morti nel 2012 (30% in meno rispetto al picco del 2005)

• 35 milioni infettati in Africa sub-Sahariana, solo il 28% dei quali trattati

Malaria• 207 milioni di casi nel 2012

• 627 mila morti nel 2012

• 77% della mortalità in bambini sotto i 5 anni

• 97 Paesi al mondo riportano contagi di malaria

• 3,4 miliardi di persone a rischio contagio, in Africa e in Asia soprattuttoUnaids Global Report 2013 WHO Malaria

Global Report 2013

L’ospite indesiderato? Il micobatterio della tubercolosi

• E’ un batterio che si insinua all’interno delle cellule infettate

• Una volta penetrato nell’organismo dell’ospite, persiste per anni, a volte tutta la vita

• Le cure antibiotiche non durano giorni o settimane, ma mesi o anni

• Ma: LA TUBERCOLOSI SI PUO’ CURARE

Un macrofago (in azzurro), cellula del sistema immunitario dell’ospite, ingloba micobatteri della tubercolosi (in rosso)

Tubercolosi - Le forme del contagio I

● Il contagio avviene in genere tramite le vie respiratorie

● Il micobatterio della tubercolosi, una volta penetrato nel polmone, viene fagocitato dai macrofagi

● Nei macrofagi, i micobatteri sono intrappolati in strutture vescicolari dette endosomi

● Gli endosomi si fondono nei lisosomi e distruggono il micobatterio

● Alcuni micobatteri riescono a sopravvivere ed a persistere nel macrofago bloccando la maturazione dell’endosomaEventi che seguono l’ingresso di micobatteri della

tubercolosi in un macrofago. Da: SHE Kaufmann, Ann Rheum Dis 2004;63;50-56

Tubercolosi - Le forme del contagio II

● I macrofagi infettati lanciano segnali ad altre cellule del sistema immunitario

● Diverse cellule del sistema immunitario accorrono al sito di infezione

● Si forma una struttura solida, il granuloma, che ingloba le cellule del sistema immunitario, i macrofagi uccisi dai micobatteri, i micobatteri uccisi dai macrofagi ed i micobatteri sopravvissuti

● Il granuloma può contenere l’infezione per anni, anche per tutta la vita

Il ruolo delle citochine nella formazione di un granuloma, una struttura di contenimento della infezione da tubercolosi

Le nostre difese sono efficaci

• Al mondo, un individuo su tre, nel corso della propria vita è entrato in contatto con il micobatterio tubercolare: più di 2 miliardi di persone

• Tuttavia, solo 200 milioni di questi di individui in tutto il mondo, nel corso della propria vita, sviluppano la tubercolosi

• Quindi: 1 miliardo e 800 milioni di individui al mondo, pur essendo entrati in contatto con il micobatterio nel corso della propria vita, non sviluppano la tubercolosi

La tubercolosi si può vincere

I farmaci di prima linea contro la TB

La ricerca sulla TB deve crescere: è necessario trovare sempre nuove risorse finanziarie e umane.

• I diagnostici più in uso sono vecchi di 100 anni (nuovi diagnostici ora disponibili devono raggiungere efficacemente i Paesi più colpiti)

• Gli antibiotici più in uso sono vecchi di 40 anni. Nuovi antibiotici sono in sviluppo, anche per MDR-TB

• I vaccini più in uso sono vecchi di 80 anni

Tuttavia la TB si può vincere: oggi si stima che il 95% dei casi è guaribile

Bedaquiline(2012)

Delamanid(2014)

TB: una malattia globale

• Ma anche in Italia: circa 4000 nuovi casi ogni anno, e molti sono MDR

• Le regioni più colpite sono in Africa e in Asia

• Nell'Africa sub-sahariana, 255 nuovi casi ogni 100.000 abitanti

• Al mondo, 125 nuovi casi ogni 100.000 abitanti

• 9 milioni di nuovi casi ogni anno nel 2013

• Nel mondo, 1,5 milioni di morti nel 2013 (inclusi HIV-positivi)

La multiresistenza agli antibiotici - I

La resistenza ai farmaci si sviluppa quando:

• l’assistenza sanitaria non è sufficiente

• I pazienti non completano la cura o la seguono in modo irregolare

• I farmaci sono di cattiva qualità e manifattura ed inefficaci

La multiresistenza agli antibiotici - II

La diffusione globale della resistenza ai farmaci:

• MDR (resistenza ad almeno 2 farmaci di prima linea): 480.000 casi ogni anno (su quasi 9 milioni totali)

• XDR (resistenza a tutti i farmaci di prima linea e ad almeno 3 farmaci di seconda linea): 50.000 casi ogni anno (su quasi 9 milioni totali)

• In Italia, tra i pazienti già trattati, il 30% sono MDR

TB e AIDSLa pandemia dell’AIDS, in pimo luogo nei Paesi dell’Africa australe, ha portato ad un nefasto incremento dei casi di tubercolosi.

