Patologia generale, lezione 6, 16-10-2007 curata da Fabio Pau:

La volta scorsa: durante la lezione scorsa abbiamo incominciato a parlare dell’infiammazione, in particolare di quella acuta che abbiamo descritto come una reazione “salutare” dell’organismo che è mirata a localizzare l’agente clobogeno ed a mettere in atto una serie di modificazioni a livello del microcircolo il cui fine ultimo è quello di favorire un trasmigrazione di cellule dai vasi fino al punto in cui è presente ciò che ha causato la risp infiammatoria, in maniera tale che queste cell., dotate di attività fagocitaria (sono soprattutto polimorfonucleati e monociti) possano poi eliminare la causa della risp. infiammatoria, ricordando che le cause di quest’ultima possono essere molteplici. Abbiamo detto che fondamentalmente gli eventi chiave sono rappresentati da modificazioni del microcircolo che consistono in una vasodilatazione alla quale farà seguito un rallentamento del flusso sanguigno man mano che il diametro dei vasi si espande e una componente fondamentale in questo è un aumento della permeabilità la quale, poi, concorre alla formazione dell’edema, essudato infiammatorio, che è una raccolta di liquidi caratterizzata dalla presenza di una grande quantità di proteine al contrario del trasudato il quale è un aumento temporaneo dei liquidi a livello interstiziale in cui la comp. proteica è poco rappresentata.In questo processo si vengono a determinare una serie di modificazioni tra le quali le più imp. sono sicuramente l’apertura delle giunzioni fra le cell. endoteliali dovuta all’azione di med. chimici che in qualche modo agiscono sul loro citoscheletro determinando una contrazione e favorendo quindi l’apertura di giunzioni fra una cell. endotelile e l’altra e questo evento è accompagnato anche da un fenomeno che ha come obbiettivo quello di reclutare granulociti neutrofili. Questo fenomeno è dovuto alla presentazione sulla membrana da parte di cell. quali endoteliociti ed in parte anche dai leucociti di particolari molecole, che normalmente non sono presenti, di adesione. Queste ultime, come abbiamo visto, sono collocabili all’interno di varie classi, abbiamo detto che le prime che intervengono nel processo di adesione sono le selettine, ed esse sono delle molecole di adesione che legano i granulo. neutrofili in maniera precaria, infatti questi ultimi si attaccano, poi si staccano, poi si riattaccano in un altro punto determinando quel fenomeno noto come ROTOLAMENTO. Successivamente si presentano altre modificazioni in molecole d’adesione come quelle che avvengono nelle integrine, che sono recettori posti sulla superficie cellulari dei granuloc. neutrofili, che modificando la loro conformazione fanno sì che possa formarsi un legame molto stretto fra il granulocita e la cell endoteliale; queste mod. delle integrine sono dovute soprattutt. alla liberazione di altri mediatori chimici che sono le CHEMOCHINE il cui nome significa citochine dall’attività chemiotattica e che fanno sì che ci sia un aderenza stretta fra le cell. del sangue e quelle endoteliali, e solo il legame che si verrà a formare fra questi due tipi cellulari consentirà una serie di modificazioni che avverranno all’interno del gran. che poi gli consentiranno di cambiare morfologia e di inserirsi fra una cell e un'altra. E in questo modo siamo arrivati a quello step che viene è definito di transmigrazione. Nel momento in cui si verificano ste modificazioni avvengono anche altri fenomeni, un altro fenomeno assolutamente imp., per capire la risp. inf., è la generazione di fattori che hanno attività chemiotattica.CHEMIOTASSI: è quel processo per il quale le cell. una volta che superano il vaso vengono indirizzate in manirera selettiva verso il sito clobogeno e questo consente una direzionalità molto stretta.I fattori chemiotattici che possiamo osservare sono:-batteri→ Essi o i loro prodotti, che sono dei peptidi formilati, sono fattori chemiot. di grande potenza; ciò può apparire paradossale perché come vedete, il batterio ,che è causa dell’infiammazione, è anche artefice di una risp che alla fine porterà alla sua stessa distruzione, è paragonabile ad un assassino che lascia delle tracce talmente evidenti che poi la polizia può facilmente identificarle, arrivare ad lui e toglierlo dalla circolazione; -componenti lipidici→ da ricordare il LEUCOTRIENE B4 che si forma ad opera di particolari enzimi che intervengono nella degradazione dell’acido arachidonico;-PAF→ che è acronimo di: fattore attivante le piastrine, esso è ugualmente il risultato di una degradazione di fosfolipidi;-componenti proteici→ come il C5a che è un fattore chemiotatt. che viene prodotto durante l’attivazione del complemento che è una delle vie più imp. di produzionie di mediatori chimi,. dell’infiammazione-una particolare classe di citochine→ sono le chemochine, sono quelle che hanno il compito di favorire l’adesione dei leucociti all’endotelio modificandioo le integrine rendendole più affini al legame con il recettore posto sugli endoteliociti. Fra di esse una importante è l’interleuchina 8.

