lezione Trasduz. segn. 14-11-11

5/11/2018 lezione Trasduz. segn. 14-11-11 - slidepdf.com

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RECETTORI ASSOCIATI A PROTEINE CHINASI

Sono proteine che hanno sia funzione di recettore che

attività enzimatica chinasica.

L’interazione con il ligando specifico stimola l’attività

della chinasi e il segnale viene trasmesso all’interno

della cellula attraverso una cascata di eventi di

fosforilazione.

Recettori tirosina chinasi Recettori serina/treonina

chinasi



Molti recettori con attività tirosina chinasica

stimolano all’interno della cellula una catena di eventi

di trasduzione del segnale che culminano con

l’induzione della crescita, della proliferazione o della

specializzazione della cellula, attraverso il processoche va sotto: il nome di DIFFERENZIAMENTO.

Recettori tirosina chinasi (RTK)



Autofosforilazione



TIROSIN-CHINASI NON RECETTORIALE

L’attività del recettore e quella tirosina chinasicasono svolte da due proteine diverse. La prima

identificata è stata la proteina Src, codificata dal

gene src del virus del sarcoma aviario.



Sos è una proteina di rilascio dei nucleotidi guanina (GNRP)

Fosfolipasi C-gamma è diversa dalla Fosfolipasi C-beta



Una volta fosforilata la parte citosolica del

recettore, si legano ad essa proteine adattatrici

presenti nel citosol. Queste proteine devonocontenere un dominio SH2 che riconosce sul

recettore la fosfotirosina e alcuni aa vicini. Sono

state identificate molte proteine con sequenza

SH2.

I recettori con attività tirosina chinasica possono

attivare contemporaneamente diverse vie ditrasduzione del segnale tra cui la via che ha

come II messaggeri Inositolo-trifosfato e calcio e

la via della proteina Ras.



Via di Ras



Le MAPK (proteine chinasi attivate da un

mitogeno) si attivano quando la cellula riceve

uno stimolo di crescita e di proliferazione.

Una delle funzioni delle MAPK è la

fosforilazione della proteina nucleare Jun.Quando Jun è fosforilata si associa con altre

proteine a formare il fattore trascrizionale AP-1,

che induce l’espressione di geni che codificano

per proteine necessarie per la crescita e la

divisione cellulare.



RTK e RAS



Via mediata da PI3K-Akt



RTK e FATTORI DI CRESCITA COME MESSAGGERI



FGFR ( recettore per il fattore di crescita dei

fibroblasti) ha un ruolo importante per lo

sviluppo delle cellule che derivano dal mesoderma. Una mutazione del recettore FGFR

può avere effetti gravissimi sulle cellule

dell’embrione in via di sviluppo.

Alterazione della segnalazione mediata da un fattore di

crescita



Una mutazione che annulla

la funzione del recettorenormale è detta: mutazione

dominante negativa



Nell’uomo mutazioni dominanti negative nel dominio

transmembrana del FGFR-3 sono responsabili

dell’ acondroplasia, la più comune forma di nanismo.Gli individui eterozigoti hanno una anormale crescita

ossea perché il processo di ossificazione delle ossa

lunghe è enormemente rallentato.

Una patologia correlata è la Displasia tanatoforica,

dovuta ad una singola sostituzione aa nel dominio

citosolico di FGFR-3. Le anormalità ossee sono più

gravi e i soggetti affetti muoiono subito dopo lanascita.



Il recettore per l’insulina è una proteina tirosina

chinasi



In assenza di insulina legata, la funzione tirosin-

chinasica del recettore è inattiva.

Il legame dell’insulina con la subunità α cambia laconformazione della subunità β, attivando la sua

funzione tirosin-chinasica. La tirosin-chinasi attivata

aggiunge gruppi fosfato a 1) specifici residui di tirosina

della subunità β del complesso (autofosforilazione), e 2)una dozzina o più di residui tirosinici, di una piccola

famiglia di substrati proteici solubili, chiamati

substrati del recettore per l’insulina (IRS). Gli IRS

fosforilati legano e attivano una varietà di effettoriposti a valle (contenenti domini SH2).



Solo dopo che una proteina IRS è stata fosforilata dal

recettore per l’insulina, l’IRS agisce come una

“stazione di ancoraggio” per legare proteine che

possiedono domini SH2, ognuna delle quali può attivare

una via separata di segnalazione. Di conseguenza, il

messaggio che l’insulina si è legata alla superficiecellulare può irradiarsi all’interno della cellula

attraverso vari percorsi indipendenti.



