1

L’IGIENEDisciplina che ha per fine la promozione e la conservazione della salute a livello individuale e collettivo, attraverso il potenziamento dei fattori utili e l’allontanamento o correzione dei fattoriresponsabili delle malattie, in modo da conseguire uno stato di completo benessere fisico, mentale e sociale nei singoli e nella collettività

Differenze tra Igiene e Clinica

IperspecialisticoStile formativoMultidisciplinare

SettorialeStile operativoInterdisciplinare

Farmacologia e ChirurgiaModello di interventoSanità Pubblica

Prevenzione

Statistico/epidemiologici

Epidemiologia Analitica (inferenza sulle cause del

fenomeno)

Epidemiologia Descrittiva(descrizione dei fenomeni

salute/malattia)

Popolazione

Salute

Cause(dei fenomeni salute/malattia)

IGIENE

TerapiaFinalità di intervento

TecnologiciStrumenti di indagine

Diagnosi(inferenza sulla natura dell'evento)

Metodo di analisi

Semeiotica(descrizione dei segni e sintomi degli

eventi morbosi)Metodo di osservazione

IndividuoCampo di attività

MalattiaOggetto di studio

Effetti(degli eventi morbosi)

Interesse

CLINICAAMBITI

Differenze sostanziali tra Igiene e Clinica

1. L’oggetto dell’interesse è il soggetto SANO (conquista, potenziamento e conservazione della salute)

2. Gli interventi sono principalmente estesi alla collettività eall’ambiente di vita (fisico, biologico e sociale)

Struttura della disciplina igienistica

PREVENZIONE(obiettivo)

SANITÀ PUBBLICA(modello operativo)

IGIENE(filosofia)

EPIDEMIOLOGIA(metodologia)

STATISTICA(modello concettuale)

INDICATORI(strumento)

SALUTE(fine)

Salute e MalattiaCapacità di adattamento

dell'individuo al suo ambiente

ambientale

Capacità dell'organismo di esplicare le funzioni

che gli sono richieste nel suo contesto biologico e

sociale

sociale

Uno stato di completo benessere fisico, psichico e sociale

percettivo

Salute

2

Oggettivo

"Uno spostamento dalla condizione fisiologica

normale dell' organismo sufficiente a produrre

segni o sintomi"

"Diminuzione o assenza di benessere; condizione di malessere o sofferenza"

Soggettivo

"Un processo che insorge come risultato di un' azione sull' organismo di uno stimolo (straordinario) nocivo, dell' ambiente

interno o esterno, caratterizzato dalla diminuzione delle capacità di adattamento dell' organismo vivente all' ambiente esterno, con una

mobilitazione contemporanea delle sue forze difensive"

Ambientale

Malattia

Fattori Fattori ambientaliambientali

Fattori:Fattori:••GeograficiGeografici••BiologiciBiologici••FisiciFisici••ChimiciChimici••......

Fattori socialeFattori socialeFattori:Fattori:••CulturaliCulturali••SocialiSociali•• IstituzionaliIstituzionali••LavorativiLavorativi••EconomiciEconomici••CiviliCivili•• ......

Fattori Fattori individualiindividuali

Fattori:Fattori:•• GeneticiGenetici•• CostituzionaliCostituzionali•• ComportamentaliComportamentali•• ......

FATTORI+ positivi o - negativi

di salute

Salute-Malattia

QualitQualitàà della vitadella vita

SaluteSaluteMalattiaMalattia

-- + + + + + + + + + ++ + + + + + + + + +

-- -- + + + + + + + + ++ + + + + + + + +

-- -- -- + + + + + + + ++ + + + + + + +

-- -- -- -- + + + + + + ++ + + + + + +

-- -- -- -- -- + + + + + ++ + + + + +

-- -- -- -- -- -- + + + + ++ + + + +

-- -- -- -- -- -- -- + + + ++ + + +

-- -- -- -- -- -- -- -- + + ++ + +

-- -- -- -- -- -- -- -- -- + ++ +

-- -- -- -- -- -- -- -- -- -- ++

Aspetti fisiciAspetti fisicinutrizione, situazione immunitaria, nutrizione, situazione immunitaria,

benessere fisicobenessere fisico

Personali

Aspetti psichiciAspetti psichiciidentitidentitàà affermata, stabilitaffermata, stabilitàà

emotiva, situazione affettivaemotiva, situazione affettiva

Aspetti culturaliAspetti culturalieducazione sanitariaeducazione sanitaria

Abitudini di vitaAbitudini di vitaabitudini personali corrette, sonno abitudini personali corrette, sonno

e svago sufficientie svago sufficienti

Comportamentali

LavoroLavoroappagante, stimolante e non appagante, stimolante e non

stressante stressante

Ambientali

Ambiente fisicoAmbiente fisicobuona qualitbuona qualitàà aria, acqua e suoloaria, acqua e suolo

Ambiente biologicoAmbiente biologicoqualitqualitàà alimentare, protezione microbiologicaalimentare, protezione microbiologica

Ambiente socialeAmbiente socialeBuone condizioni igieniche, lavoro Buone condizioni igieniche, lavoro non nocivo, integrazione sociale, non nocivo, integrazione sociale,

servizi sanitari, scolastici e sociali servizi sanitari, scolastici e sociali adeguatiadeguati

Fattori positivi

Fattori negativi

Fattori di rischio

• Costante o frequente associazione tra fattore e malattia

• Sequenza temporale positiva

Fattori causaliFattori causali

•• PlausibilitPlausibilitàà biologicabiologica•• Gradiente biologico degli Gradiente biologico degli

effetti (dose/risposta)effetti (dose/risposta)•• Forza dellForza dell’’associazioneassociazione•• SpecificitSpecificitàà

delldell’’associazioneassociazione

L’epidemiologia

Prof. Vincenzo Baldo

L’epidemiologia

Epi = suDemos = popolazioneLogos = studio

Studio dei fattori che determinano la frequenza e la distribuzione delle malattie e dei problemi sanitari in una popolazione

3

Livelli di approccio allo studio delle patologie

epidemiologicopopolazione

clinicosingolo paziente

anatomia patologicatissutale o organico

biologia cellularebiochimica e immunologia

sub-molecolare o molecolare

APPROCCIOLIVELLO

DefinizioneL’epidemiologia è una disciplina che ha principalmente per oggetto

lo studio delle caratteristiche di manifestazione di un evento (frequenze, distribuzioni, tassi) in una determinata popolazione (o in un suo campione)l’individuazione dei fattori che sono all’origine dell’evento (o che contribuiscono a determinarlo o che si possano ritenere in causa nella sua comparsa), delle loro modalità di intervento e delle condizioni che ne favoriscono od ostacolano l’azione

I principali obiettivi

La conoscenza delle caratteristiche di manifestazione di un evento, e in particolare

la sua distribuzione nella popolazione o in suoi sottogruppi (disaggregazioni per età, sesso, stili di vita, scolarità, professione, ecc.)

i suoi parametri spazio-temporali

le sue frequenze e tassi (prevalenza, incidenza)

l’analisi di associazione tra variabili (eventuale rapporto causa/effetto)

importante momento di conferma o esclusione di un ipotizzato rapporto causa/effetto tra fattore(i) di rischio ed eventoesso si concretizza in confronti tra

le frequenze (assolute, proporzionali, percentuali)e/o i tassi di manifestazione dell’evento rilevati in gruppi diversi (generalmente esposti/non esposti) di popolazione,

trova espressione nei valori di OR, RA, RR

la valutazione degli interventi sanitari attuati e la programmazione sanitaria permettendo

una precisa analisi della validità degli interventi preventivi, terapeutici e riabilitativi effettuati in una popolazioneuna razionale programmazione sanitaria

Classificazioni

Prof. Vincenzo Baldo

4

Classificazione in base alle aree di interesse

Epidemiologia preventiva

Epidemiologia clinica

Epidemiologia dei servizi sanitari

Epidemiologia preventivaDisciplina che studia la distribuzione della salute e della malattia nella popolazione e ricerca le cause di tale diffusione

Suddivisibile in epidemiologiadescrittivaanaliticasperimentale

Identificazione dei fattori di rischio di malattia attraverso i tre tipi di indagine epidemiologica

Conferma delle ipotesi

Applicazione di interventi preventivi

con valutazioni epidemiologiche

Epidemiologia sperimentale

Verifica delle ipotesiRicerca di relazioni causali

Epidemiologia analitica

Formulazione di ipotesiDescrizione dei fenomeni sanitari

Epidemiologia descrittiva

IDENTIFICAZIONE DEI FATTORI DI

RISCHIO

TIPOLOGIA DELL’ATTIVITÀAMBITO

Allattamento al seno e tumore alla mammella

Epidemiologia descrittiva: descrizione di un fenomeno sanitariola distribuzione del tumore della mammella in vari Paesi ha messo in evidenza la sua maggiore diffusione nei Paesi anglosassoni e del Nord Europa e una minore diffusione in Giappone e nei Paesi latini

Perché?Quali fattori causali?

Tassi di mortalità per cancro della mammella in donne nubili e donne sposate nello stato di New York, per età (Lilienfield, 1956)

Sposate

Nubile

Età

40

Numero di casi per 100.000 donne

(log)

15 85

200500

50

100

Epidemiologia analitica: ipotesi sui fattori in causaa seguito di tali osservazioni descrittive sono stati condotti numerosi studi per identificare le differenze in relazione alle diverse esposizioni. Tra le differenze

Diversa abitudine nel gruppo a più bassa morbositàper l’allattamento al senoStudi caso/controllo e di coorte dimostrarono che

Le donne che allattano al seno hanno una minore probabilità di sviluppare tale neoplasia

5

Epidemiologia sperimentalela conferma della relazione la si ha mediante manipolazione delle variabili in gioco nel rapporto causale.

Si dovrebbe procedere mediante randomizzazione in due gruppi (allattamento naturale e artificiale) verificando a distanza di tempo lo sviluppo differenziato del tumore nei due sottogruppiAttenzione alle implicazioni etiche!

I modelli fondamentali di studio.Gli studi epidemiologici possono essere suddivisi in:

Osservazionali: dove il ricercatore non interviene nel processo ma si limita a registrare modifiche spontanee nelle variabili indipendenti ed eventuali effetti sulle variabili dipendenti. Sono i modelli più frequentemente utilizzati.

Sperimentali: dove il ricercatore modifica o introduce variabili indipendenti (fattori positivi o negativi) e valuta gli effetti sulle variabili dipendenti (eventi). Ottimali per l’individuazione del rapporto causa effetto, sono attuabili con molte difficoltà.