Le difese immunitarie sono molto importanti per mantenere la TB sotto controllo, come avviene nella TB latente.

L’indebolimento delle difese immunitarie nei malati di AIDS (25% di sieropositivi per l’AIDS in alcuni Paesi dell’Africa australe!) porta alla riattivazione della TB latente.L’incidenza della TB nel mondo fino al 2003

TB e AIDS: gli sviluppi

Incidenza TB nel mondo: 9M nel 2013 Mortalità daTB nel mondo: 1,5M nel 2013

TB: una malattia dimenticata

• In una brillante conferenza a Berlino, il 24 marzo 1882 Robert Koch dimostra che la tubercolosi è causata da un batterio, il mycobacterium tuberculosis

• Il 24 marzo è tradizionalmente la giornata mondiale per la lotta alla tubercolosi: un’occasione per parlare di una malattia dimenticata

• Nei mass-media si parla poco di tubercolosi. Si può parlare e fare di più

TB: una malattia della povertà

• Oggi, i Paesi a più alta incidenza di tubercolosi, non sono diversi da come era l’Europa ai primi dell'ottocento

• Ai primi dell’ottocento in Europa la tubercolosi rappresentava il 25% tra tutte le cause di morte

• Il declino della mortalità è cominciato verso la metà dell’800, con il miglioramento delle condizioni di vita, prima dell’avvento degli antibiotici

• La tubercolosi è una malattia della povertà, dell’indigenza, delle precarie condizioni sanitarie e igieniche

• Questo significa che c’è la possibilità di sconfiggere l’epidemia

Obbiettivi WHO 2015 in fase di raggiungimento

• L’incremento della incidenza annuale è stato fermato e rovesciato, anche se la flessione è lenta (1,5% all’anno dal 2000 al 2013): obbiettivo 2015 raggiunto

• Mortalità diminuita del 45% dal 1990 al 2013

• 11 dei 22 Paesi ad alta incidenza di TB (che coprono l’80% dei casi) hanno già raggiunto o raggiungeranno gli obbiettivi al 2015 in termini di incidenza, prevalenza e mortalità

• 37 milioni di vite salvate dal 2000, e 61 milioni di persone guarite nel periodo 1995-2013

Obbiettivi WHO da perseguire a breve termine

• Ben 3 milioni di nuovi casi non sono diagnosticati o non vengono ancora riportati né curati

• Se tutti i 6,1 milioni di casi notificati per la TB nel 2013 fossero sottoposti a test per MDR-TB, si stima che potrebbero essere diagnosticati 300.000 casi di MDR-TB

• Nel 2013 136.000 casi di MDR (su 480 mila stimati) diagnosticati. Solo 97.000 trattati: un gap che in alcuni paesi si è allargato tra il 2012 ed il 2013

• A causa di conflitti o insufficienza di risorse, 11 Paesi ad alta incidenza di TB non raggiungeranno gli obiettivi al 2015 in termini di incidenza, prevalenza e mortalità per TB

• Ancora insufficienti gli screening per HIV tra pazienti TB, e insufficiente la terapia antiretrovirale (ART) nei pazienti TB positivi per HIV

Reaching the "missed" cases early means cutting transmission (nearly 3 million not diagnosed or reported)

Ref: Global TB Control Report 2013

Share of total missed cases

10 countries account for 74% (2.4 million) of the estimated “missed” cases globally

India: 1 million cases “missed”

9 million estimated

6 million notified

Estimated incidence Global notifications

67th World Health Assembly, Geneva, May 2014

End TB Strategy2016−2035

Strategia globale WHO a lungo termineUn mondo libero dalla TB

Pietre miliari per il 2025:• Riduzione del 75% della mortalità (relativamente al 2015)• Riduzione del 50% del tasso di incidenza di TB• Nessuna famiglia colpita da costi catastrofici dovuti a TB

Obiettivi per il 2035:• Riduzione del 95% della mortalità (relativamente al 2015)• Riduzione del 90% del tasso di incidenza di TB• Nessuna famiglia colpita da costi catastrofici dovuti a TB

Strategia globale WHO fino al 2035Un mondo libero dalla TB

Current global trend: -1,5%/year

Gli interventi sanitari realizzabili da oggi

Gli interventi già oggi praticabili per ottimizzare la qualità dell’intervento sanitario per le grandi malattie globali e neglette devono in primo luogo mirare a realizzare:

• Strutture sanitarie diffuse capillarmente

• Farmaci efficaci e di buona qualità, per evitare l’insorgere di forme di resistenza