Vi ho detto che i batteri sono un’imp. fonte di mediatori chimici infatti essi possono direttamente attivare la produzione di un frammento reattivo, chiamato C5a, il quale funge da fatt. chemiotattico sia per i

polimorfonucleati che per i monociti, quindi è in grado di indirizzare entrambi questi due tipi cell. verso il sito clobogeno. Non solo i batteri, ma anche i loro prodotti come i peptidi formilati sono in grado di svolgere questa azione; ma ancora, dalla parete batterica si può produrre il lipopolisaccaride e l’ LPS è in grado di attivare i macrofagi i quali ,una volta attivati, producono delle citochine come il TNF alfa e interleuchina1. tenete presente che il TNF alfa, che abbiamo già visto, contribuisce al processo infiammatorio anche stimolando la sintesi di selettine, quindi favorisce l’adesione, quindi contribuisce a far sì che questo processo si avvii. Oltre questo quello che queste citochine fanno è anche quello di attivare sia cell. endoteliali che fibroblasti facendo in modo che queste producano interleuchina 8 per esempio che, come abbiamo appena visto, è un altro agente chemiotattico, e quindi come vedete questo processo tende a moltiplicarsi perchè da un segnale se ne producono tanti altri che tutti insieme amplificano la risp infiammatoria. Dovete pensare alla risp infiammatoria come un processo in cui a partire da un componente, per un fenomeno a network, si producono altre sostanze tutte quante coinvolte nello stesso processo. La chemiotassi, quel processo per cui queste cellule cominciano a recepire questi segnali e a capire che devono andare in un sito piuttosto che in un altro, si accompagna ad un altro fenomeno chiamato ATTIVAZIONE LINFOCITARIA, il quale è un fenomeno che contribuisce a far sì che questi granulociti, mentre stanno per arrivare nel sito, incomincino a preparare tutta una serie di armi offensive nei confronti dell’agente clobogeno.Come avvengono questi processi?Questi processi sono ancora una volta attivati in seguito all’interazione, a livello della membrana plasmatica, fra dei recettori, presenti sui granulociti, e dei particolari ligandi che sono, appunto fattori chemiotattici, fattori in grado di attivare questo processo.E come funziona la cosa? Normalmente abbiamo un recettore che, in presenza di ligando, non trasmette nessun segno; quando però arriva il mediatore chimico ciò che succede è che il recettore diventerà capace di legare, di reclutare, un proteina G che normalmente è lontano da esso stesso. L’attivazione ed il reclutamento della proteina G fa sì che venga attivata una fosolipasi C che normalmente non può agire perchè non è legata dalla proteina G; questo fenomeno, l’attivazione della fosfolipasi C fa sì che il complesso agisca producendo un altro intermedio chiamato inositoltrifosfato a partire da fosfotidilinositoltrifosfato (non si capisce tanto bene, sembra che lo faccia a posta: quando dice nomi complessi li dice veloce!) il fosfoinosit. va a stimolare il reti endopl. liscio che possiamo paragonare ad un cassetto che custodisce il calcio impedendo che quest’ultimo sia presente libero nel citoplasma in cocentrazioni troppo alte. In questo caso la stimolazione da parte del ip3 fa sì che il Ca vega liberato, ma non in concentrazioni letali per la cellula, ma necessarie per attivare altri processi, dei quali uno dei più imp. consiste nell’assemblaggio di una serie di proteine che fanno parte del citosheletro, soprattutto ACTINA e MIOSINA. La formazione di queste proteine, sucessiva all’aumentata concentrazione di Ca, fa sì che la cell. acquisti la capacità di movimento, ma non solo, incomincerà a modificare la sua conforntrazione, tanto è vero che una delle primo conseguenze dell’aumento di Ca è la formzione del cosìddetto PSEUDOPODO che è un’estremità della cellula che si spinge in avanti e, noi sappiamo, questo fenomeno fa sì che questo pseudopodo trascini con sè tutto il resto della cellula acquistando una capacità di movimento TIPO AMEBOIDE (una parte trascina l’altra...ecc.). Questo è importante perchè è ciò che consente al granulocita di infiltrarsi fra le giunzioni delle cell. endoteliali formatesi in seguito all’aumento della permeabilità vascolare, e che quindi gli consente di attraversare la parete vascolare. Un’altra cosa che il Ca produce è l’attivazione della FOSFOLIPASI A2 (enzima), la quale è molto importante, e ciò lo vedremo meglio dopo, perchè agisce su una classe particolare di fosfolipidi di membrana che sono le lecitine o fosfatidilcoline, dalla sua azione si genera ac. arachidonico il quale è il precursore di una seri di medi. chimici fra i quali prostaglandine trombossani leucotrieni ecc... quindi questo ac. è imp perchè attiva una via di produzione di mediatori chimici. Infine il Ca favorisce l’affinità delle integrine per i recettori posti sulle cellule endoteliali quindi contribuisce a quella formasione di uno stretto legame fra cell. che fino a quel momento scorrevano tranquille nel sangue, e la parete endoteliale.Questo tipo di interazione non porta solo a questi risultati, ma nell’attivazione leucocitaria è molto imp. anche un altro fenomeno del quale è protagonista il diacilglicerolo il quale si lega con una proteinchinasi, chiamata proteinchinasi C la quale è in grado di fosforilare, quindi aggiungere gruppi fosfato in particolari proteine, e questo fenomeno porta successivamente a quella che viene definta come ESPLOSIONE RESPIRATORIA o KILLING OSSIDATIVO con il risultato che si ha un enorme aumento nella produzione di specie ossidative dell’ossigeno, in questo caso abbiamo il superossido cioé una produzione molto imp. di superossido, questo è

