liofilizzazione

22/11/2011

1

LIOFILIZZAZIONE

Sistema di essiccamento a basse temperature che sfrutta il fenomeno di sublimazione dell’acqua allo stato solido.

Impiego: Essiccamento di prodotti termolabili o sensibili all’ossigeno.

Applicazioni:Conservazione di: batteri o virus, frazioni di sangue, tessuti;

Formulazioni finite contenenti antibiotici, proteine, vaccini, vitamine;

Farmaci sterili ad uso iniettabile o oftalmico.

Vantaggi:

Possibilità di conservare un farmaco in forma deidrata a temperatura ambiente

Eliminazione di possibilità di ossidazione

Umidità residua molto bassa

Prodotto finale con elevata idrosolubilità, spugnoso, amorfo.

Possibilità di un accurato dosaggio ne contenitore finale

Svantaggi:

Costi molto alti delle attrezzature;

Elevato consumo energetico;Lentezza del processo (24 –48 ore o più).

LIOFILIZZAZIONE

22/11/2011

2

FASI DEL PROCESSO INDUSTRIALE DI LIOFILIZZAZIONE

Preparazione della soluzione/sospensione prodotto da liofilizzare

Soluzione o sospensione in bulk

Aggiunta eccipienti: stabilizzanti, tamponi, agenti bulkizzanti

Filtrazione (soluzione)

Sterilizzazione (iniettabile o oftalmico)

Ripartizione in fiale, flaconi, fiale-siringhe

Caricamento dei contenitori nel liofilizzatore

Liofilizzazione

Det

erm

inaz

ion

idel

leco

nd

izio

nid

ipro

cess

o

Eccipienti in formulazioni liofilizzate

�Tamponi – mantengono il pH quando il prodotto viene reidratato. Utilizzare basse concentrazioni ( es. 5 mM). Concentrazioni elevate possono portare a variazioni di pH o di Tg (prodotti amorfi).Esempi di tamponi: citrato, fosfato, istidina

�Bulking agent - dà forza meccanica al prodotto liofilizzato evitando il collasso del cake e facilitando la risosopensione. Esempi: mannitolo, glicinaUtili in basse dosi. Rapporto bulking agent:stabilizzante 3:1.

�Stabilizzanti (crioprotettori) – necessari per proteine, formano una matrice vetrosa che immobilizza le proteine mantenendole in fase amorfa con lo stabilizzante. Esempi: trealosio, saccarosio, destrano, PVP, tensioattivi non ionici (0,1% max). Evitare zuccheri riducenti es. lattosio.

�Isotonizzanti – mantengono l’isotonia del prodotto iniettabile ricostituito

�Modificatori della temperatura di collasso : es. destrano.

Ridurre al minimo l’uso di Sali che possono deprimere la Tcs

Preparazione della soluzione/sospensione prodotto da liofilizzare

22/11/2011

3

FASI DEL PROCESSO INDUSTRIALE DI LIOFILIZZAZIONE

Congelamento

Essiccamento primario o sublimazione

Essiccamento secondario o desorbimento

Chiusura dei contenitoriApertura del liofilizzatore ed estrazione del prodotto liofilizzato in bulkApertura del liofilizzatore ed

estrazione del prodotto finito

Liofilizzazione

PROCESSI DI FINE CICLO

Pulizia dell’impianto Sterilizzazione dell’impianto, se da utilizzare per la lavorazione di sterili

Lavaggio con acqua fredda/calda e /o agenti chimici

22/11/2011

4

Determinazione delle condizioni di processo: congel amento

Diagramma di congelamento di una soluzione acquosa di cloruro di sodio

Punti eutettici ottenuti per soluzioni diluite di vari sali

Soluzioni acquose di sale

Sodio cloruro

Potassio cloruro

Magnesio cloruro

Calcio cloruro

Sodio carbonato

Potassio carbonato

Sodo solfato

Potassio solfato

Magnesio solfato

Temp. Punto eutettico (°C)

-21,20

-10,70

-33,60

-54,90

-2,10

-36,50

-1,25

-1,52

-5,20

Temperatura eutettica (Te): temperatura alla quale la soluzione si comporta come un composto puro e solidifica

Determinazione della zona eutettica o della tempera tura di completa solidificazione (Tcs)

Analisi termica diretta e analisi termica differenz iale (DSC)

Analisi termica diretta

Le curve di congelamento e decongelamento non sono mai sovrapponibili per fenomeni di soprafusione che modificano la curva di decongelamento.

Con la tecnica DSC, oltre a determinare la Tcs, si ottiene una misura diretta della Tg e della temperatura eutettica

22/11/2011

5

Aumento della resistenza elettrica corrisponde alla solidificazione (resistenza elettrica massima corrisponde a completa solidificazione)

Le curve di congelamento e decongelamento non sono mai sovrapponibili per fenomeni di soprafusione che modificano la curva di decongelamento.