L’attivazione della PKB (o Akt) ha conseguenze

importanti in una cellula bersaglio dell’insulina, che

portano a:

1) Trasferimento dei trasportatori del glucosio alla m.

plasmatica;

2) Aumentata sintesi proteica, che è una caratteristicadell’azione dell’insulina;

3) Stimolazione della sintesi di glicogeno (conversione

del glucosio in glicogeno), mediante attivazione di

una fosfatasi che attiva a sua volta la glicogeno-

sintetasi per defosforilazione.



(Akt)



Dieta ricca digrassi

Dieta ricca digrassi

TOPI

Resistenzaall’insulina

TOPI OBESI

Topi Knock-outper PTP-1B

Aumentata sensibilitàall’insulina

Glicemia e peso corporeonormali

INSULINA

Ipoglicemia

Topi Knock-outper PTP-1B

http://4.bp.blogspot.com/_DKjrsh4UyPQ/SGQD8CH5ccI/AAAAAAAABMk/NItOUc-DjAg/s320/siringa.jpg

http://images.google.it/imgres?imgurl=http://brainmaps.org/images/species/mus-musculus.jpg&imgrefurl=http://brainmaps.org/index.php%3Fp%3Dinfo-mus-musculus&usg=__g8tWFEnCpGhoZmgVlHZ1mYGRmsg=&h=208&w=300&sz=10&hl=it&start=3&itbs=1&tbnid=XHqsR484VWMrZM:&tbnh=80&tbnw=116&prev=/images%3Fq%3Dmus%2Bmusculus%26gbv%3D2%26hl%3Dit

http://www.progetto3a.it/Derattizzazione%20Etica/Topo%20domestico/Mus_musculus.jpg

http://static.blogo.it/ecoblog/animali-obesi/thn_001_fatass.jpg



E’ stato ipotizzato che la PTB-1B sia la fosfatasi che

rimuove i gruppi fosfato dai residui di tirosina sul

recettore per l’insulina, inattivando quindi il recettore

e fermando la risposta all’ormone. L’assenza di questa

fosfatasi nei topi knockout aumenta la sensibilità degli

animali all’insulina.

Questi studi hanno suggerito un trattamento per ildiabete ( e contro l’obesità) attraverso l’uso di farmaci

che inibiscono in modo specifico la forma umana della

PTP-1B.



Altri fattori di crescita trasducono il segnale

attraverso recettori con attività chinasica su

serina/treonina.

La classe più importante di questi recettori è

rappresentata da una famiglia di proteine che

lega alcuni componenti della famiglia dei

fattori di crescita che include TGF- β . Questi

fattori regolano la proliferazione, la morte

cellulare programmata, la specializzazione cellulare e alcuni eventi cruciali dello sviluppo

embrionale.



Nell’uomo diverse

mutazioni di proteine

Smad sono responsabili di

specifici tipi di tumore.

C tt i ti h i t tt l i di



Caratteristiche comuni a tutte le vie di

segnale mediato da fattori di crescita:

La interazione con il ligando induce

generalmente l’attivazione e/o

l’aggregazione dei recettori;

L’attivazione del recettore induce unacascata di eventi in cui diverse proteine

intermedie perdono o acquistano gruppi

fosfato Una o più proteine modificate entrano

nel nucleo e influenzano l’espressione

genica della cellula



Complessità delle vie di segnalazione

segnali provenienti da una varietà di recettori non

correlati, ognuno dei quali si lega al proprio ligando,possono convergere per attivare un effettore comune.

segnali provenienti da uno stesso ligando possono

divergere per attivare una varietà di effettori, portandoa risposte cellulari diverse.

segnali possono essere trasmessi avanti e indietro fra

diverse vie, un fenomeno conosciuto come dialogo

crociato (crosstalk)



Le vie di segnalazione forniscono un meccanismo per

inviare informazioni attraverso la cellula in modo non

diverso da come il SNC invia le informazioni ai e daivari organi dell’organismo.

Le informazioni provenienti da differenti sorgentivengono integrate dalla cellula, che monta una

risposta appropriata e globale.



Convergenza, divergenza e dialogo crociato tra le vie di

segnalazione



crosstalk



Fig. 15.26

..

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