imp. perchè la produzione di specie reattive dell’ossigeno è una modalità con cui i neutrofili, una volta che identificano il target, il batterio o cmq ciò che dev’essere distrutto, utilizzeranno i R.O.S. per eliminarlo.Quindi ricordatevi: questo processo è mediato da recettori di membrana e porta a dei risultati fra i quali i più importanti sono rappresentati dal conferimento di motilità alle cellule, attivazione di vie che producono altri mediatori chimici, abbiamo detto tramite la FOSFOLIPASI A2; esso contribuisce ad aumentare l’adesione alla parete endoteliale ed infine, cosa molto importante, a preparare tutte le armi che poi il granulocita utilizzerà quando entrerà in contatto con il target.Il granulocita quindi, attraversata la parete endoteliale, scioglie la membrana (basale) utilizzando vari enzimi tra i quali COLLAGENASI, insomma enzimi litici di varia natura, quindi fora buca scioglie la membrana ed arriva finalmente dall’altra parte; quel gradiente chemiotattico che si è venuto a creare lo trascinerà in qualche modo ne punto in cui è presente l’agente clobogeno, a questo punto quindi il leucocita si è avvicinato al suo target. Da questo momento in poi si avvia il processo di FAGOCITOSI, cioè il processo per il quale il granulocita cercherà di inglobare il target, portarlo all’interno e dopodichè dovrà degradarlo attraverso meccanismi che sono di diversa natura e che adesso vedremo.Alcune considerazioni: Come fa il polimorfonucleato a capire quale fra le tante cellule che si trovano in giro è quella che deve far fuori? Questo fenomeno è dovuto al fatto che nella membrana del fagocita è presente un qualcosa che riconosce qualcosa che c’è nella membrana della cellula target. Quindi siamo di fronte, in un primo momento a quel fenomeno chiamato di riconoscimento, è chiaro che se non ci fosse la possibilità da parte del granulocita di riconoscere il proprio target la reazione sarebbe LENTA ed IMPRODUTTIVA, ma non solo, anche dannosa perchè questo granulocita potrebbe decidere di fagocitare anche delle cell. del tutto normali.Una volta che è avvenuta la fase di riconoscimento, che è avvenuta grazie alla presenza di recettori presenti sia sulla cell. target che sul granulocita, farà seguito l’attacco, quindi la formazione di evaginazioni nella membrana, quindi la formazione di una membrana che provvederà all’avvolgimento completo del batterio (per es.) e quindi la formazione di un fagosoma all’interno del fagocita, dopodichè nel fagosoma ci finiscono dei lisosomi e quindi si forma il fagolisosoma ed a questo punto all’interno del fagolisosoma avviene il processo di degradazione.

Allora, vi ho detto prima che il momento iniziale è attuato grazie alla fase di riconoscimento, la quale è attuata per la presenza di particolari molecole chiamate opsonine, le quali possono essere di diversa natura, possono essere: -frammenti di immunoglobuline IgG-un frammento del complemento →quel sistema che produce mediatori chimici e, che abbiamo visto essere il produttore di un fattore chemiotattico che è il C5a, la stessa via però ne produce un altro, il C3b che è una specie di target che va a posizionarsi sulla membrana del batterio in modo tale da indicare alla cellula le cellule che devono essere distrutte-le COLLETTINE→ esse fungono lo stesso da segnali di riconoscimentoAbbiamo quindi appena visto una fase importante che precede la fagocitosi vera e propria.(il prof. fa vedere delle immagini e dice: “qui abbiamo il C3b, qui abbiamo un qualcosa che riconosce in maniera specifica il C3b, questo consente l’attacco sulla superficie del batterio e successivamente si avrà la fagocitosi)

FASE DI DEGRADAZIONE:I granulociti hanno al loro interno dei granuli contenenti tutta una serie di enzimi capaci di distruggere il batterio; questi granuli possono essere:-SPECIFICI→contengono: lisozima, collagenasi, lattoferrina, l’attivatore del plasminogeno ecc.-AZZURROFILI→contengono: mieloperossidasi (che è in assoluto il battericida più potente che esista, non per niente la VARECCHINA è basata su questa reazione che nelle nostre cell. avviene da molto prima che l’uomo facesse la varecchina), difensine, idrolasi acide e proteasi neutre (che non funzionano necessariamente in un pH acido come quello che si trova all’interno del lisosoma).