La sequenza classica (descrittiva-analitica-sperimentale) è da utilizzare quando NON si conosce esattamente l’agente causale

Attualmente tale sequenza si utilizza molto raramente

Miglioramento della salute della popolazione in presenza di relazioni causali confermate

Riduzione del rischio di malattia

Applicazione di interventi preventivi senza valutazioni epidemiologiche delle cause già note

Igiene e sanitàpubblica

Informazioni sul rischio di malattia per la sua popolazione

Descrizione dei fenomeni sanitari (es. presenza di un fattore di rischio)

Epidemiologia descrittiva

MIGLIORAMENTO DELLA SALUTE

TIPOLOGIA DELL’ATTIVITÀAMBITO

ritornando all’esempio precedente

Ormai è noto che l’allattamento al seno èun fattore di protezione per il tumore alla mammellaLo studio descrittivo mi permetterà di individuare le popolazioni in cui vi è

un’elevata abitudine a allattare artificialmentecercare gli interventi preventivi più indicati

Non ho necessità di effettuare studi sperimentali per confermare l’associazione

Epidemiologia descrittiva di tipo preventivo assume comunque una rilevanza per l’Igiene e la Sanità Pubblica, infatti

L’applicazione degli interventi preventivi possono essere effettuati solo sulla base di conoscenze epidemiologiche sulla diffusione e sulle le cause delle malattiela valutazione degli interventi preventivi si effettuerà comunque mediante l’utilizzo del metodo epidemiologico (sperimentale)

6

Epidemiologia clinicaDescrive il buon andamento e la corretta interpretazione degli iter diagnostico-terapeuticiPuò essere definita come l’applicazione dei metodi dell’epidemiologia e della biometria allo studio dei processi diagnostici e terapeutici allo scopo di ottenere un miglioramento della salute della popolazione

Principali metodologieInterventi sperimentali per la valutazione dell’efficacia dei trattamenti terapeutici e di tutti gli atti sanitari come ad esempio i

Randomized controlled trialEvidence based medicine

Studio delle caratteristiche dei test diagnostici (affidabilità, validità)Analisi della prognosi di malattiaAnalisi delle decisioni cliniche

Epidemiologia dei servizi sanitari(epidemiologia valutativa)

Definita come quel settore dell’epidemiologia che si occupa della valutazione

dell’adeguatezza, dell’efficacia e dell’efficienza dell’assistenza medica

La peculiarità di tali studi è rappresentata dall’obiettivo

valutazione degli interventi sanitari messi in atto da qualsiasi tipo di servizio sanitario

Principali modelli epidemiologici

TRASVERSALI

CASO-CONTROLLO

COORTE

ANALITICI

DESCRITTIVI

OSSERVAZIONALI

PREVENTIVI

SPERIMENTALI

TERAPEUTICI

Relazione del tempo con gli studi analitici

Studi caso-controllo

retrospettivi

passato

Studi trasversali

concorrenti

presente

Studi di coorte

prospettivi

futuro

La relazione causale

7

In epidemiologia gi studi sono rivolti a determinare il nesso di causalitàLa valutazione dei risultati presenta come obiettivo principale l’esclusione o la conferma (quali/quantitativa) del rapporto causale tra il fattore e l’evento.

ESCLUSIONEESCLUSIONECONFERMACONFERMA

RAPPORTO RAPPORTO CAUSALE CAUSALE

FATTORE/EVENTOFATTORE/EVENTO

Tipi di relazione causaleCausa necessaria e sufficiente

Rapporto biunivoco fra causa ed effettoOgni volta che interviene la causa si verifica l’effetto Ogni volta che c’è l’effetto si è anteposta la causaIn medicina questa relazione è rara

Traumatologia data una determinata forza applicata su di un osso si avrà sempre la frattura se quella forza agiscePresenza di anomalia genetica in omozigosi

Malattia(frattura)

Agente causale(forza elevata)

D--assente

--Apresente

assente presente

causa = effetto

Causa necessaria ma non sufficiente

L’esempio è dato dalle malattie infettive dove

la presenza dell’agente è necessaria all’insorgenza della malattia dipende sostanzialmente da fattori

dell’ospite (stato immunitario)del microrganismo (patogenicità, carica infettante ecc.)ambientali (sterilità)

causa = effettocausa = non effetto

Malattia(TBC)

Agente causale(micobatterio)

D--assente

BApresente

assente presente

Rapporto biunivoco (malattie infettive)

fattoriagente

fattoriambiente

fattoriospite

Agenteeziologico

CAUSANECESSARIA

Malattiainfettiva

EFFETTOSPECIFICO

CONDIZIONIDI SUFFICIENZA

8

Criteri di causalitàPostulati di Henle-Koch validi per le malattie infettive e in base ai quali l’agente sospetto deve poter:

essere isolato da tutti i casi della malattia in esame;crescere in coltura pura in vitro;riprodurre la malattia quando introdotto in ospiti suscettibili;essere risolato dall’ospite sperimentalmente infettato.

Causa non necessaria e non sufficiente

La maggior parte delle situazioni sanitarie di relazione causa effettoIl fumo

non è sempre in grado di provocare la neoplasia (non sufficiente)si hanno casi di neoplasia in soggetti non fumatori (non necessaria)Rete di causazione

causa = effettocausa = non effettonon causa = effetto

Malattia(neoplasia)

Agente causale(fumo)

DBassente

BApresente

assente presente

Modello di Rothman

B

C A

D

E A

A: rappresenta l’agente eziologico (necessaria)B-C-D-E: cause non necessarie e non sufficienti

MALATTIE INFETTIVE

B1

C1 A1

E1

F1 D1

A1- B1-C1-D1-E1: cause non necessarie e non sufficienti

MALATTIE NON INFETTIVE

Criteri di HILL Sequenza temporalel’evento considerato causa deve precedere l’effettoForza dell’associazionel’evento considerato deve essere osservato maggiormente negli esposti rispetto ai non espostiRelazione dose rispostaaumento quantitativo con l’aumento dell’intensità della causaCoerenza alle conoscenze esistenti

Il rischio viene definito come la probabilità di comparsa di un evento negativo.

Il fattore di rischio è ogni variabile collegata all’evento

Il soggetto o gruppo a rischio è ogni individuo o collettività in cui l’insorgenza di un evento negativo è piùprobabile rispetto alla comunità generale (ossia il suo rischio è più alto).

Il fattore di rischio non è quindi una causa necessaria né sufficiente per l’insorgenza di alcuna patologia; esso è però potenzialmente collegabile all’evento, anche se non in maniera diretta.

9

entità, durata, frequenza diversa di azione dei vari fattori di rischio* inibizioni o

potenziamenti reciproci tra fattori di rischio

*

*

*

M

Malattia C

Malattia B

Malattia A

EFFETTOMULTIPLO

ambientali dell’ospite

MODULAZIONI

F

F1

F3

F2

F4

FATTORI DI RISCHIO ASPECIFICI

Rapporto di rischio aspecifico e multiplo (malattie multifattoriali) Ogni fattore di rischio generalmente esplica

un’azione negativa aspecifica, non rapportabile cioè ad una singola e peculiare patologia,è collegabile all’insorgenza di varie patologie.

Ogni malattia non riconosce quindi un singolo fattore necessario, ma ègeneralmente rapportabile a più fattori (multifattorialità).

Nelle malattie multifattoriali a genesi complessa (con reciproche interazioni tra fattori di rischio, ospite e ambiente), può quindi essere artificioso indicare precisamente il “peso” eziologico specifico di ogni singolo fattore nei riguardi di un evento, infatti non esiste un rapporto diretto univoco causa/effetto tra fattore ed evento.

Ne deriva quindi anche, nel caso di malattie multifattoriali, che l’eradicazione è difficilmente ipotizzabile a causa

dell’assenza di cause necessarie e sufficienti della presenza di diverse reti di fattori di rischio.

Rete di causazione per l’infarto miocardico acuto

ASSUNZIONE ECCESSIVA DI

GRASSI, COLESTEROLO, SALE, CALORIE

DIABETE O INTOLLERANZA AI

CARBOIDRATI

SIGNIFICATIVA ATEROSCLEROSI

CORONARICA

OBESITÀ

IPERLIPIDEMIA

OCCLUSIONE CORONARICA

STRESS PERSONALE EMOZIONALE

IPERTENSIONE

FUMO DI SIGARETTA

MANCANZA DI ESERCIZIO

AUMENTO CATECOLAMINE

DEFICIENZA DEI CIRCOLI COLLATERALI

INFARTO DEL MIOCARDIO

SUSCETTIBILITÀMIOCARDICA

Quindi un intervento preventivomirato contro un singolo fattore di rischio potrà sortire effetti di contrazione, sulla mortalità e sulla morbosità, su un ampia serie di patologie, e cioè su tutte quelle correlate agli effetti specifici e aspecifici del fattore.

10

Esempio: campagna contro gli abusi alcolici

Induce una riduzione del numero di cirrosi etilica,delle ulcere gastrico duodenali, dei tumori dell’apparato digerente, del numero di incidenti stradale ecc.

Il confondimentoCausa più frequente di erroreLa variabile di confondimento rappresenta il fattore che confonde l’associazione fra due fenomeni generando una relazione statistica che non è un’associazione reale (relazione spuria)Può accadere anche che la stessa variabile di confondimento non permetta il riconoscimento di una relazione causale vera

EsempioL’ospedale A il chirurgo X ha una elevata frequenza di mortalità intra-operatoria rispetto al chirurgo Y dell’ospedale B

Associazione statistica chirurgo X e mortalità intra-operatoria

In prima approssimazioneChirurgo X maggiore mortalità intra-operatoria

Dopo approfondimento I casi trattati sono più graviLa gravità sarà associata statisticamente sia al chirurgo x che alla mortalità

Il fattore di rischio vero che induce un’elevata mortalità è rappresentato dalla maggiore gravità dei soggetti trattati e non dall’incompetenza del chirurgo

Principali misure in epidemiologia

Tipi di variabiliQualitative

Nominalipresentano un numero finito, generalmente piccolo, di osservazioni alle quali si assegna un’etichettaOrdinaliconsentono di ordinare l’oggetto di osservazione in una scala, presentano un ordine crescente o decrescente

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QuantitativeDiscreteil numero assume un pieno significato ed èsolo interoContinuepossono assumere un numero infinito di possibilità

Dicotomiche e dicotomizzate

Schema fra i diversi tipi di variabile

Qualitativa

Quantitativa

Quantitativa

Qualitativa

Qualitativa

Tipo

ConvenzionaleMalato/sano, valori con cutoffDicotomica

Aritmetico con differenze numeriche fra i valori infinitamente piccoli

Peso, altezza, età, livello colesteroloContinua

Aritmetico con solo numeri interi

Numero di giornate di degenza, numero di figli

Discreta

Convenzionale ma con un ordina (non è consigliabile cambiare i numeri)

Scala di gravitàdella malattiaOrdinale

Puramente convenzionale (èpossibile scambiare i numeri)Gruppo sanguignoNominale

Significato del numero attribuito ai diversi valoriEsempioVariabile

La qualità dei dati

1) RIPRODUCIBILITÀ (o precisione)

2) VALIDITÀ (o accuratezza)

RIPRODUCIBILITÀ (o precisione) Rappresenta la concordanza di una serie di misure ripetute sullo stesso “oggetto/soggetto di indagine”.

Per esempio la concentrazione del colesterolomisurata con strumenti automatici ripetuta più volte dovrebbe dare sempre risultati uguali.

preciso NON preciso

I fenomeni che possono ridurre la riproducibilità sonole variazioni biologiche

casuali(temperatura corporea che cambia in relazione all’attività fisica, all’alimentazione etc.);

sistematiche(temperatura preovulazione in rapporto al ciclo mestruale).

le variazioni osservazionali stesso osservatore (conta dei globuli rossi);più osservatori (valutazione dell’ECG da piùcardiologi).

Definita come la corrispondenza dei risultati misurati e la situazione reale.

validovalido NON validoNON valido

VALIDITÀ (o accuratezza)

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Caratterizzata da:

2. SPECIFICITÀIdentificazione dei SOLI casi positivi

Un eccesso esclude soggetti positivi dai casi

Un difetto include soggetti negativi nei casi

1. SENSIBILITÀIdentificazione di TUTTI i casi positivi

Un eccesso include tra i casi rilevati soggetti NON casi (FALSI POSITIVI)

Un difetto esclude dai casi rilevati casi reali (FALSI NEGATIVI)

Calcolo della sensibilità e della specificità di un test

A+B+C+DB+DA+CTotale

C+DD(veri negativi)

C(falsi negativi)

Negativo

A+BB(falsi positivi)

A(veri positivi)

Positivo

TotaleSani Malati Risultato del test

sensibilità = (A/(A+C))*100

specificità= (D/(B+D))*100

valore predittivo positivo: A/(A+B)*100probabilità che un soggetto positivo al test ha di essere ammalato

valore predittivo negativo: D/(C+D)*100probabilità che un soggetto negativo al test ha di essere sano

“Tasso” di prevalenza

indica il numero di individui con l’evento rapportato al numero totale della popolazione in esame

in un preciso momento temporale (prevalenza puntuale) in un determinato periodo (prevalenza periodale).