• Prezzi dei farmaci molto contenuti

Prezzi bassi nei Paesi in via di sviluppoLe nuove Organizzazioni Internazionali

• Il controllo dei prezzi e il mantenimento della qualità dei farmaci richiede uno sforzo comune da parte di Paesi, Aziende e Organizzazioni Internazionali

• Per raggiungere questo obiettivo e per reperire le risorse necessarie, emerge l’impegno di forme innovative di organizzazione internazionale, quali:

– TB Alliance

– International Drug Purchase Facility (UNITAID)

– Stop TB Partnership

– Global Fund to fight AIDS, Tuberculosis and Malaria

– Medicines for Malaria Venture

– Affordable Medicines Facility

Prezzi bassi nei Paesi in via di sviluppoLe nuove Organizzazioni Internazionali

• Le nuove organizzazioni e i partners coinvolti sono pubbliche, private, ONGs e OGs

• Sono basate su forte integrazione della cooperazione tra nord e sud del mondo

• Sono basate su progetti competitivi, svolti e seguiti con managment di qualità, perseguiti con efficienza e capacità innovativa

• Questi grandi progetti internazionali hanno lo scopo di innovare sia le organizzazioni sanitarie che i prodotti terapeutici o diagnostici

• I finanziamenti a pioggia sono considerati da evitare

Le nuove organizzazioni internazionali TB Alliance (Global Alliance for TB Drug Development)

Ha avviato e gestito il più grande portafoglio mai realizzato di nuovi potenziali farmaci per la TB, con più di 20 programmi di sviluppo attivi e 9 nuove classi di farmaci.

Ha lanciato i primi studi clinici per valutare combinazioni di nuovi farmaci per la TB e la MDR-TB.

Ha lavorato in partnership con la Janssen Pharmaceuticals per lo sviluppo di Sirturo, il primo nuovo farmaco approvato per il trattamento della MDR-TB.

Ha avviato programmi per ridurre fino al 75% I tempi di sviluppo di nuovi regimi terapeutici.

Ha identificato in tutto il mondo le competenze ed I siti per la conduzione di trials clinici, aiutando a sviluppare questa importante infrastruttura globale, che include diversi siti in Paesi endemici.

Principali realizzazioni di TB Alliance:• E’ una organizzazione Non-Profit, una

partnership tra i settori pubblico, privato, accademico e filantropico per la scoperta e lo sviluppo di medicine più efficaci contro la tubercolosi.

• Questo tipo di Partnership, attraverso la messa a punto di progetti convincenti, sono in grado di accedere a un’ampia varietà di fondi e di risorse organizzative e di conoscenza: efficace capacità di fund raising.

• Dalla sua nascita, nell’anno 2000, TB Alliance ha raccolto fondi per 450 milioni di dollari.

• Principali Organizzazioni Donatrici: Bill and Melinda Gates Foundation; Commissione Europea; Global Health Innovative Tech. Fund; FDA; UnitAid; IrishAid; UKAid

TB Alliance Global Alliance for TB Drug Development

PIPELINE :TB Alliance gestisce lo sviluppo del più grande portafoglio di nuovi farmaci e di combinazioni di farmaci per la TB

Farmaci in Fase 1

Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of TBA-354

PK of First-Line Drugs in Children <5kg: Isoniazid / Rifampin / Pyrazinamide / Ethambutol Pediatric HRZE

Farmaci in Fase 2 (Avanzata)

NC-005: Bedaquiline / Pyrazinamide / Pretomanid BPaZ

Farmaci in Fase 3

STAND: Pretomanid / Moxifloxacin / Pyrazinamide PaMZ

Farmaci in Fase 4

Optimized First-Line Drugs in Children >5kg:

EthambutolRifampin

Isoniazid Pyrazinamide

Le nuove organizzazioni internazionaliStop-TB Partnership

Nata nel 2001. Partners: OMS, NGOs, GOs, Privati

Ha i seguenti obbiettivi strategici:

1. Facilitare collaborazioni fondate e continuative tra i partners per la realizzazione di progetti

2. Aumentare l’impegno politico dei leaders mondiali e degli opinion leaders per raddoppiare I finanziamenti esterni per la TB dal 2011 al 2015

3. Promuovere l’innovazione nella diagnosi e nella cura della TB attraverso TB REACH e altre piattaforme e meccanismi innovativi

4. Assicurare l’accesso universale a farmaci e diagnostici per la TB, con una qualità assicurata, ai paesi serviti da GLOBAL DRUG FACILITY

Prezzi bassi nei Paesi in via di sviluppo e accesso ai farmaci

Le Partnership adottate per la malaria con gli ACT

Settore Pubblico/Istituzionale. il “Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria” (comunemente detto “Global Fund”: http://www.theglobalfund.org/en/) cerca sul mercato i farmaci e li distribuisce ai Paesi endemici in base alle richieste dei Paesi stessi.