Oltre a questi enzimi il granulocita ricorre, per poter distruggere gli agenti clobogeni, ad una serie di specie chimiche estremamente reattive ottenute dall’ossigeno, i cosiddetti R.O.S., che, come abbiamo visto nelle lezioni precedenti, sono sostanze molto tossiche nei confronti della cellula. Grazie a questo meccanismo, il KILLING OSSIDATIVO, chiamato così perchè richiede la presenza di O2 perchè si possano formare le

specie reattive, è soprattutto basato sulla presenza di un enzima chiamato NADPasi (si è notata l’importanza di questo enzima nel suddetto processo per il fatto che la sua assenza, causata da processi genetici, in particolari individui, renda gli stessi particolarmente vulnerabili alle infezioni batteriche)

Questo sistema di offesa del granulocita è molto interessante e ciò perchè è costituito da diverse subunità , alcune delle quali stanno nel citoplasma ed altre stanno sulla membrana dei lisosomi, questo è un meccanismo di protezione poichè se non fosse presente i granulociti ucciderebbero cellule senza che ce ne sia bisogno; soltanto quando ci sarà un processo di infiammazione in atto queste subunità si assembleranno insieme e soltanto quando le subunità entrano in contatto tra di loro può partire questa reazione. Questa reazione consiste nell’utilizzare tutto l’O2 che si è ottenuto durante l’attivazione dei leucociti, vi ricordate, durante l’esplosione respiratoria viene prodotto un sacco di O2, tutto questo ossigeno viene ridotto e naturalmente in questo processo si generano anche specie che sono solo parzialmente ridotte come per esempio lo ione superossido, il quale è sì tossico, ma non è la specie più potente in questo ambito, infatti viene convertito in un’altra specie radicalica che è il perossido d’idrogeno il quale, in presenza di ferro reagisce per produrre il radicale idrossilico che è molto più tossico di quanto non siano le altre due specie reattive dell’ossigeno.In realtà ciò che può avere il max potere battericida è l’ipoclorito, il quale si forma grazie all’azione di un enzima, la mieloperossidasi, che interviene sul perossido d’idrogeno più il cloro formando acido IPOCLOROSO, ed è questo in grado di disrtuggere completamente il batterio. Quindi ricordate: questa reazione è molto importante perchè consente, sfruttando l’O2 di formare dei composti, altamente reattivi, capaci di indurre tossicità negli agenti microbici.. Quindi la NADPH ossidasi catalizza la reazione che, partendo dall’O2 porta alla formazione di ione superossido il quale successivamente viene convertito in perossido d’idrogeno quindi arriva la mieloperossidasi che interviene su qust’ultimo aggiungendo cloro e formando il radicale più potente, che badate bene non è solo tossico per i batteri ma è in grado di distruggere tantissime altre forme viventi che possono aver determinato la risposta infiammatoria. Altri meccanismi di killing ossidativo con cui si arriva a produrre altre specie reattive: -REAZIONE DI FENTON questa reazione che avviene in presenza di ferro che porta alla formazione del radicale ossidrilico; -reazione di AVERVAI (?...scusate non ho avuto il tempo di cercarlo n.d.F.) che parte dall’acqua ossigenata e dallo ione super ossido per arrivare alla produzione del radicale ossidrilico.In tutti questi casi la morte e la distruzione dell’agente batterico è dovuta al fatto che l’O2 venga convertito in queste specie reattive, il problema è che ci possono essere delle situazioni in cui non c’è O2 disponibile, per esempio nel caso di necrosi ischemica non è presente O2 a disposizione quindi il granulocita non potrebbe mai usare questo tipo di meccanismo allora le nostre cellule hanno trovato dei sistemi alternativi per poter uccidere l’agente clobogeno anche in assenza di O2, e questi meccanismi consentono la produzione di proteine che sono in grado di distruggere i batteri. Queste proteine sono le idrolasi lisosomiali e di queste ne esistono di varia natura, e poi ce ne sono alcune che sono molto specifiche, per es. questa BPIP, si può dire: proteina che aumenta la permeabilità, ciò che motiva questo nome è il fatto che si leghi alla membrana e favorisca l’ingresso di ioni di vario tipo ed acqua (praticamente altera la permeabilità della membrana nei confronti di alcune specie chimiche n.d.F.) e questo porta alla lisi del batterio. La stessa cosa fanno praticamente quelle proteine chiamate difensine. Un meccanismo differente è al contrario utilizzato da un’altra proteina, chiamata lattoferrina. Questa proteina sfrutta il fatto che i batteri, per poter replicare, abbiano bisogno di ferro, la cui assenza infatti impedisce la loro proliferazione, la quale è sicuramente rappresentante lo scopo ultimo della loro vita; la lattoferrina sequestra il ferro facendo sì che i batteri si trovino improvvisamente privi di un fattore essenziale per la loro sopravvivenza, quindi mentre sino ad ora abbiamo parlato di proteine alteranti la membrana dei batteri qui i batteri muoiono per sottrazione del ferro che è la loro principale fonte di vita. Altra importante arma di offesa è rappresentata dal lisozima che però può agire soltanto sui peptidoglicani dei GRAM POSITIVI e quindi è inefficace nei confronti dei GRAM NEGATIVI ovviamente (se non ricordo male il lisozima agisce solo sui gram + non perchè riconosca solo il pdg presente in questi ultimi ma per il fatto che nei gram – non possa raggiungere la parete batterica data la presenza di una membrana esterrna non permeabile a tutte le molecole n.d.F.).