PREVALENZA PUNTUALE

N° di individui con l’evento

N° totale del gruppo

PREVALENZA PERIODALE

N° di individui con l’evento durante un periodo di tempo

N° totale del gruppo

Nella stagione influenzale 2003-2004 la prevalenza dell’influenza è stata del 19%.

Il 16% dei soggetti analizzati aveva l’influenza il 14 febbraio

Incidenza

descrive la comparsa di nuovi casi di un evento (numeratore) ed il totale della popolazione a rischio (denominatore) in un determinato periodo.

N° di individui che sviluppano la malattia in un periodo di tempo

N° totale di soggetti a rischio

N° di soggetti affetti da influenza dal 1 novembre al 31 marzo

N° totale di soggetti con età oltre i 65 anni

225

1800= 12,5%

Nella stagione esaminata l’influenza ha colpito il 12,5% degli anziani ovvero la probabilità di un soggetto appartenente alla popolazione di riferimento era, in quel periodo pari a circa il 12,5%

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Sulla base della modalità di considerare il denominatore si distinguono:

Tasso di incidenza propriamente detto(incidence rate, incidence density)

Incidenza cumulativa(cumulative incidence, incidence risk, attakrate)

Tasso di incidenzaRappresenta il tasso di cambiamento dallo stato di non malattia allo stato di malattia (o altro esito sanitario) tra le persone a rischioIl modo più corretto per calcolare il tasso di incidenza è quello di porre al denominatore le persone tempo di osservazione

L’unità tempo selezionata dipende dalla frequenza dell’evento sotto osservazione

Per malattie meno frequenti o a lungo periodo di osservazione si usano le persone-annoPer eventi più concentrati nel tempo si usano unità di tempo più brevi quali persone-mese e persone-giorni

Il denominatore rappresentato da persone-tempo è calcolato mediante la somma dei periodi di osservazione di ogni singola persona che partecipa allo studio epidemiologico

Un’ulteriore modalità applicabile in popolazioni relativamente stabili è quella basata su dati aggregatiIl denominatore utilizzato è una stima della popolazione media rispetto alle presunte variazioni della stessa in un certo periodo di tempoPer esempio in un anno solare si può utilizzare

La popolazione media tra l’inizio e la fine dell’annoLa popolazione presente al tempo intermedio

Incidenza cumulativaDescrive i nuovi casi di malattia ponendo al denominatore i soggetti reclutati all’inizio del periodo di osservazione

Rappresenta la proporzione di soggetti, inizialmente sani, che sviluppano la malattia in un determinato periodo di tempo

Differenze Per le malattie acute

alta incidenza bassa prevalenza

Per le malattie croniche bassa incidenza elevata prevalenza

14

MALATTIA CRONICA (poco frequente e lunga durata)10 casi di malattia su un totale di 100 persone nel triennio 2002-2004

2002 1 luglio 2003

2004

Incidenza cumulativa annuale: 2/100=1%Prevalenza al 1 luglio: 6/100=6%

MALATTIA ACUTA (molto frequente e breve durata)50 casi di malattia su un totale di 100 persone nel triennio 2002-2004

2002 1 luglio 2003

2004

Incidenza cumulativa annuale: 19/100=19%Prevalenza al 1 luglio: 2/100=2%

Rapporto tra incidenza e prevalenza

INCIDENZAnuovi casi

PREVALENZAcasi presenti

MORTEGUARIGIONE

Prevalenza = Incidenza x durata della malattia

Fattori che influenzano la prevalenzaAumentata da

Durata maggiore della malattiaAumento dell’incidenzaimmigrazione di casi o emigrazione di persone sanemiglioramento delle capacità diagnostiche

Diminuita daDurata minore della malattiaDiminuzione dell’incidenzaAumentata letalitàEmigrazione di casi o immigrazione di persone sanePeggioramento del flusso informativo

Gli studi descrittivi

“… il modo più semplice ed economico per condurre uno studio epidemiologico èquello di raccogliere, elaborare ed interpretare le informazioni relative alle distribuzioni alla frequenza delle malattie in popolazioni tra loro differenti per caratteristiche cronologiche, topografiche e personali..”

Mausner, Bahn 1974

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WHENquando il fenomeno decorre con maggior o minor frequenza? andamento temporale

WHEREdove si registrano i tassi di frequenza più alti o piùbassi?distribuzione spazio-temporale

WHOChi il fenomeno colpisce con maggiore o minore frequenza?Distribuzione rispetto alle caratteristiche individuali

Caratteristiche generali Peculiarità

Sono indagini di tipo osservazionaliUtilizzano aggregati provenienti da diverse fonti (dati correnti)Risultano essere poco dispendiosi in quanto le informazioni sono raccolte routinariamente

Richiamare l’attenzione sulle malattie più frequenti in un determinato territorio o su particolari individui a maggior rischiosu eventi nuovi e sulle caratteristiche dei soggetti coinvolti su particolari andamenti spazio-temporali degli eventi

Generare ipotesi su possibili cause di malattia (da verificare e approfondire)

Esempi di risultati raggiunti attraverso gli studi descrittivi

Infezione materna da virus rubeolicoin gravidanza

Cataratta, difetti cardiaci e cecità

Esposizione a cloruro di vinileAngiosarcoma del fegato degli impiegati

Infezione con HIV-1Sarcoma di Kaposi in giovani maschi

Incubazione in ambiente ad elevata concentrazione di ossigenoCecità nei neonati

Esposizione ad alte dosi di contraccettivi

Adenoma epatocellulare e giovani donne

Associazioni Osservazioni cliniche

Attena, 2004

Tappe di uno studio descrittivo

Definizione degli obiettiviRassegna dei dati disponibiliAnalisi della distribuzione temporaleAnalisi della distribuzione spazialeAnalisi delle caratteristiche di popolazione

Analisi della distribuzione temporale

La distribuzione di una malattia nel tempo, con i suoi possibili incrementi o riduzioni, fornisce spesso informazioni di notevole importanza epidemiologica. Il tempo in epidemiologia può essere suddiviso

di “calendario”utilizzo di date specifiche“biologico”permette di seguire l’evoluzione della salute in funzione di determinati eventi biologici“sociale”collegato all’evoluzione sociale dell’individuo

16

Una variazione nel tempo di un evento può dipendere da vari fattori (talora distinti, ma difficilmente o mai completamente separabili) quali ad esempio

l’invecchiamento della popolazione,l’evoluzione della malattia, l’effetto coorte (coorti diverse di nati hanno differenti esperienze nella vita con vari fattori: sia agenti infettivi che fattori di rischio di patologie cronico-degenerative), creazione di una herd-immunity per le patologie infettive.

Variazione dei fenomeni di massa nel tempo

Variazioni non periodicheUn aumento non periodico di casi di una malattia appare generalmente sottoforma di epidemia (o pandemia)Le condizioni differiscono in relazione al tipo di patologia (contagiosa o non contagiosa)Il fenomeno epidemico può essere rappresentato graficamente dalla curva epidemica la cui durata è estremamente variabile in relazione alla malattia in oggetto (ore, giorni, mesi, anni)

Raggruppamenti temporali

Endemia: andamento costante nel tempo del numero di casi di una patologia in una popolazioneEpidemia: improvviso aumento dei casi di una patologia rispetto al suo normale andamento.Pandemia: epidemia che coinvolge vasti territori (anche l’intero globo).Caso sporadico: basso numero di casi che si manifesta in modo discontinuo

Un’epidemia termina quando si ha

La rimozione del patogeno responsabile

Il blocco della trasmissione

L’eliminazione dei soggetti suscettibili

Modelli di variazione periodicaTrend secolari

Variazioni della mortalità e della morbosità che si manifestano nel corso di anni o decenni

Numero assoluto di morti per malattie infettive e non infettive in Italia nel periodo 1903-1990

0

100.000

200.000

300.000

400.000

500.000

600.000

1903 1955 1978 1990

anni

n. d

i cas

i

malattie non infettivemalattie infettive

Variazioni ciclicheVariazioni che interessano molte malattie infettive che presentano andamento stagionale diverso

17

LA DISTRIBUZIONE SPAZIALEL’analisi della distribuzione geografica dei fenomeni ha il duplice obiettivo di

fornire un quadro descrittivo del fenomeno secondo la sua distribuzione spazialecontribuire alla formulazione di ipotesi eziologiche.

Le caratteristiche geografiche delle malattie seguono infatti spesso quelle dei fattori di rischio ambientale:

malaria e zone paludose,malattie infettive e scarso livello igienico-sanitario,gozzo e iodio, ecc.

Tassi di mortalità per neoplasia polmonare per sesso e provincia in soggetti con età 35-64 (Italia, 1984-1988)

maschi femmine

Mappatura dell’epidemia di colera in America Latina da gennaio 1991 a luglio 1992

Agosto 1991

Febbraio 1992Luglio 1992

Inizio epidemiegennaio 1991

Gli studi “ecologici”Stimano la relazione fra insorgenza della malattia ed l’entità dell’esposizione per aree

1. Giappone2. Cile3. Finlandia4. Israele5. Italia6. Austria7. Norvegia8. Svezia9. Svizzera10. Stati Uniti11. Francia12. Inghilterra13. Germania14. Danimarca15. Olanda

Tassi di mortalità standardizzati

Con

sum

o pr

o-ca

pite

di g

rass

i e o

lio

1 2

3

4

5

78

6

9

13 14

15

1112

10

Mortalità per cancro del colon retto e consumo di grassi e oli

La debolezza di tali studi e nell’impossibilità di separare l’effetto della variabile correlata alla malattia da quello di altre variabili correlate sia con la malattia che con la variabile in studioL’impossibilità di disaggregare l’effetto di ciascuna di queste variabili dipende dal carattere aggregato dell’informazione relativa all’esposizione della malattiaL’oggetto in studio non è il singolo individuo ma l’area geografica di residenza

Il confronto potrebbe essere eseguitoSu aree molto omogenee al loro interno per distribuzione della variabile in studioAree eterogenee per distribuzione della variabile in studio ed omogenee per distribuzione di potenziali fattori di confondimentoAree sufficientemente grandi da garantire che i tassi siano stimati con discreto livello di precisione

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LA POPOLAZIONEObiettivo degli studi epidemiologici di tipo descrittivo è una precisa definizione dei soggettirispetto alle loro caratteristiche peculiari.

Le caratteristiche dei soggetti più frequentemente considerate in questi studi sono:

l’età,il sesso,la razza,le condizioni socio-economiche.

L’etàGeneralmente è la caratteristica individuale più studiata, in quanto molti dati sono ad essa collegati:

pressione arteriosa,ingresso nel mondo del lavoro,arrivo in collettività prescolari o scolari, ecc.

Certi eventi, inoltre, interessano solo o prevalentemente alcune età:

stato immunitario e malattie infettive; accumulo di esposizione a fattori di rischio per neoplasie; abitudini di vita.

CURVA DI LEXISNumero

morti10000 a.C ?18502000

30 10050 7010 800 6020 40 90

Morti naturali

Dati mondiali OMS (modificata)

Il sesso

Comprende importanti variabili di tipo genetico, biologico, morfologico, professionale ecc., che possono incidere sulla comparsa di un evento prevalentemente in uno dei due sessi.

La presenza di differenze nelle frequenze di comparsa della patologie nei due sessi è un importante dato descrittivo che spesso apre la strada a successive ricerche

Sex Differences in Mortality Rate

Science, Vol 297, Issue 5589, 2008-2009 , 20 September 2002

Maggior numero di cardiopatie nei giovani adulti di sesso maschile rispetto alle pari età di sesso femminile ha fatto pensare, oltre alle diversitàlegate alle abitudini di vita, alla protezione da parte degli estrogeni

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Cardiovascular Disease Mortality Cardiovascular Disease Mortality Trends Trends United States: 1979United States: 1979--20012001

La razzaPuò comportare la presenza di caratteristiche peculiari di tipo biologico, comportamentale, socioeconomico e culturale. Tali fattori possono avere grande importanza nell’insorgenza di specifiche patologie.