Es.: curva di congelamento, temperatura di completa solidificazione -35°C; curva di decongelamento, temperatura di incipiente fusione -21,6°C

Vantaggi: ottimale nella determinazione di Tcs

Limite : curve di soluzioni di farmaci di natura organica complesse presentano diverse tipologie di transizione .


Determinazione della resistività elettrica


Soluzione di mannitolo a 20°C

Microscopia: freezing, freeze-drying microscopyOsservazione diretta al microscopio di un campione di prodotto in fase di raffreddamento ( sottovuoto).

Soluzione di mannitolo a -30°C

Riscaldamento a - 25°CRiscaldamento a - 5°C

22/11/2011

6


Es.: soluzione di NaCl al di sotto della Te

congelato

essicato

Es.: soluzione di NaCl sopra la Te

Microscopia: freezing, freeze-drying microscopy

Metodi di congelamento di prodotti confezionati in contenitore finale

A conchiglia In verticale

Statico

In rotazione

22/11/2011

7

Stratificazione, in fase di congelamento, di sosta nze incompatibili

Stratificazione in orizzontale con congelamento statico a tempi differenti Stratificazione a conchiglia con

congelamento statico in diagonale a tempi differenziati

Iindustrialmente il congelamento avviene direttamen te nel liofilizzatore. I contenitori sono alloggiati in appositi supporti pe r contenitori

Vassoio normale

Vassoio a piastra con alloggiamenti

Vassoio con interposizione di barrette metalliche

22/11/2011

8

Tappi con peduncoli per la chiusura di flaconcini sotto vuoto

Tappo inserito per la chiusura

Sistema per chiusura di fiale sotto vuoto

ESSICCAMENTO PRIMARIO

Trasporto idrodinamico diffusivo

Trasferimento di calore:

Interno: attraverso lo strato congelato e lo strato secco poroso

Esterno. Per conduzione e convezione

( )RsRp

PcPoVs

+−=

Vs: velocità sublimazionePo: pressione di vapore del ghiaccio alla data temperatura del prodotto;Pc: pressione nella camera di liofilizzazione;Rp: resistenza dovuta al prodotto secco;Rs: resistenza dovuta al tappo

Trasferimento di massa (vapore)

Condizioni di pressione 5 10-3 – 5 10-5 bar

Il flusso di vapore è:

Direttamente proporzionale alla differenza di pressione di vapore tra il fronte di sublimazione e la superficie libera del prodotto.

Inversamente proporzionale allo spessore dello strato poroso secco

22/11/2011

9

Liofilizzatore

Liofilizzatore

autoclave

Piastre

condensatore

Pompa da vuoto

compressore compressore

Circuito di raffreddamento del condensatore

Circuito di raffreddamento delle pistre

Riscaldamento piastre

Elettrovalvola a farfalla

Serpentine di raffreddamento del condensatore

22/11/2011

10

Liofilizzatore:

Dettagli delle piastre di un’autoclave

Isolante termico

vassoiopiastra

Collegamento condensatore

Entrata del fluido di raffreddamento o riscaldamento

piastra

uscita

Autoclave

Fasi di liofilizzazione

1 – temperatura di congelamento

2 – temperatura di incipiente fusione

A: congelamento

B: essiccamento primario

C: essiccamento secondario

Condizioni di liofilizzazione: sono variabili dipendentemente dalle caratteristiche del materiale.Parametri indicativi: -10°C, -40°C; pressioni di 20 0 – 100 µ

Umidità residua specifica nel prodotto liofilizzat o: 0,1 – 1% (antibiotici), 1 – 3% ( virus, batteri), 0,5 – 2 % (prodotti farmaceutici comuni)

22/11/2011

11

Fattori che intervengono nel processo di liofilizza zione

Freddo Congelamento temperatura del punto eutettico

Calore Essiccamento primario deve essere somministrata una quantità di calore corrispondente al calore latente di sublimazione

Calore latente di sublimazione : quantità di calore necessaria per sublimare l’unità di massa a temperatura costante e pressione prestabilita.

Vuoto sublimazione, desorbimento.

Necessario per mantenere nell’ambiente sovrastante la massa congelata un valore di pressione parziale del vapore d’acqua inferiore alla tensione del vpaore saturo del solvente prodotto

Congelamento ed essiccamento primario avviene a freddo sotto vuoto

Durante l’essiccamento secondario si ha riscaldamento del prodotto fino a 40 –50 °C

Importante : il condensatore deve essere ad una temperatura di 15 – 20 °C inferiore rispetto al prodotto.

Esempio di un ciclo di liofilizzazione

Soluzione al 10% di mannitolo e 1% principio attivo.