Allora, quando avviene la fagocitosi in realtà da quello che vi ho appena detto sembrerebbe che tutti questi processi si svolgano all’interno del granulocita e soprattutto all’interno dei lisosomi senza che il mondo

esterno ne venga interessato, in reltà non è così perchè nella risp. infiammatoria abbiamo una liberazione all’esterno di una serie di fattori che sono tossici anche per le cellule normali, tanto è vero che noi assistiamo spesso e volentieri anche a danno tissutale nel caso in cui l’infiamm. sia piuttosto violenta. Questo danno tissutale è dovuto alla liberazione all’esterno per esempio di enzimi lisosomiali, oppure di specie reattive dell’O2, o anche di altri mediatori chimici dell’infiamm. quali per esempio le prostaglandine ed i leucotrieni.Ma quand’è che queste sostanze vengono liberate all’esterno, visto che fino ad adesso abbiamo detto che tutto quanto normalmente avviene all’interno del leucocita? Ci sono alcune situazioni, allora, questa qui è quella della quale abbiamo parlato sin ora, qui c’è il granulocita neutrofilo, qui c’è il batterio “targettato” con la frazione del complemento oppure l’immunoglobulina o quello che è, che viene riconosciuto, quindi internalizzato e sottoposto a tutte le armi di offesa del leucocita e infine viene distrutto; in questo caso parliamo di fagocitosi senza esocitosi, ciò senza che niente esca fuori. Ci sono però altri fenomeni, uno è stato denominato RIGURGITO DURANTE IL PASTO. In questo caso accade che l’infezione sia talmente forte che il granulocita tenterà di colpire ed acchiappare tutte le cellule bersaglio, ma quello che succede è che i target sono talmente tanti che a questo punto questa reazione (produzione di mediatori chimici, specie reattive dell’O2 ecc...) cominci ad avvenire prima ancora che sia del tutto completata quella membrana che ha il compito di isolare il target all’interno del fagosoma. Quindi in poche parole incomincia a scaricare all’esterno tutte quelle cose che prima abbiamo visto essere trasferite all’interno del fagolisosoma.Un altro fenomeno che porta a conseguenze simili è definito come FAGOCITOSI FRUSTRATA, in questo caso il target è talmente grande che il leucocita, in seguito al riconoscimento ed al legame con il target, tenterà di portarlo dentro inutilmente, nel frattempo però, avendolo riconosciuto ha attivato tutte quelle armi di offesa e, permanendo questo stato in cui il target non viene internalizzato alla fine si arriva al rilascio all’esterno di tutti questi enzimi e R.O.S. che abbiamo detto essere dannosi anche per le cellule normali, ed è proprio quest’ultima considerazione che ci permette di comprendere come ci possa essere danno tissutale nel momento in cui sta avvenendo questo processo di fagocitosi. Noi però possiamo vedere questo processo anche in termini non negativi perchè liberare sostanze proinfiammatorie all’esterno ed indurre danno alle altre cellule significa amplificare in qualche modo la risp infiammatoria quindi noi potremmo anche vederlo come un meccanismo con cui tutto quanto viene accellerato, in quanto se aumentiamo il danno avremo anche una risposta amplificata che interverrà per eliminare il danno. Allora, fagocitosi difettosa, abbiamo visto come i fagociti fanno fuori gli agenti clobogeni e abbiamo visto che ci sono delle situazioni in cui invece certi individui non riescono a svolgere questa funzione in maniera adeguata e questo è quello che accade in questa particolare sindrome (SINDROME DI CHEDIAK-HIGASHI) in cui quello che succede è che noi abbiamo un rallentato killing microbico perchè gli enzimi lisosomiali non vengono trasferiti al fagosoma, quindi l’agente batterico è all’interno del fagosoma ma questo non si fonde con il lisosoma di conseguenza esso non viene disrtutto.C’è poi un’altra malattia, la LA MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA, che si manifesta con la presenza di granulomi nei tessuti molli, come per es. nel polmone, e gli individi che la presentano vanno in contro ad infezioni batteriche ricorrenti perchè hanno un difetto relativo al sistema enzimatico rappresentato dalla NADPH ossidasi, cioè questo enzima non funziona quindi non si produce lo ione superossido che avvierà quella reazione che serve anche per innescare la mieloprossidasi che abbiamo detto essere l’enzima a potere battericida più forte.Quindi in questi due casi in cui abbiamo delle alterazioni nel processo di fagocitosi, che è quello che serve in ultima analisi per la distruzione dell’agente globogeno, si avranno delle conseguenze importanti.Con questo abbiamo definito tutta quella serie di eventi che avvengono a carico delle cell. durante una risp. infiammatoria acuta, quindi abbiamo visto come le cell. a partire da queste piccole modificazioni facciano un particolare percorso sino ad arrivare al sito clobogeno, nel frattempo vengono attivate, quindi riconosceranno la particella da distruggere dopodiché mettono in atto tutti quei meccanismi che vi ho appena descritto e quindi mettono in atto l’eliminazione dell’agente clobogeno.Ci manca adesso da definire quelle che sono le menti o quella che abbiamo definito come l’intelligence nella prima lezione, e cioè tutti quei fattori che sono responsabili di tutte queste modificazioni a carico di cellule di differente natura, cioè dobbiamo stabilire chi e perchè riesce a far sì che le cellule, che stanno normalmente all’interno del vaso, ad un certo punto aderiscano alle pareti poi le superino, poi acquistino attività fagocitaria e così via. Queste sostanze vengono definite come MEDIATORI CHIMICI. Questi sono molto numerosi, e