Esempio ne è la maggior prevalenza di ipertensione in soggetti di razza nera rispetto a quelli di razza bianca registrata negli Stati Uniti. Sono state prese in esame le seguenti ipotesi:

predisposizione geneticastress psico-fisico maggiorelivello socio economico più bassomeno possibilità di accedere a cure medichemaggior obesità nei soggetti di razza nera.

Age-Adjusted Death Rates for Diseases of the Heart Among Women, by Race/Ethnicity,1996–1998

Le condizioni socioeconomichePossono essere misurate mediante l’uso di alcuni indicatori, quali, ad esempio, il reddito del capo-famiglia o la professione. Possono essere, in linea di massima suddivisibili in:

popolazioni a basso livello, in cui si è registrata una maggiore frequenza di

TBCbronchiti cronichecarcinoma dello stomacomalattie da carenza

popolazioni ad alto livello, con elevate frequenze di Poliomielite (in epoca pre-vaccinale)malattie da stressminore mortalità infantile

I vantaggii dati sono spesso già disponibili, in quanto rilevati routinariamente da altri soggetti o enti;

sono validi soprattutto i dati relativi alla mortalità o ai ricoveri ospedalieri;

sono utili particolarmente quando si impieghino classificazione (es. ICD-9, ICDH, ICF) e protocolli diagnostici standard.

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Gli svantaggiMancanza di ipotesi eziologiche precise;spesso carenti (e talora del tutto privi) di dati personali specifici;dati spesso disponibili in ritardo (in rapporto ai ritardi di notifica);uso di classificazione degli “eventi” spesso superate o grossolane.

Sorgenti di distorsionedati difficilmente controllabili e talora di dubbia attendibilità;frequente variabilità nella classificazione e nelle codifiche dei dati utilizzati.

Gli studi trasversali

L’indagine trasversale prende generalmente in considerazione la presenza di una o piùcondizioni in una specifica popolazione in UN IPOTETICO ISTANTE

Nello studio trasversale, quindi, manca la dimensione tempo, anche se un’indagine istantanea generalmente è da considerare teorica, e quindi si ricorre, oltre che al concetto di prevalenza puntuale, anche a quello di prevalenza periodale.

OBIETTIVI PRINCIPALI

Stima della prevalenza di patologie croniche per le quali l’assistenza sanitaria non viene richiesta fino a che la malattia non è progredita in stadi relativamente avanzati e di cui quindi attraverso i flussi correnti si può conoscere solo l’entità delle forme più gravi;Stima della distribuzione dei fattori di rischioconosciuti nella popolazione (consumo di sigarette, alimentazione, ecc);

Stima della distribuzione di caratteristiche della popolazione (peso, pressione ecc);Studio attraverso la ripetizione di una stessa indagine in tempi diversi, dell’evoluzione di una caratteristica di salute o di una esposizione ad un rischio, nel tempo;Studio della domanda e offerta di prestazioni per la pianificazione di servizi o interventi sanitariGenerazione di ipotesi eziologiche nel rapporto causale di malattie e fattori di rischio.

Fasi di uno studio di prevalenza (valide per tutti gli studi epidemiologici!!)

Definizione degli obiettiviIdentificazione della popolazione da studiareDefinizione delle metodiche di rilevazione e analisiEsecuzione dell’indagineAnalisi e valutazione dei risultati

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Protocollo di studioDefinizione degli obiettiviValutazione del modello di studioRassegna bibliograficaScelta e definizione della popolazione in studioScelta e definizione delle variabili da rilevareScelta e definizione dei metodi di rilevazioneScelta e definizione delle modalità di presentazione dei dati e delle tecniche di rilevazione statisticheScelta e addestramento dei rilevatoriStudio pilotaProcedure di controllo e analisi dei dati

Num ero di soggetti da studiare: campionamento

Raccogliere dati che consentiranno di generalizzare, con un certo grado di certezza, all'intera popolazione le conclusioni ottenute dal CAMPIONE

Questo processo di generalizzazione èdetto «inferenza».

POPOLAZIONE

CAMPIONAMENTO

CAMPIONE

STUDIO DEL CAMPIONE

INFERENZA

PROCESSO DI GENERALIZZAZIONE Studio pilota

Per quanto si ponga attenzione alla scelta e alla definizione della variabili in studio non si riuscirà a valutare l’effettiva praticabilità sul campo di tali metodologieVengono effettuati su sottopopolazioni della popolazione da indagare per verificare:

Le percentuali di partecipazioneL’accettabilità dei metodi di rilevazioneL’adeguatezza del questionarioI tempi di raccolta dei datiI costi della raccolta

Servirà a definire il disegno definitivo, i tempi e i costi dello studio

Il risultato tipico di questi studi è la PREVALENZAquesta misura è una proporzione più che un tasso (anche se il termine tasso è di impiego abbastanza comune), e rappresenta la percentuale di soggetti con l’evento nella popolazione in esame

Sono abitualmente considerate la prevalenza puntualela prevalenza periodale

quest’ultima è una misura valida in popolazioni stabili, altrimenti è di scarso valore per le difficoltà di “stima” del denominatore

RISULTATI Calcolo della Prevalence Ratio

M (malati)

N M (sani)

totale

E (esposti) A B A+B

N E (non esposti) C D C+D

P.R = ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯ = ⎯⎯⎯⎯

PREVALENZA ESPOSTI

PREVALENZA NON ESPOSTI

A+BA

C+D

C

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Vantaggimodello epidemiologico di elezione per descrivere lo stato di salute di una popolazione, in particolare per

malattie croniche e a larga diffusione patologie a lenta evoluzione clinica;

modesta necessità di risorse finanziare e umane rispetto agli altri studi analitici;

durata dello studio generalmente breve;

base importante per successivi studi analitici piùsofisticati.

SvantaggiModesta validità per la conferma di rapporti causa-effetto

impossibilità di determinare la sequenzialità tra la causa e l’eventodifficile valutazione di fattori che agiscono in tempi lunghi

I casi prevalenti sonosovrastimati per le patologie a lunga durata sottostimati per le patologie di breve durata

Selective survival bias: le persone che guariscono o muoiono più rapidamente in relazione all’evento possono non essere incluse nel campione

Talora manca un adeguato denominatore;

Inadatto per lo studio di malattie molto rare e/o di breve durata.

Gli studi di coorte

detti anche studi di "incidenza“ o “follow-up”sono l'unico modello, fra i non sperimentali, che permette di ottenere informazioni precise e spesso definitive sul rapporto causa-effetto tra fattore/i ed evento seguono nel tempo una "popolazione" (coorte) per rilevare la frequenza di comparsa di un evento (che deve ovviamente essere assente all'inizio dello studio)sono di difficile attuazione per la lunga durata e per l'elevato impegno di risorse

COORTEGRUPPO DI PERSONE CON UNA O PIU’CARATTERISTICHE IN COMUNE

soggetti nati nello stesso annostudenti iscritti allo stesso corsoinfartuati (sopravvivenza con vari trattamenti) estrogeni o meno postmenopausa e osteoporosilavoratori esposti ad un ipotetico fattore di rischiovaccinazione e persistenza degli anticorpi

Corte chiusa: si analizzano le stesse persone per un arco di tempoCorte aperta: le persone possono entrare ed uscire dal campione

DISEGNO DI UNO STUDIO DI COORTETEMPO

MALATTIA

ESPOSTE

POPOLAZIONE

NON ESPOSTE

NON MALATTIA

DIREZIONE DELL’INDAGINE

MALATTIA

NON MALATTIA

PERSONE SENZA

MALATTIA

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Stime del rischioDalla diversa combinazione dello studio possono risultare quattro possibilità

A+C

C

A

presente

Malattia

C+DDassente

Fattore di rischio

A+B+C+DB+D

A+BBpresente

assente

Confronto tra tassiLa differenza tra i due tassi di incidenza(esposti/non esposti) ci consente di calcolare il rischio attribuibile, che indica la frazione dell’evento eliminabile qualora si elimini il fattore in causa. Esempio: tasso di incidenza di mortalità per crpolmonare nei-fumatori 188 su 105/anno,-non fumatori 19 su 105/anno;rischio attribuibile: 169 su105/anno

Esso indica la frazione dell’evento che può essere attribuito al fattore espositivo ed evitabili rimuovendo tale fattore di rischio

Il rapporto tra i due tassi di incidenza definisce il rischio relativo, che indica la forza di associazione, cioè di quante volte è maggiore la probabilità che l’evento si manifesti negli esposti rispetto ai non espostiEsempio: tasso di incidenza di mortalità per crpolmonare nei-fumatori 188 su 105/anno,-non fumatori 19 su 105/anno;rischio relativo calcolato è 9,9 (188/19)Esso rappresenta la probabilità che i soggetti esposti al fattore di rischio hanno di sviluppare l’evento rispetto ai non esposti

Stime calcolabili (nel periodo in studio)

Tasso di incidenza esposti (IE): nuovi eventi esposti/popolazione studiata esposta

Tasso di incidenza non esposti (INE):nuovi eventi non esposti/popolazione studiata non esposta

Tasso di incidenza popolazione (IP):nuovi eventi/popolazione studiata

Tasso di incidenza esposti (IE): 12/200=6%

Tasso di incidenza non esposti (INE):16/800=2%

Tasso di incidenza popolazione (IP):28/1000=2.8%

Rischio relativo (RR):IE/INE

Rischio attribuibile (RA):IE-INE

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Il denominatoreTutte le persone facenti parte la corte e che sono a rischio di manifestazione dell’evento

Nelle corti chiuseTotale delle persone inserite nella coorteIncidenza cumulativa

Nelle corti aperteNon si può fare riferimento ad un gruppo precisoPersone/tempoIncidenza propriamente detta

Quando RR>1: probabile associazioneQuando RR=1: assenza di associazioneQuando RR<1: associazione inversa

Studi di coorte prospettici e retrospettivi

Lo studio di corte classico è quello prospettico e prosegue fino al raggiungimento di un numero di eventi tali da consentire una adeguata elaborazioneNello studio di coorte retrospettivo il tempo zero è spostato nel passato in modo tale da ridurre i tempi

Esempio: cancerogenicità e e agenti chimici

Prospettico: recluto lavoratori sani e li seguo nel tempo dopo averli suddivisi in esposti e non esposti e misuro gli eventi nei due gruppiRetrospettivo: l’inizio dell’indagine e spostata nel passato e si raccolgono i dati mediante la documentazione esistente sia in relazione alla malattia che agli agenti espositivi

Studi di coorte sperimentali

La maggior parte d tali studi viene condotta secondo il disegno dello studio di coorteDifferenza l’introduzione da parte del ricercatore della variabile indipendente

Studi di coorte multicentrici

Condotti contemporaneamente in diversi centri di ricercaAumentano le dimensioni del campioneAttenzione alla confrontabilità dei dati

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Vantaggi

Uniformità delle osservazioni sia per quanto riguarda il fattore di rischio che per il riconoscimento dei nuovi casiConfronto tra esposti e non esposti sin dall’inizio dello studio e permettendo il controllo di eventuali fattori di confondimentoCalcolo diretto del rischioDescrizione completa degli eventi

Svantaggi

Possibilità di drop outRiduzione dell’interesse del ricercatore per la durata dello studio con irregolarità della raccolta dei datiNumero elevato di soggetti da arruolare, il costo e la durataDifficoltà di controllo di variabili esterneNel caso di fattori di rischio gravi necessità di elevate numerosità

Gli studi caso controllo

ObiettiviNegli ultimi decenni questo modello di indagine è stato applicato soprattutto per lo studio delle malattie cronico-degenerative (le più frequenti cause di morte in tutti i Paesi sviluppati), particolarmente al fine di valutare l’importanza di certe condizioni o stili di vita(comportamentali, professionali, etc.) nel condizionare l’insorgenza di una determinata patologia.