Lotto da 40000 fiale. Congelamento diretto in liofilizzatore

Condizioni di congelamento

Ripiani dell’autoclave a – 35°C, condensatore a – 40 °C

Congelamneto: Il prodotto arriva a -35°C in 3 ore.

Avviamento della pompa da vuotoDopo 1 ora il vuoto in autoclave è di circa 60 µ residui e la temperatura del prodotto è scesa a -45°C (autoraffreddamento).

Sospensione del raffreddamento piastre, inizio del riscaldamento

Essiccamento primario: Dopo 3 ore il prodotto è a -20°C e il vuoto è a 100µ

Innalzamento della temperatura piastre a + 20

La temperatura del prodotto dopo 2-3 ore raggiunge quella delle piastre.

Dopo 5 ore totali a + 20 °C, si portano le piastre a + 40°C per 4 ore

Durata totale del processo 20 oreRottura del vuoto e sbrinamento del condensatore

22/11/2011

12

LIOFILIZZATORI: caratteristiche tecniche e costrutt ive

Temperatura di lavoro del condensatore : temperatura minima a cui può arrivare il condensatore del ghiaccio di un liofilizzatore.Es. modello con un gruppo compressore -55°C/-60°C;Modello con 2 gruppi compressori a cascata -85°C/-9 0 °C;Liofilizzatori speciali possono arrivare a -105°C.

Massima capacità condensante (ice capacity): quantità (espressa in kg di ghiaccio) che il condensatore è in grado fisicamente di bloccare.

Capacità condensante del condensatore (ice condenser performance): espressa in kg di ghiaccio estratti nelle 24 ore. Rappresenta l’efficienza del condensatore in quanto è la quantità massima di ghiaccio che viene estratta dal campione posto a liofilizzare nelle 24 ore.

Capacità (volume) della camera del condensatore (ic e condenser chamber) : espressa in litri, è il volume della camera in cui è posto il condensatore. Questo parametro accoppiato alle misure della camera, ne definisce la grandezza in base a cui determinare il numero di ripiani che si possono adattare all’interno della camera del condensatore quando il processo di liofilizzazione avvenga direttamente nella camera di liofilizzazione.

22/11/2011

13

LIOFILIZZATORI: caratteristiche tecniche e costrutt ive

Liofilizzatori a camera singola: prevedono che il precongelamento del campione

avvenga nello stesso liofilizzatore, nella camera di condensazione del ghiaccio.

Liofilizzatori a doppia camera

Liofilizzatori con raffreddamento ad aria: il precongelamento del

campione avviene fuori dal liofilizzatore . Il processo di

liofilizzazione avviene fuori dalla camera di condensazione del

ghiaccio, in un’ altra camera montata sulla camera del ghiaccio

(campana acrilica).

Liofilizzatori con ripiani a circolazione di liquido:

precongelamento e essiccamento del campione avvengono fuori

dalla camera di condensazione del ghiaccio ma nel liofilizzatore,

dentro un’altra camera montata sopra questa, su ripiani a

temperatura controllata refrigerati e scaldati con liquido di

termostatazione .

ESEMPI DI LIOFILIZZATORI da laboratorio

Liofilizzatore 5 Pascal da laboratorio.

Dati tecnici:

Capacità condensante 2,3 kg in 24 h

Max capacità condensante 4 kg

Superficie condensante 0,17 m 2

Min. temperatura condensatore -55 °C

Capacità (Volume) condensatore 7,21, L

Range di misura di pressione 0,001 ÷100 bar

Range di misura di temperatura –60°C + 100°C

Alimentazione 220 V-1Ph- 50Hz

Potenza richiesta KW 0,33

Dimensioni AxLxP 33x47x62

Peso 58 kg

Rumorosità < 50 db

22/11/2011

14

ESEMPI DI LIOFILIZZATORI da laboratorio

ESEMPI DI LIOFILIZZATORI da impianto pilota

22/11/2011

15

ESEMPI DI LIOFILIZZATORI da impianto di produzione

Liofilizzatore a camera singola: dimensioni dei vas soi da 1,8 m 2 a 16,2 m2, capacità di condensazione da 20 a 180 kg

Liofilizzatore da impianto di produzione con sistem a a doppia camera (dimensione dei vassoi 14,5 m 2, capacità del condensatore 160 kg, sistema per la sterilizzazione a vapore dell’impianto)

22/11/2011

16

Liofilizzatore a doppia porta con sistema di cleani ng in place

ESEMPI DI LIOFILIZZATORI da impianto di produzione

Schema guida per la scelta dell’impianto di liofilizzazione

Il prodotto richiede protezione dell’utilizzatore/ambiente/trattamento?

E’ necessario un elevato livello di automazione?

Liofilizzatore classico con vassoi e carrello di carico

NoSi

Liofilizzatore a doppia porta

No

liofilizzazione

Documents

Transcript of liofilizzazione