possono essere presenti in cellule differenti, questo crea dei piccola problemi nella delineazione di una loro classificazione. Qui la classificazione si basa esclusivamente sulla fonte dei mediatori chimici, infatti li possiamo raggruppare in 2 classi:-quelli che si formano in sede cellulare-quelli che si formano in circolo, essi sono generalmente prodotti a livello epatico, secreti e circolano tranquilamente senza dare fastidio a nessuno sino a quando non succede qualcosa che gli attivi. Vengono chiamati PLASMATICI.I primi sono liberati da cellule, è opportuno fare, all’interno di questa cetegoria, un’ulteriore distinzione:-mediatori chimici preformati, quindi sono già presenti nelle cellule in forma inattiva, ed alcuni di questi sono confinati all’interno di granuli secretori e l’istamina è una di questi fattori;-med. chimici che devono essere sintetizzati, fra questi, per es., abbiamo le citochine (il TNF richiede un processo di sintesi che a sua volta dev’esser stimolato da qualcosaltro);-mediatori che si liberano in maniera passiva come risultato della distrusione della cellula, cioè mentre il rilascio dell’istamina è un processo attivo, il rilascio di proteine lisosomiali è passivo perchè succede nel momento in cui la cellula è stata distrutta e questa cosa qui viene liberata all’esterno.

Detto questo, quali sono i mediatori chimici imp. nella risp. infiammatoria?-ISTAMINA, è stata la prima ad essere stata identificata (nel 1927) ed è un med. chimico prodotto in primo luogo dai MASTOCITI, ed in misura minore dalle piastrine e dai basofili;-SEROTONINA, fà nè più nè meno quello che fa l’istamina ma , a differenza della prima, è presente solo nelle piastrine e non nelle MASTCELL; la serotonina, se si guardano le altre specie animali, è molto più imp. dell’istamina, nell’uomo avviene l’esatto contrario;-enzimi lisosomiali, sono contenuti soprattutto in quelle cellule con attività fagocitaria che utilizzano questi enzimi proprio nell’attività di killing, e quindi sarà presente nei neutrofili, nei monociti, nei macrofagi ecc.

Med. chimici sempre di origine cell. ma che invece necessitano processi di neosintesi per essere sintetizzati sono tanti:-PROSTAGLANDINE, sono presenti praticamente in tutte le cell. della serie bianca, nelle piastrine ed anche nelle cell. endoteliali;-LEUCOTRIENI, anche questi presenti praticamente in tutti i leucociti;-PAF, il quale è anche un agente chemiotattico; è presente in tutti i leucociti e nelle cellule endoteliali;-R.O.S., presenti ovviamente in tutti i leucociti;-OSSIDO NITRICO (NO), presente soprattutto nei macrofagi; -CITOCHINE, prodotte nei linfociti, nei macrofagi, e nelle cell. endoteliali.

Ora focalizziamo l’attenzione su quelli di origine plasmatica:-FATTORE 12, detto anche fattore di Hagerman, è un fattore estremamente imp. nei processi di coagulazione, tanto che il suo nome deriva da quello di un ferroviere con difficoltà nella coagulazione del sangue per la carenza proprio di questo fattore. Oltre che nel processo di coagulazione la sua attivazione lo rende importante anche nella risposta infiammatoria. È imp. perchè implicato in altre 2 vie che portano alla sintesi di med. chimici del processo dell’infiammazione:

1) il sistema delle CHININE 2) il sistema della FIBRINOLISI

Quindi abbiamo coagulazione, fibrinolisi e sistema delle chinine, che sono 3 sistemi che generano mediatori chimici, ed in tutti e 3 i sistemi il fattore 12 di Hagerman svolge un ruolo molto importante.La quarta fonte di mediatori chimici di origine plasmatica è rappresentata dal complemento