È da ricordare che talora è stato dimostrato, attraverso gli studi caso controllo, anche l’effetto protettivo di vari fattori.

Agli studi caso-controllo seguono solitamente, per validare l’ipotesi in esame, gli studi di coorte.

Gli studi caso-controllo rappresentano spesso (specie in ambito clinico) il primo approccio metodologico per l’identificazione di un rapporto causa/effetto (associazione).

Sul piano concreto tali studi rivolgono la loro attenzione

ai CASI con una specifico evento in studioai CONTROLLI soggetti privi dell’evento in studio

Sono chiamati talvolta studi retrospettivi o anamnestici in quanto la causa, dovendo agire prima dell’evento, va ricercata nel passato

DISEGNO DI UNO STUDIO CASO-CONTROLLOTEMPO

ESPOSTI

CASI(persone con evento)

POPOLAZIONE

CONTROLLI(persone senza evento)

NON ESPOSTI

DIREZIONE DELL’INDAGINE

ESPOSTI

NON ESPOSTI

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Stime del rischio

Dalla diversa combinazione fra esposizione e malattia che si registra alla fine dello studio possono risultare quattro possibilità

Casi espostiCasi non espostiControlli espostiControlli non esposti

Ne deriva la Tabella 2x2

Evento

Fattore di rischio

dcnon esposti

baesposti

controlli casi

Mentre negli studi di incidenza il punto di partenza è costituito da soggetti sani e si attende l’evento, negli studi caso controllosi parte dalla malattia per ricercare nel passato l’esposizione ai fattori di rischio presunti responsabili della malattiaPer esempio una tossinfezione alimentare,

Casi: soggetti con tossinfezioneControlli: soggetti che hanno partecipato senza tossinfezioneSi misurano quindi i consumi per i vari alimenti

Ne deriva la Tabella 2x2

Tossinfezione alimentare

Alimento A

dcnon consumato

baconsumato

controlli casi

A differenza dello studio di coorte non èpossibile conoscere l’incidenza della malattia quindi non è possibile calcolare il RR e il RASi calcola quindi una misura surrogata del rischio ovvero l’ODDS RATIOTale misura è una stima del rischio relativo e ci dà la misura di quanto l’esposizione sia più frequente tra i malati che tra i non malati (casi), e quindi la forza dell’associazione tra fattore ed evento.

Calcolo dell’ODDS RATIO

Evento

Fattore di rischio

DCnon esposti

BAesposti

controlli casi

ODDS RATIO: (AxD)/(BxC)

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Calcolo dell’ODDS RATIO

Tumore del polmone

Fumo

22575assente

150300presente

assente presente

ODDS RATIO: (300x225)/(150x75)=6.0

… in pratica

Significa che la proporzione degli esposti al fattore di rischio fra i casi è più elevata della proporzione degli esposti al fattore di rischio fra i controlliLa probabilità di sviluppare il tumore del polmone è più elevata fra i fumatori rispetto ai soggetti non fumatoriLa probabilità è tanto maggiore quanto piùl’OR è maggiore di 1

SCELTA DEI CASIStabilire preventivamente i criteri di DEFINIZIONE DEI CASI (possibilmente basati su “documentazione” obbiettiva)

I casi possono essere selezionati da una intera popolazione; generalmente, però, essi sono scelti in ambito ospedaliero o da cliniche e laboratori

Il vantaggio della scelta in ambito “sanitario” èche le “caratteristiche” che fanno definire “casi”questi soggetti sono generalmente di tipo obbiettivo.

La selezione dei casi dipendedal tipo di studio ed è un compromesso tra

SemplicitàEconomicitàPrecisioneNumerosità

In molti casi la disponibilità dei casi èimmediata ed ampiaIn altri si selezionano i casi tra soggetti che che si rivolgono ai servizi sanitari

Casi prevalenti Si intendono tutti quelli raccolti in un dato momento o intervallo di tempo senza tenere conto della data di insorgenza

Si avranno con maggior probabilità i casi di lunga durataSi rischia di escludere soggetti i casi brevi o rapidamente guariti (o deceduti)

Per esempio la selezione di un gruppo dagli infartuati avrà una grande probabilità di selezionare le persone che sono sopravvissute alla malattia con mancanza dei soggetti che sono morti precocemente. I fattori di rischio potrebbero essere “confusi” dai fattori che hanno determinato una più lunga sopravvivenza

Casi incidenti intendono soggetti che si sono appena ammalati

Si evita la problematica dei casi prevalentiVengono selezionati tutti i casi di malattiaNella maggior parte delle volte i casi incidenti vengono considerati al momento della diagnosiPer esempio nel caso dell’infarto si potrebbero selezionare tutte le persone in arrivo al pronto soccorso (si escluderà comunque una piccola porzione dei decessi immediati)

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Casi deceduti sono le persone decedute per la malattia oggetto di studio

Se la malattia è ad alta letalità i deceduti sono con una buona approssimazione i casi incidentiSe la malattia è a bassa letalità verràselezionato solo un particolare sottogruppo di malati ovvero quello dei più graviMancanza di informazioni dirette sull’esposizione

Provenienza dei casi

Il modo migliore è rappresentato dall’inclusione di tutti i casi incidenti

per le malattie che richiedono sempre l’ospedalizzazione

Utilizzo dei casi incidenti che sono giunti in ospedale (migliore stima sarebbe quella dei registri di patologia)

per le malattie che NON richiedono sempre l’ospedalizzazione

Utilizzo dei pazienti che vengono in visita ambulatoriale

Casi attuali e casi storici

I casi di diagnosi recente sono da preferireMaggiore ricordo dell’esposizione

Si possono comunque raccogliere anche casi di insorgenza più remota

A volte necessario in quanto la numerositàè talmente piccola che non si avrebbero dati sufficienti

ACCERTAMENTO DELLA MALATTIA E CRITERI DIAGNOSTICI

definizione dei criteri diagnostici anticipatamenteattenzione che molto spesso tali studi si rifanno a diagnosi cliniche

di diversi centriprecedentemente effettuate

SCELTA DEI CONTROLLI

In uno studio caso- controllo il confronto dei casi èfatto con un “gruppo selezionato” di soggetti (controlli) appartenenti alla popolazione. Tale selezione è il momento di maggiore difficoltàin questa ricerca (in uno studio trasversale, invece, i casi si confrontano con tutti i “non casi” di una popolazione).Mediante matching o unmatching

Campioni di popolazione: nel caso che la patologia si sviluppi in una determinata popolazione di una circoscritta aria geografica, il miglior gruppo di controllo sono soggetti sani della stessa popolazione (population-based control)

Controlli ospedalieri: nel caso di casi ospedalieri è difficile identificare la zona di provenienza quindi i controlli, per semplicità e per approssimazione di popolazione possono essere scelti nella stessa struttura

Vicini di casa e amici del caso: la mancanza dell’origine geografica dei casi e non presenta una localizzazione ben precisa (ospedali, ambulatori)

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Potenziali fonti di erroreCarenza di informazioni sull’esposizione al o ai fattori di rischio

Dato anamnestico, mancanza di ricordo soprattutto se lontano nel tempoMancanza nella documentazione sanitaria

Ricordi diversi nei casi e nei controlliÈ presumibile che l’esposizione al fattore di rischio venga ricordata maggiormente dai casi rispetto ai controlli a causa della diversa motivazione, ne consegue una sovrastima nei casi e una sottostima nei controlli (recall bias)Esempio madri di bambini malati rispetto a madri di bambini sani

Comportamento distorto del rilevatoreEnfatizzare la raccolta dei dati Ad esempio raccolta informazioni sul consumo di alcol nei soggetti con condizione nota di malattia

Corretta sequenza temporaleIn alcuni casi è difficile identificare l’esatta sequenza temporale e in presenza di associazione potrebbe risultare difficile identificarla correttamenteDepressione e tumore

Rappresentatività dei casiErrata estensione dei miei risultati alla popoalzionegenerale in dipendenza della scelta dei casi (popolazione generale o meno)

APPAIAMENTOPresuppone che il controllo venga scelto sulla base delle caratteristiche del caso.Di solito per quelle caratteristiche che possano presupporre un fattore di confondimento per la relazione in esameL’appaiamento

Elimina l’influenza di alcune variabiliSe la variabile di appaiamento risulta essere un fattore di rischio per la variabile malattia si annulla l’associazione statistica fra le due variabiliMetodo di controllo del confondimentoSi appaiano generalmente per variabili di cui si conosce già l’effetto sulla malattia

Modalità di appaiamento

Individuale1:1; 1:2; 1:3

Per gruppisuddivisione dei casi in strati e quindi appaiamento

Overmatching

Se l’appaiamento avviene per il fattore di rischio sotto osservazione vanifico la ricerca di un’esposizione differenziale tra i due gruppi mediante l’utilizzo di variabili di appaiamento non necessariein modo troppo elaborato

VANTAGGI

Semplicità di esecuzione (es: consultazione di cartelle cliniche)Idonei anche per lo studio di patologie rareScarsa numerosità del campioneTempi e costi relativamente modestiImportante momento ai fini di conferma di ipotesi causa-effetto

30

SVANTAGGI

Difficoltà nell’effettuazione degli appaiamenti

Solo “stima” del Rischio Relativo

Facilmente soggette a BIAS

Epidemiologia Sperimentale

Epidemiologia sperimentale

Valutazione degli effetti ottenuti su un gruppo di individui a seguito della somministrazione di un intervento sanitario su una parte di essiInserisco la variabile indipendente (fattore) per variare quella indipendente (esito)

Rilevazione degli effetti prodotti da un intervento sullo stato finale delle persone trattate

PREVEDE l’introduzione di variabili indipendentiNON PREVEDE l’ intervento esterno del ricercatore su una parte dei soggetti in studio.

Generalità

Valutare l’effetto di un intervento sanitario significa effettuare una valutazione di efficaciaPer l’ analisi dei risultati serve il raffronto con con un gruppo di riferimento ma non sottoposto al trattamento in studioGli studi sperimentali sono studi di tipo prospettico

Caratteristiche peculiari

La randomizzazione

L’effettuazione in “cieco”

Presenza di un gruppo di controllo

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Randomized Clinical Study(studio clinico randomizzato)

Effettuato per la valutazione di interventi terapeutici

Randomized Controlled Study(studio controllato randomizzato)

Effettuato per la valutazione di altri interventi sanitari

Studi quasi-sperimentali o semi-sperimentaliin mancanza di una delle caratteristiche peculiari

RandomizzazioneAssegnazione in modo casuale del paziente ad uno dei due gruppi (riduzione del bias di selezione)Distribuzione casuale dei vari fattori casuali interferenti non conosciutiControllo sistematico di tutti i potenziali fattori di confondimento implicati nella relazione causale Consentono quindi di analizzare la relaziona causale in assenza di fattori confondentiSi svincola il fattore causale da tutte le eventuali correlazioni con gli altri fattori che potrebbero fungere da confondenti

“Cieco”

SINGOLO CIECO: solo i soggetti in esame non conoscono la collocazione dei soggetti nel gruppo;DOPPIO CIECO: anche gli operatori non conoscono tale collocazione;TRIPLO CIECO: anche il ricercatore che elabora i dati è all’oscuro sulle relative appartenenze

Eliminazione dei condizionamenti psicologici di paziente e sperimentatore con gli studi in ciecoRiduzione quindi del bias di informazione

Gruppo di controllo

Non essere sottoposto ad alcun intervento

Aver ricevuto trattamento “PLACEBO”

Aver ricevuto trattamento “TRADIZIONALE”

Medicina basata sull’evidenzaSi centra su un principio apparentemente banale e semplice