Il prezzo viene negoziato e ne risulta così significativamente calmierato. Gli importatori privati ora acquistano gli ACT a prezzi scontati fino all’80 percento rispetto al 2008-2009.

Settore Privato. riguarda la vendita diretta al pubblico nelle farmacie dei Paesi Endemici. Come in Europa, è gestito dalle singole Aziende attraverso distributori locali, informatori scientifici, ecc. Il prezzo al pubblico è più elevato. Il Coartem, ad esempio, nelle farmacie africane è venduto tra i 5 e i 12 US $. Questo limita la diffusione delle ACTs.

Di fronte alla distribuzione di farmaci di qualità a basso prezzo nel settore pubblico, con Global Fund, AMF-m ed MMV, i prezzi tendono ad abbassarsi anche nel settore privato

Health Aff (Millwood). 2014 Sep;33(9):1576-85. doi: 10.1377/hlthaff.2014.0104.

Improving access to malaria medicine through private-sector subsidies in seven African countries. Tougher S1, Mann AG2; ACTwatch Group, Ye Y3, Kourgueni IA4, Thomson R5, Amuasi JH6, Ren R7, Willey BA8, Ansong D9, Bruxvoort K10, Diap G11, Festo C12, Johanes B13, Kalolella A14, Mallam O15, Mberu B16, Ndiaye S17, Nguah SB18, Seydou M19, Taylor M20, Wamukoya M21, Arnold F22, Hanson K23, Goodman C24.

Abstract

Improving access to quality-assured artemisinin combination therapies (ACTs) is an important component of malaria control in low- and middle-income countries. In 2010 the Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis, and Malaria launched the Affordable Medicines Facility--malaria (AMFm) program in seven African countries. The goal of the program was to decrease malaria morbidity and delay drug resistance by increasing the use of ACTs, primarily through subsidies intended to reduce costs. We collected data on price and retail markups on antimalarial medicines from 19,625 private for-profit retail outlets before and 6-15 months after the program's implementation. We found that in six of the AMFm pilot programs, prices for quality-assured ACTs decreased by US$1.28-$4.34, and absolute retail markups on these therapies decreased by US$0.31-$1.03. Prices and markups on other classes of antimalarials also changed during the evaluation period, but not to the same extent. In all but two of the pilot programs, we found evidence that prices could fall further without suppliers' losing money. Thus, concerns may be warranted that wholesalers and retailers are capturing subsidies instead of passing them on to consumers. These findings demonstrate that supranational subsidies can dramatically reduce retail prices of health commodities and that recommended retail prices communicated to a wide audience may be an effective mechanism for controlling the market power of private-sector antimalarial retailers and wholesalers. Project HOPE—The People-to-People Health Foundation, Inc.

Alcuni risultati dell’azione di AMFm

I programmi di cura e ricerca

Nuovi programmi di R&D sono considerati uno dei pilastri della nuova strategia END TB del WHO, per un mondo libero dalla TB entro il 2035.

Obbiettivi per un trattamento terapeutico ottimale:1. Durata di 1-2 mesi al massimo (ora non meno di 6 mesi),

2. Farmaci ben tollerati, preferibilmente orali, 1 o 2 pillole al giorno al massimo,

3. Farmaci capaci di mantenere le proprietà farmacologiche in condizioni di clima caldo e di forte umidità,

4. Terapie con un costo molto contenuto,

5. Farmaci attivi anche con i ceppi MDR e XDR,

6. Farmaci compatibili con i farmaci antiretrovirali usati dai malati di HIV.

I programmi di cura e ricercaNuovi diagnostici: la pipeline R&D in sviluppo

WHO Global Tuberculosis Report 2014

I programmi di cura e ricerca

Nuovi vaccini: la pipeline dei 15 vaccini in sviluppo

WHO Global Tuberculosis Report 2014

I programmi di cura e ricercaNuovi antibiotici: la pipeline R&D per i farmaci in sviluppo

WHO Global Tuberculosis Report 2014

TAKE-HOME MESSAGES• La TB, come altre malattie globali, si può curare

• Globalmente, la elevata mortalità nasce da assistenza sanitaria insufficiente

• Per fare fronte a queste difficoltà occorre uno sforzo internazionale con dispiego di risorse umane, scientifiche ed economiche

• La gestione di queste risorse deve essere di elevata qualità ed efficacia. I finanziamenti a pioggia sono il passato

• Usando questi approcci, gli ultimi anni hanno testimoniato progressi nella diagnosi e nella cura

• … Ma molta strada è ancora da percorrere…