SECONDA PARTE: allora, stavamo parlando di mediatori chimici dell’infiammazione. Abbiamo detto che possono essere mediatori preformati, per cui la loro azione dipende solo dal fatto che siano disloccati dai siti in cui sono immagazzinati; oppure possono essere mediatori che richiedono neosintesi; oppure possono essere quei mediatori che vengono liberati quando la cell. è distrutta, diciamo per liberazione passiva.Adesso vedremo i mediatori uno per uno:ISTAMINA: che è normalmente presente soprattutto nei mastociti, e che si genera in seguito ad una reazione che comporta questo enzima (che è catalizzata da questo enzima sarebbe più comprensibile… n.d.F) che è

l’istidina decarbossilasi. L’istamina è normalmente non funzionante perchè contenuta all’interno di granuli, quest’ultimi possono essere diciamo lisati, portando alla liberazione d’istamina, in seguito all’azione di tutta una serie di particolari situazioni nelle quali si vengono a formare per esempio anafilotossine, citochine, neuropeptidi, traumi, reazioni fra anticorpi e questi mastociti e così via. l’istamina è responsabile di vari aspetti ,che abbiamo già descritto, nel corso della risposta infiammatoria:-dilatazione a livello arteriolare -è responsabile dell’aumento della permeabilità delle venule che, vi ricordate, è quella zona del microcircolo che è normalmente interessata nella risp. infiammatoria; questo aumento della permeabilità è dovuto all’azione dell’istamina nei confronti delle cell. endoteliali.Una volta che l’istamina viene liberata agisce legandosi a dei recettori, presenti nelle cell. endoteliali, che sono dei recettori di classe H1. Il legame con questi ultimi fà sì che ci sia una contrazione delle cell. endoteliali, e da ciò deriva una rottura delle giunzioni, quindi ci sarà uno scollamemto delle cell. endoteliali, le quali tendono a contrarsi e quindi facilitano fenomeni come quello della permeabilità e, naturalmente successivamente, del passaggio di diverse cellule.Questa azione, di contrazione delle cell. endoteliali sembra essere mediata da un’altro fattore, chiamato fattore rilassante le cell. endoteliali e che poi sembra essere nient’altro che l’OSSIDO D’AZOTO il quale è un altro medi. chimico dell’infiammazione che vedremo più avanti.Quindi ciò che l’istamina fa è inibire la contrattilità delle cell. muscolari lisce e poi soprattutto, a livello delle cell. endoteliali, favorisce un aumento delle aperture fra cell. e cell. e quindi un aumento della permeabilità vascolare.-è stimolatore delle selettine, vi ricordate? Esse sono quelle molecole già presenti e che poi si spostano sulla superficie e che quindi sono tra le prime ad intervenire, esse vengono appunto stimolate dall’istamina e queste selettine erano le P-SELETTINE cioè quelle selettine che sono presenti non solo nelle cell. endoteliali ma anche nelle piastrine .SEROTONINA: mediatore chimico di derivazione soprattutto piastrinica e quindi non derivante dai mastociti ed ha gli stessi effetti dell’istamina, sembra essere meno imp. e quindi diciamo che non c’è molto da aggiungere su di essa.CASCATA DELL’ACIDO ARACHIDONICO: su di essa c’è molto da dire, l’acido arachidonico è un acido grasso a lunga catena presente nei fosfolipidi, quindi da ciò consegue che, per la genesi di questo acido, la cell. dovrà avvalersi dell’utilizzo di particolari FOSFOLIPASI, le quali sono sostanzialmente la FOSFOLIPASI A2 e la FOSFOLIPASI C. Qual è la differenza fra le due?La prima agisce selettivamente sulla fosfatidilcolina (lecitina) e quindi in un singolo step da questa molecola viene staccato l’ac. Arachidonico; al contrario la fosfolipasi C agisce su altri fosfolipidi, genera prima il diacilglicerolo e poi ci sarà la necessità di un secondo enzima, chiamato diacilglicerolo lipasi che alla fine stacca l’ac. Arachidonico. Il risultato è sempre lo stesso, a variare sarà il target delle fosfolipasi, alla fine ci sarà il distacco dell’ac. arachidonico dai fosfolipidi.Cosa fa l’ac. arachidonico? Esso viene riconosciuto da due famiglie di enzimi:-CICLOSSIGENASI→come indica il loro nome tendono a ciclizzare l’ac. e formano una serie di composti intermedi che poi man mano vengono ulteriormente metabolizzati fino a formare due classi di mediatori chimici:1)PROSTAGLANDINE, le quali e soprattutto questa, chiamata prostaciclina, sono presenti nell’endotelio, mentre il trombossano è presente nelle piastrine; le prostacicline hanno una funzione antiaggregante. Le prostaglandine in generale sono responsabili della vasodilatazione, aumentano la permeabilità, la prostaglandine 2 ha anche un effetto algogeno quindi è responsabile del senso di dolore che si avverte nel corso di un processo infiammatorio, inoltre le prostacicline hanno una funzione soprattutto antiaggregante, qundi un’azione che sfavorisce l’aggregazione piastrinica e sono anche responsabili dell’aumento della temperatura, quindi la febbre si può verificare nel corso della risposta infiammatoria, cosa alla quale contribuisce in maniera determinante quella classe di mediatori chiamati citochine soprattutto il ?? (forse ha detto TNF ma potrebbe anche essere l’INF) 2)TROMBOSSANI, che favoriscono l’aggregazione piastrinica e quindi la formazione di trombi. Hanno un’azione proaggregante (proaggreganti piastrinici), e sono vasocostrittori (esattamente il contrario delle prostacicline)Prostacicline e trombossani svolgono funzioni diametralmente opposte, quindi dipenderà dal bilancio di prostacicline e trombossani l’esito del processo di formazione di trombi. Normalmente sono in equilibrio il quale però si modificherà a seconda della risposta infiammatoria