Un intervento sanitario deve essere attentamente valutato per la sua capacità di produrre un beneficio di salute

Gli studi sperimentali potrebbero dare tale garanziaCochrane collaborationarchivia tutti gli interventi sanitari che danno carico di evidenza scientifica (Cochrane library)

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Evidence based medicine (EBM)Rappresenta la fine di u lungo percorso valutativo per la valutazione degli interventi terapeutici basati sulle evidenzeEvidence based Health Care (EBHC) valutazione dell’assitenza sanitaria basata sulle evidenzeEvidence based Prevention (EBP) Evidence based Preventive Medicine (EBPM)valutazione della medicina preventiva basata sulle evidenzeEvidence based Laboratory Medicine (EBLM)

Evidence based Complementary Medicine (EBCM)

Attuale perché correlabile con i livelli essenziali di assistenza (LEA): prestazioni con requisiti di efficacia, efficienza ed appropriatezza incluse in quelle a carico del SSN

EPIDEMIOLOGIA E PREVENZIONE DELLA MALATTIE INFETTIVE

GeneralitàLe malattie infettive rappresentano la piùimportante causa di morte per il genere umano

La crescente importanza delle patologie cronico-degenerative (malattie cardiovascolari, tumori, diabete ecc.) èconnessa all’allungamento della vita media conseguito grazie alla lotta contro le malattie infettive

Principali cause di morte nel mondo

1 Malattia ischemica del cuore2 Malattie Cerebrovascolari3 Infezioni acute del sistema respiratorio4 HIV/AIDS5 BPCO6 Condizioni perinatali7 Diarrea8 Tubercolosi

11 Malaria

12.7 9.97.14.84.84.24.03.0

1.9

The World Health Report, WHO

% del totale

Principali cause di morte in Africa

1 HIV/AIDS2 Infezioni acute del sistema respiratorio3 Malaria4 Diarrea5 Condizioni perinatali6 Morbillo7 Tubercolosi8 Malattie cerebrovascolari9 Malattia ischemica del cuore10 Condizioni materne

20.6 10.3

9.17.35.94.93.43.23.02.4

The World Health Report, WHO

% sul totale

Diffusione della Peste in Europa (XIV secolo)

Dopo 5 secoli di assenza la peste ricomparve per una serie di fattori concomitanti tra cui i più importanti furono

L’evento scatenante fu lo sbarco a Messina di una nave genovese che sfuggiva all’assedio di Caffa (Mar Nero) dove gli assedianti (i Mongoli) catapultavano i propri morti per peste all’interno della città assediata.

33

Lo sviluppo economico con crescita demografica nelle aree urbane, che si accompagnò alla proliferazione della popolazione di topi (anello fondamentale nella catena epidemiologica del bacillo della peste)Dopo questo sbarco (nel 1347) la peste si diffuse in tutta Europa causando in 4 anni 25 milioni di morti (un quarto della popolazione europea), ed altre 11 epidemie nei 3 secoli successivi (tra cui anche quella descritta da Manzoni nei Promessi Sposi (1630-1631)

Epidemie di Vaiolo, Morbillo e Influenza nel Nuovo Mondo nel corso del 1500Elevata suscettibilità della popolazioni pre-Colombiane d’AmericaUn esempio in Messico solo un decimo della popolazione sopravvisse a queste “nuove malattie”La conquista dell’America Centrale da parte dei colonizzatori fu resa possibile non tanto alla forza militare ma proprio per la forza distruttrice delle malattie esportate dei conquistatori

Influenza “spagnola”Nel 1919 provocò 20 milioni di morti molti di più della prima guerra mondiale

HIV:14,000 nuove infezioni al giorno

95% delle infezioni avvengono in paesi in via di sviluppo

Circa 14 000 nuove infezioni da HIVal giorno nel 2002

Più del 95% in paesi in via di sviluppo

Circa 2.000 sono bambini sotto i 15 anni di età

Circa 12 000 sono persone tra i 15 e i 49 anni, dei quali:

— 50% sono donne— 50% hanno 15–24 anni

CANADA

USA

CINA

HONG KONGVIETNAM

SINGAPORE

INGHILTERRA, IRLANDA, GERMANIA,

FRANCIA, ITALIA, ROMANIA

TAIWAN

TAILANDIA

CASI ISOLATI

EPIDEMIE

SARS:SARS:da HONG KONG diffusione da HONG KONG diffusione ““mondialemondiale”” delldell’’epidemiaepidemia

34

TURCHIAgen 2005

Serbatoio di infezioneIndica la specie, animale o vegetale, o il substrato inanimato nel quale i microrganismi patogeni in condizioni nomali normali vivono e si moltiplicano. I microrganismi patogeni possono essere

parassiti dell’uomoospitati abitualmente da una specie animale e raggiungere l’uomo casualmentein ambiente

Himalayan palm civetHimalayan palm civet

(zibetto)(zibetto)

RaccoonRaccoon--dogdog

(cane(cane--procione)procione)

SARS Influenza aviaria

Sorgente di infezioneIntesa come il “soggetto” che elimina i parassiti consentendone la trasmissione all’ospite recettivoPossono essere

Soggetti malatiPortatori

Sani: soggetti che si infettano ed eliminano i parassiti senza contrarre la malattiaConvalescenti: soggetti che continuano ad eliminare il parassita anche dopo l’avvenuta guarigione clinicaCronici: quando l’eliminazione perdura per molto tempo

Animali (malati e portatori)

Vie di eliminazioneVia di allontanamento dei microrganismi Possono essere

CutaneaGenito-urinariaIntestinaleBuccaleRespiratoriaCongiuntivale

Spesso le vie di eliminazioni possono essere anche multiple

35

TrasmissioneDa MALATO/PORTATORE a SUSCETTIBILE

TRASMISSIONE DIRETTA

Trasmissione DIRETTAContatto diretto:tra persona e persona (Malattie sessualmente trasmesse, mobilizzazione di un paziente, l’igiene personale del malato, ecc.)

Contatto indiretto:tra un ospite suscettibile e un oggetto contaminato (attrezzature sanitarie contaminate, aghi, guanti ecc.)

TrasmissioneDa MALATO/PORTATORE a SUSCETTIBILE

TRASMISSIONE DIRETTADa MALATO/PORTATORE attraverso l’AMBIENTE e quindi alla persona suscettibile

TRASMISSIONE INDIRETTA il microrganismo “soggiorna” nell’ambiente esterno

VICINANZE (SEMINDIRETTA) es.: influenza con l’ariaLONTANANZA es. tifo attraverso le fognature

Avviene attraversoVEICOLI (mezzi inanimati)VETTORI (animati)

NEL CASO DELLA TRASMISSIONE INDIRETTA, POSSIAMO AVERE

TRASMISSIONE SEMIDIRETTA se il tempo e lo spazio che intercorrono tra la dispersione nell’ambiente del parassita e il nuovo contagio sono brevi.

TRASMISSIONE INDIRETTA PROPRIAMENTE DETTA se il tempo e lo spazio che intercorrono sono piùampi.

modalità di trasmissione deimicrorganismi emessi con le secrezioni

respiratorie

FONTE

1 METRO

TRASMISSIONE DA DROPLET TRASMISSIONE AEREA

36

Veicoli: oggetti inanimatiARIASoprattutto per le malattie dell’apparato respiratorioAttraverso le goccioline (Flügge) che si liberano durante

VOCIFERAZIONE: in dipendenza dell’intensità del discorso, dell’uso di consonanti, delle pause etc. Le particelle hanno dimensioni dai ai micron di diametro e possono arrivare fino a 30 cm.STARNUTI E TOSSE: le dimensioni sono <100 micron e arrivano fino a qualche metro

Le più grandi sedimentano si ha l’evaporazione e i microrganismi permangono nelle polveri con presenza di rischio di contagioLe più piccole formano nuclei di goccioline rimanendo nell’ambiente per più giorniMalattie dell’apparato respiratorio, strepto e staffilococchi, bacilli della tbc e della difterite, virus del vaiolo.

ACQUARappresenta il più importante veicolo di infezione per la gravità e per l’intensitàdelle malattie che può veicolare

Tifo, paratifoColeraDissenteriaEpatite A

SUOLOÈ continuamente soggetto a contaminazione sopratutto dai RIFIUTI SOLIDIPresenta una elevata capacità di depurazione (mineralizzazione)Può diffondere e veicolare i microrganismi in modo:

Diretto (Tetano, Carbonchio)Indiretto: consentendo la contaminazione delle falde

Altri VeicoliALIMENTI: maggiore possibilità quelli di origine animale

LatteCarneFrutti di mare

INAPPARENTI: biancheria,PosateStoviglieGiocattoli etc.

I VETTORI

MECCANICIsono esseri animati che dopo aver assunto i parassiti li disperdono nell’ambiente occasionalmente e passivamente.È il caso della mosca che dopo aver sostato sulle feci infette si appoggia sulle vivande.

OSPITI o OBBLIGATIospitano in loro l’agente infettante che si moltiplica e si modifica.

Nella zanzara anopheles avviene il ciclo sessuato o sporogonico.

Nell’uomo il ciclo asessuato o schizogonico.

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Vie di penetrazione VIA CONNATALE

Placentare (contagio tramite la placenta,in particolare nel caso di sifilide e rosolia).

CUTE: se integra rappresenta una barriera insormontabileMUCOSE: principale porta di ingresso per molte patologie

Respiratoria, digerente, genito-urinario, etc.TORRENTE CIRCOLATORIO

Diretto in caso di ferite (tetano) o in caso di puntura di insetti (malaria, febbre gialla) e in caso di morso di animale (rabbia).Indiretto

INFEZIONE, PERIODO DI INCUBAZIONE E MALATTIAINFEZIONE: dalla penetrazione dei germi nell’organismo.

MALATTIA: dal momento di comparsa di sintomatologia clinica

PERIODO DI INCUBAZIONE:tempo che intercorre fra penetrazione del microrganismo ed eventuale sintomatologia clinica della malattia.

Caratteristiche dell’agente

Infettività: capacità di un agente di invadere e moltiplicarsi in un ospitePatogenicità: definita come la capacità di produrre una malattiaVirulenza: proporzione di casi clinici che da luogo a manifestazioni gravi

la letalità: rapporto percentuale di soggetti morti per una patologia e i soggetti affetti da quella patologia

Prevenzione primaria delle infezioni

Obiettivo: evitare il contagio

Metodo: Scoprire e rendere inattive le sorgenti ed serbatoi di infezioneInterrompere le catene di trasmissioneAumentare la resistenza alle infezioni

1. Scoprire e rendere inattive le sorgenti ed serbatoi di infezione

NOTIFICA (o denuncia)

È l’atto obbligatorio con cui il medico informa l’autorità sanitaria di casi di malattie infettive e parassitarie, a carattere diffusivo, di cui è venuto a conoscenza.Essa va effettuata, anche al solo sospetto, per le malattie elencate dal TU delle leggi sanitarie (1934) aggiornato con successivi DM

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NOTIFICAZIONE OBBLIGATORIA DELLE MALATTIE INFETTIVE

Numerose malattie infettive sono soggette a notificazione obbligatoria.

Le notificazioni raccolte dalle autoritàsanitarie locali (ASL) vengono trasmesse all’Istituto Centrale di Statistica (ISTAT) che elabora i dati e li pubblica periodicamente

Classi di notifica delle malattie infettive

Classe I: malattie per le quali si richiede la segnalazione immediata (regolamento internazionale o per particolare interesse)Classe II: malattie rilevanti perchè a elevata frequenza e/o passibili di intervento di controlloClasse III; malattie per le quali sono richieste particolari documentazioneClasse IV: malattie per le quali alla segnalazione del singolo caso da parte del medico deve seguire la segnalazione dell’USL solo in caso di focolaio epidemicoClasse V: malattie non indicate nelle classi precedenti

ACCERTAMENTOÈ la diagnosi eziologica di una malattia infettiva mediante l’individuazione del patogeno responsabile, al fine di effettuare un trattamento terapeutico appropriato e programmare misure profilattiche adeguate.L’accertamento di laboratorio può essere effettuato mediante un

approccio diretto in cui viene isolato il microrganismo,approccio indiretto mediante indagini immunologiche che permettono di evidenziare il movimento anticorpale.

ACCERTAMENTO DIAGNOSTICOin Sanità Pubblica viene effettuato per

confermare la diagnosi che ha portato alla notifica;mettere in evidenza soggetti portatori definire la durata di alcuni isolamenti;

inchiesta epidemiologicaaccompagna la notifica di uno o più casi indice per costruire, tramite indagini mirate, la catena delle infezioni e risalire alla fonte del contagio

NORME CONTUMACIALIsono gli strumenti operativi di cui dispongono i servizi di Sanità Pubblica per limitare la diffusione di malattie infettive

ISOLAMENTOseparazione di un soggetto (in genere un malato contagioso) da tutte le altre persone ad eccezione del personale sanitario di assistenzala durata dell’isolamento è correlata alla cessata eliminazione di microrganismi patogeni

First Indian SARS patient, Punde,Goa NYT April 2003

39

CONTUMACIA obbligo a permanere in ospedale od a domicilio per il periodo prescritto ed osservando le disposizioni dell’autoritàsanitaria

SORVEGLIANZA SANITARIAobbligo di sottoporsi al controllo dell’autorità sanitaria per il tempo e secondo gli intervalli da questa stabiliti, la libertà di movimento non è limitata

2. Interruzione delle catene di trasmissioneBonifica dell’ambiente

Potabilizzazione dell’acquaIgiene degli alimentiDepurazione dei liquamiLotta ai vettori

Modificazione dei comportamentiIgiene personalerapporti sessuali a rischioUso del condomdroga

3. Aumentare la resistenza alle infezioni

Prevenzione primaria delle infezioni Buono stato nutrizionaleImmunoprofilassiChemioprofilassi

Prevenzione secondaria delle infezioni

Obiettivo: evitare che l’infezione evolva in malattia conclamata

Si può effettuare solo nel caso di malattie con un lungo periodo di incubazione

screening per tubercolosiricerca markers per HIV

chemioprofilassi secondariaFarmaci per ritardare immunodeficienza

Prevenzione terziaria delle infezioni

la fisioterapia per il recupero funzionale degli arti colpiti da paralisi dopo poliomielite

Obiettivi strategici della prevenzione

Proteggere il singolo individuoControllare le malattie nella popolazioneEliminare le malattieEradicare le malattie

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Obiettivi di un intervento di vaccinazione

ESTINZIONE: l’agente non esiste più né in natura né in laboratorio

ERADICAZIONE: scomparsa di infezione causata dall’agente microbico come risultato di una specifica attività(es. vaiolo)

ELIMINAZIONE di infezione: scomparsa dell’infezione da una definita area geografica come risultato di una specifica attività; è necessario mantenere l’intervento per evitare il ristabilirsi della trasmissione (es. morbillo-polio)di malattia: scomparsa della malattia da un definita area geografica come risultato di una specifica attività; è necessario mantenere l’intervento (es. tetano neonatale)

CONTROLLO: la riduzione della morbosità, prevalenza, mortalità ha raggiunto localmente livelli accettabili come risultato di una specifica attività. È necessario mantenere l’intervento per mantenere il livello conseguito (es. malattie diarroiche, HBV)

Eliminazione (eradicazione)Possibile se:

Solo l’uomo è sorgente/serbatoioEsistenza di un vaccino sicuro ed efficaceMalattia facilmente diagnosticabileLa malattia non ha fasi latentiL’immunità è permanente

Resa fattibile daDisponibilità di risorse operative ed economiche

Resa accettabilePercezione del rischio e priorità sanitariaConsenso/complianceFattibilità dimostrata

Il vaiolo resta l’unica malattia infettiva eradicataper merito della vaccinazione

MotivazioniL’unico serbatoio è l’uomoEsiste una forma clinica ben definitaNon vi sono forme asintomatiche

Ultimo caso 26 ottobre 1977 a Merca(Somalia): Alì Maow Maalin

Attualmente esistono ufficialmente solo due ceppi conservati ad Atlanta (USA) ed a Koltsovo (Russia)

Day 1 Day 3 Day 5

Smallpox Infection In ItaliaVaccinazione sospesa nel 1977, abrogata nel 1981Acquistate 5 milioni di dosi di vaccino antivaioloso che attraverso varie diluizioni possono divenire 25 milioni. Tuttavia, date le complicanze possibili, il Ministero sconsiglia una vaccinazione estesa alla popolazione in assenza di pericolo imminente.

41

Evoluzione di un programma vaccinale

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Maturità

Stadio pre-vaccinale

Aumento della copertura

Ritorno della confidenza

Perdita della confidenza

Eradicazione

Copertura vaccinale

Malattia

Eventi avversi

Cessazionedelle vaccinazioni

Epidemia

VACCINAZIONE

La vaccinazione

….. non è una tattica per vincere le piccole battaglie, ma è la strategia per vincere la grande guerra.

G. Cosmacini

Generalità sulle vaccinazioni

La somministrazione mediante vaccinazione di derivati microbici, sottoforma di proteine purificate o di microrganismi vivi attenuati, porta all’acquisizione di una immunità protettivaTale protezione viene ottenuta tramite:

produzione anticorpi specifici (immunitàumorale)attivazione linfociti T con attività citotossica (immunità cellulo-mediata) nei confronti delle cellule infettate e che esprimono in superficie le proteine dell’agente infettante.

ImmunitàStato di protezione contro le malattie infettive che

può essere suddivisa in Passiva protezione indotta dal trasferimento degli anticorpi

Caratterizzata per essere temporaneaAttiva è prodotta dal proprio sistema immunitario in conseguenza ad uno stimolo

Caratterizzata per essere generalmente permanente nel tempo

Adottiva soggetto che riceve trapianto di midollo osseoHerd immunity

Naturale: immunità materna Attraverso la via trasplacentare

negli ultimi due mesi di gravidanza gli anticorpi oltrepassano la placenta formazione di un “profilo” immunitario del feto simile a quello maternoprotezione fino a 12 mesi in dipendenza della

Concentrazione al momento della nascita1:1000 si estingue in 5 mesi1:100 in 3 mesi

Eliminazione uniforme con dimezzamento della concentrazione ogni tre settimanealta per morbillo e rosoliabassa per poliomielite e pertosse.

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42

Artificiale: Prodotti del sangueVirtualmente tutti i prodotti del sangue contengono immunoglobuline

Anticorpi omologhi umani provenienti da diversi donatori sani (immunoglobuline); usati in profilassi post-esposizione ad HAV e morbillo.Globuline umane omologhe iperimmuni, usate per la profilassi dopo esposizione di alcune malattie (HBV, rabbia, tetano e varicella)Siero iperimmune eterologo (antitossina) contiene anticorpi contro un solo antigene e sono prodotte in animali (cavallo). Ad esempio contro botulismo e difterite.

Durata: da poche settimane ad alcuni mesiImm

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Immunità naturaleIl superamento di una malattia infettivainduce in generale una immunità verso la patologia duratura per tutta la vita

Memoria immunologica: dopo l’esposizione ad un determinato antigene le cellule di memoria (memory B cells) continuano a circolare per molti anni, nel caso di un nuovo contatto con quel determinato antigene si avrà l’induzione di una risposta anamnestica con l’aumento degli anticorpi specifici.

Imm

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ATT

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Artificiale: i vacciniI componenti del vaccino interagiscono con il sistema immunitario producendo una risposta umorale specifica (anticorpi)

Non espongono il soggetto alla patologia e alle sue potenziali complicanze

Inducono un’immunità e una memoria immunologica simili a quelle dell’infezione naturale ma senza il rischio di malattia

Imm

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HERD IMMUNITYDensità suscettibili della popolazione ospite

esiste una soglia nel numero di ospiti suscettibili, presenti in un determinato ambito geografico, al di sotto del quale il microrganismo non può mantenersi in una popolazione

Tasso di “riproduzione base” del microrganismo (R0)rappresenta il numero medio di casi secondari prodotti da un’infezione primaria in una popolazione interamente suscettibile

Immunità di gregge resistenza di un gruppo all’attacco di un’infezione verso la quale una grande proporzione dei membri del gruppo èimmune. Ciò rende infrequente la probabilità di contatto tra infetto e suscettibile (Fox, 1971)

HERD IMMUNITYL’immunizzazione di un soggetto, oltre ai benefici personali, torna utile anche alla collettivitàUna patologia per il suo persistere all’interno di una popolazione necessita della presenza di soggetti suscettibiliIl raggiungimento di tassi di coperturavaccinale al di sopra di un valore critico blocca la trasmissione di una patologia in una comunità

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Popolazione completamente suscettibile

Ro=4

= persona suscettibile infetta = persona immune

epidemiaPopolazione completamente suscettibile

Ro=4

= persona suscettibile infetta = persona immune

epidemia

HER

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Tasso di riproduzione e tasso critico di copertura vaccinale necessario per

ottenere l’herd immunity

80-877-8Rosolia

80-8580-85

90-9292-9592-95

Tasso critico di copertura vaccinale

5-65-6

10-1215-1715-17

Tasso di riproduzione

PoliomieliteDifterite

ParotitePertosseMorbillo

Infezione

((LancetLancet 1991 modificato)1991 modificato)

Dipende da vari fattoriNatura della popolazioneTipo di infezioneTasso di riproduzione (R0)Potenza del vaccinoCultura sanitariaFunzionalità dei servizi

Classificazione dei vaccini

Costituiti da 1. Microrganismi interi

– agenti infettivi attenuati– agenti infettivi inattivati

2. Componenti del microrganismo– frazioni del microrganismo– sostanze sintetizzate dal germe

Sono prodotti attraverso modifiche di “laboratorio”dell’agente causale (batteri, virus)

Generalmente prodotti mediante culture ripetuteche ne attenuano la virulenza

Ad esempio il virus del vaccino contro il morbillo è stato ottenuto mediante passaggi seriali dal virus selvaggio isolato nel 1954, durati circa 10 anni

Il microrganismo modificato deve replicarsinell’organismo per indurre la risposta immunitaria nel soggetto vaccinato

Vaccini “attenuati”

44

La risposta immunitaria indotta è simile a quella prodotta dall’infezione naturale

Generalmente non causa la patologia, nel caso si manifestasse la sintomatologia della patologia si dovrà classificare come reazione collaterale

L’efficacia vaccinale viene ridotta quando si hadanno al microrganismo vaccinale (i.e luce, calore) riduzione della replicazione (i.e. anticorpi specifici)

Vacc

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Vacc

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Solitamente sono già efficaci con una singola dose (eccetto quelli a somministrazione orale)

Possono causare reazioni collaterali severecome risultato di una crescita incontrollata soprattutto in soggetti

HIV positiviLeucemiciTrattati con immunosoppressori

Possono modificarsi e riacquistare la virulenza(unico esempio conosciuto il polio)

Vacc

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Vacc

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Vaccini vivi attenuatiOrigine virale: morbillo, parotite epidemica,

rosolia, poliovirus orale (OPV o Sabin), vaiolo, varicella e febbre gialla.

Origine batterica: BCG e tifo orale.

Sono prodotti attraverso la coltivazione in laboratorio dei microrganismi (batteri, virus) e una seguente inattivazione con calore o con prodotti chimici (normalmente formalina).

l microrganismi inattivati NON sono vivi e quindi non possono replicarsi.

Vaccini “inattivati”

Generalmente possono essere somministratianche se esistono anticorpi specifici nell’organismo

Richiedono normalmente più dosiLa prima dose non produce immunità protettiva ma attiva il sistema immunitarioMentre la protezione incomincia a svilupparsi giàdalla seconda dose

Il titolo anticorpale decade con il tempo ed èquasi sempre necessaria la somministrazione di una dose booster

I vaccini interi sono i più reattogeni rispetto a quelli composti da frazioniVa

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Vaccini inattivati INTERI

Origine virale: influenza, polio (IPV o Salk), rabbia e epatite A.

Origine batterica: pertosse, tifo, colera e peste.

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Nei vaccini frazionati il microrganismo èulteriormente trattato mediante frammentazione (split) o purificazione dei soli antigeni (subunità) che verranno inclusi nel vaccino

capsula polissacaridica del pneumococcoantigeni N e H del virus influenzale

Vaccini costituiti da componenti del microrganismo

- Vaccini polisaccaridiciSono costituiti da lunghe catene polisaccaridiche della capsula di alcuni batteri. Suddivisibili in:

PURI PneumococcoMeningococcoHaemophilus influenzae tipo B

CONIUGATIHaemophilus influenzae tipo BPneumococcoMeningococco

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- Vaccini prodotto con tecniche ricombinanti

Prodotti dall’ingegneria genetica

Epatite B: prodotto per inserimento di un segmento genomico (gene responsabile della produzione dell’antigene s) nel genoma di un lievito (Saccaromycescerevisiae.)

Live typhoid vaccine (Ty21a):modificazione genetica del batterio Salmonella typhi Va

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Vaccini inattivatiFRAZIONI

Origine virale:Origine virale: influenza, epatite B.influenza, epatite B.

Origine batterica:Origine batterica: pertosse acellulare, tifo pertosse acellulare, tifo Vi, pneumococco, Vi, pneumococco, meningococco e meningococco e LymeLymediseasedisease

Vaccini costituiti da sostanze sintetizzate dal germe

La detossificazione degli antigeni viene ancora effettuata mediante l’utilizza della formaldeide impiegata per la prima volta negli anni venti da Ramon.Oggi sappiamo anche che questa sostanza non èsolo dotata di capacità detossificante ma in concentrazioni più basse anche di un’azione stabilizzante l’antigeneVaccini contro la

DifteriteTetano Botulino

Altri costituenti dei vaccini

Antigene immunizzanteLiquido di sospensione

Acqua distillata sterile o soluzione fisiologicaConservanti

Thiomersaletilmercurio-tiosalicilato di sodio viene usato come disinfettante cutaneo, come antibatterico nelle soluzioni delle lenti a contatto e, infine, nei vaccini come preservanteSi stanno pianificando le strategie per rimuovere tale sostanza dal vaccino per evitare qualsiasi problematica correlata alla neurotossicità o nefrotossicità. È da rilevare come le quantitàassunte con le vaccinazioni sono notevolmente più basse rispetto a quelle della dose soglia

46

StabilizzantiGelatina

Utilizzato come stabilizzante, negli ultimi anni è stata ritenuta la responsabile delle reazioni allergiche gravi (MPR: bambini con reazioni alti livelli di IgE nei confronti di tale componente)

Antibiotici Non è rara l’aggiunta di antibiotici per prevenire la crescita batterica nella maggior parte delle volte si tratta di

NeomicinaKanamicinastreptomicina

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adiuvante di Freund emulsione acqua/olioAlluminio (idrossido o fosfato) SqualeneLiposomiImmunomodulatori

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Effetti del vaccinoDesiderabili

Difesa dalle malattieImmunogenicitàEfficacia protettiva

Non desiderabiliEffetti collaterali lievi

Dovuti all’azione diretta del vaccino o dei suoi componentiRelativamente frequentiPrevedibili ma non prevenibili

Reazioni graviRiacquisizione della virulenzaInsufficiente attenuazioneIncapacità di montare una risposta immuneAlterata risposta immune al vaccino (anafilassi)Non prevedibiliRarissime e/o eccezionali

Caratteristiche per la valutazione dei vaccini

REATTOGENICITÀ

IMMUNOGENICITÀ

EFFICACIA PROTETTIVA

ReattogenicitàReazione avversa (adverse reaction)

è un effetto causato dal vaccino, viene definito anche “reazione collaterale”

Evento avverso (adverse event)ciascun evento che segue la vaccinazionepotrebbe essere una vera reazione collateralepotrebbe essere solo una coincidenza

Reazioni lieviLocali

dolore, arrossamento, gonfiore nella sede di inoculazioneComuni con vaccini inattivati (specialmente se contengono adiuvanti)Si manifestano alcune ore dopo la vaccinazioneGeneralmente breve durata e di lieve entità

Sistemiche

47

Reazioni lieviLocaliSistemiche

Mal di testa, febbre, malessere, dolore muscolare, perdita appetito, ecc.Sintomi aspecifici che potrebbero essere sia correlati al vaccino ma anche a concomitanti infezioniPiù frequenti con vaccini vivi attenuati

dovuti alla replicazione per indurre l’immunitàsintomi simili alla patologia ma più lievidi solito presentano un periodo di incubazione variabile dai 7 a 21 giorni

Reazioni graviLocali

Lesione nervo e contrattura muscolare in sede di inoculo (sciatalgia)Ascessi batterici e sterili (1 caso ogni 100.000 iniezioni)Emorragia all’interno del muscolo, cellulite, necrosi tissutale, periostite, cisti, rottura d’ago

Sistemiche

Reazioni graviLocaliSistemiche

Encefaliti, meningiti, paralisi flaccida, sindrome Guillain-Barrè, trombocitoenia eccReazioni allergiche

Causate da vaccino o dai suoi componenti (materiale di coltura cellulare, stabilizzatori, antibiotici, etc.)Molto rare ma severe (<1:500.000 di dosi)Ridotte da un’attenta anamnesi prevaccinale ma non evitabili

Controindicazioni e precauzioni all’uso dei vacciniControindicazione:

Condizione che aumenta considerevolmente la probabilità di un complicanza seriaIn generale la vaccinazione non deve essere eseguita in presenza di una controindicazione

Precauzione:Condizione che potrebbe

aumentare il rischio di un evento avversocompromettere l’immunogenicità del vaccino

Esempio: Se dopo la prima dose di pertosse il bambino ha pianto prolungato e febbre alta e considerata è una precauzione l’ipotesi di non effettuare la seconda dose; ma se nello stesso periodo vi è una epidemia di pertosse devo valutare il rischio/beneficio

CondizioneCondizione attenuatoattenuato inattivatoinattivato

Allergia ai componentiAllergia ai componenti CC CC

EncefalopatiaEncefalopatia CC

GravidanzaGravidanza CC VV

ImmunosoppressioneImmunosoppressione CC VV

Moderata/severa malattia Moderata/severa malattia PP PP

Trasfusioni Trasfusioni PP VV

C=Controindicazioni P=precauzioni V=vaccinazione se indicataC=Controindicazioni P=precauzioni V=vaccinazione se indicata

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Vaccini vivi attenuati possono causare severe reazioni in soggetti immunodepressi a causa di una non controllata replicazione del virus vaccinale (antipolio e raramente antimorbillo)

Vaccini inattivati potrebbero indurre una più bassa immunogenicità ma NON sono controindicati

Imm

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Imm

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False controindicazioniPatologie minori (febbre, infezioni vie aeree superiori, raffreddori, otiti, etc.)AntibioticoterapiaEsposizione a malattie o convalescenzaConvivente in gravidanza o allattamento

Morbillo e parotite producono una patologia non infettiveRosolia non trasmessa con il latte

Bambini prematuriAltre allergie (prodotti non contenuti nel vaccino)Familiarità a immunosoppressioneRichiesta di tine test (TBC)Richiesta altri vaccini

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Immunogenicità

Può essere definita come la capacità di un vaccino a indurre una risposta immune (anticorpale e/o cellulare)

Espressa in modi diversiPresenza di anticorpiSieroprotezioneIncremento delle medie geometriche dei titolo anticorpali

L’efficacia vaccinalePuò essere misurata

Direttamente attraverso indagini epidemiologiche

confrontando l’incidenza della malattia nei soggetti vaccinati e nei non vaccinatiè talora necessario attendere molti anni

Indirettamentemediante la risposta immunitaria

attraverso una misura 'surrogata', quale, in particolare, la valutazione dei titoli anticorpali specifici sviluppati

È ragionevole poter utilizzare, per la valutazione dell’efficacia vaccinale, gli anticorpi quando se ne conosce esattamente la funzione

Per la vaccinazione anti-influenzale gli anticorpi emoagglutinoinibenti (esempio anti-HI) hanno la capacità di inibire, mediante il legame con l’emoagglutinina, la penetrazione del virus influenzale nelle cellule bersaglio

(Couche, 1983)

Per tali anticorpi studi sperimentali, su volontari sani, hanno indicato una chiara correlazione inversa tra il livello anticorpale raggiunto e la probabilità di contrarre l’infezione

Efficacy / effectivenessEFFICACIA TEORICA (EFFICACY)

Indica la capacità di un intervento di raggiungere un determinato obiettivo in CONDIZIONI IDEALINello specifico essa può essere definita come la riduzione dellapossibilità di sviluppare l’evento nei soggetti vaccinati rispetto ai soggetti non vaccinati

Formula di Greenwood e Yule: efficacy=(1-Relative Risk)

EFFICACIA PRATICA (EFFECTIVENESS)Indica il livello di protezione che un vaccino raggiunge in NORMALI CONDIZIONI DI UTILIZZO nell’ambito dei programmi di SanitàPubblicaSi valuta mediante studi epidemiologici sul campo che esaminano i risultati ottenuti in una determinata popolazionePuò utilizzare vari indicatori, quali l’ospedalizzazione e la mortalità

Malattie prevenibili mediante vaccino

1998Rotavirus1963Morbillo1998Malattia di Lyme1955Poliomielite (obbligatoria dal 1968)

1995Varicella1953Febbre gialla1995Epatite A1945Influenza1992Encefalopatia giapponese1927Tubercolosi1985Haemophilus Influenzae B1927Tetano (obbligatoria dal 1968)

1981Epatite B (obbligatoria dal 1991)1926Pertosse1980Adenovirus1923Difterite (obbligatoria dal 1939)

1977Polmonite pneumococcica1897Peste1975Meningite meningococcica1896Colera1969Rosolia1896Febbre tifoide1969Carbonchio1885Rabbia1967Parotite1798Vaiolo

AnnoMalattiaAnnoMalattia

attenuatoattenuato; inattivati; ; inattivati; prodotti del microrganismo; prodotti del microrganismo; componenti microrganismocomponenti microrganismo

49

98,918720.0001984M. invasiva da HiB66,37.52622.3391987Epatite B

11.3650Eventi avversi

9.714.38215.9331990Malattia invasivada pneumococco

98,7201.5601948Tetano99,8120.0001964-5Rosolia congenita

>99,9757.6871969Rosolia100021.2691952Poliomielite95,611.647265.2691934Pertosse99,8231152.2091968Parotite

>99,932894.1341941Morbillo>99,91206.9391921Difterite

% di riduzione

2003Era prevaccinicaAnno N. casi

Malattia

Numero di casi di malattie prevenibili con i vaccini, prima della vaccinazione e nel 2003 (MMWR, 2004, 53:687) Efficacia

Minor efficaciaColeraTubercolosi

EfficaciInfluenzaRabbia PneumococcoHaemophilus Influenzae BFebbre tifoideFebbre giallaDifteriteTetanoVaricellaEpatite B Morbillo, parotite, rosoliaPertosse Vaiolo

Malattie eradicabili

POLIOMIELITEunico serbatoio l’uomoassenza di portatori croniciesistenza di un vaccino efficace

MORBILLOunico serbatoio l’uomoassenza di portatori croniciesistenza di un vaccino efficace

Malattie difficilmente o non eradicabili

TETANOunico serbatoio l’uomoassenza di portatori croniciesistenza di un vaccino efficace

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