-LIPOSSIGENASI→praticamente formano una classe di composti chiamati leucotrieni, i quali sono altri med. chimici importanti e sono responsabili, anche a seconda del leucotriene che si forma (infatti ce ne sono di vario tipo C4 A4 ecc.), di vari fenomeni. Infatti tente spacie di leucotrieni sono responsabili per es. dello spasmo bronchiale, possono essere vasocostrittori; e tra i leucotrieni uno che ci interessa particolarmente per il processo infiammatorio è il B4 perchè questo è uno dei più potenti mediatori chemiotattici che noi troviamo nella risp. infiammatoria, ed è chemiotattico per un ampio spettro di cellule come polimorfonucleati, monociti, macrofagi ecc..Allora questa via è molto imp. perchè genera molti mediatori chimici, e tra questi non vi ho nominato quello che viene chiamato PAF che è il risultato ugualmente della degradazione della fosfatidilcolina. Nel momento in cui noi formiamo ac. arachidonico formiamo anche una certa quantità di questo mediatore chimico.Allora questa via serve a produrre mediatori chimici che sono imp. per la risp. infiammatoria.

Quando la risp. infiammatoria assume delle caratteristiche troppo forti, cioè si arriva ad una esacerbazione ( esacerbazione = aggravamento repentino ed intollerabile di un’ostilità o di un’asprezza più o meno latenti… n.d.F.) della risp. infiamatoria noi generalmente ricorriamo a degli antinfiammatori, alcuni di quelli che usiamo più frequentemente vengono classificati sotto il nome di FANS, che sta ad indicare agenti antinfiammatori di natura non steroidea, tra questi quello che sicuramente voi conoscete è l’aspirina, la quale non è altro che ac. acetilsalicilico.Com’è che agisce l’aspirina, perchè noi usiamo l’aspirina? Perchè l’ac. acetil salicilico si lega all’ac. arachidonico nel sito oggetto dell’attività della CICLOSSIGENASI. Quindi somministrando l’aspirina noi inibiamo selettivamente la via che porta alla formazione di prostglandine e di trombossano. Al contrario non può essere inibita la via di formazione dei med. chimici mediata dalla lipossigenasi; tanto che oggi giorno c’è una grande corsa, da parte delle ditte farmaceutiche per la sintesi di farmaci che siano mirati ad inibire anche l’altra via.Ricordatevi che di ciclossigenasi ne esistono due, che sono la:-COX1→è costitutiva, ed è protettore dell’acidità, come per es. dell’acidità gastrica, tanto è vero che uno degli effetti spiacevoli derivati dall’uso dell’aspirina consiste nel fatto che ci sia una diminuzione dell’acidità -COX2→non è presente normalmente ma la sua formazione viene indotta durante il processo infiammatorio. Quindi si è pensato di produrre dei farmaci capaci di inibire la cox 2 per bloccare una risp. infiammatoria troppo violenta senza toccare la cox 1, in modo tale da preservare gli effetti desiderati indotti da quest’ultima. E quindi sono stati sintetizzati questi inibitori della cox2 che ora sono anche utilizzati per cercare di contrastare la risposta infiammatoria nel colon associata poi al processo tumorale del colon ecc. ma tanto per tagliar corto vi dirò che per quanto riguarda i risultati che si aspetavano, questi non sono stati molto piacevoli (esaudienti...) ed in certi casi addirittura c’è stato un peggioramento, per cui adesso, a parte qualche caso, si consiglia di tornare alla vecchia aspirina e di buttare via molti di questi inibitori delle cox2.Allora, noi abbiamo definito questi farmaci come inibitori di natura NON STEROIDEA, qusta definizione deriva dal fatto che noi possiamo bloccare questa via di produzione di mediatori chimici anche utilizzando dei CORTICOSTEROIDI. Questi agiscono a monte rispetto all’aspirina, infatti queste sostanze sono capaci di legarsi a particolari sequenze di DNA e stimolare la trascricione di geni che codificano per proteine tipo le lipoprotine (o lipocottine) che sono potenti inibitori della fosfolipasi A2, in questo modo noi blocchiamo la produzione di questo enzima e blocchiamo addirittura la produzione di ac. arachidonico. Quindi quando usiamo questo tipo di farmaci noi blocchiamo tutta la risp. che si verifica in seguito alla liberazione dell’ac. arachidonico, ok? Quindi è una risp. più aspecifica nel senso che blocca tutta la via mediata dall’acido arachidonico, mentre con i FANS noi interveniamo solo su questa tappa (allude alla via della ciclossigenasi).DOMANDA DI GG: “non ci sarebbe anche l’altravia? Quella della fosfolipasi C?”RISP. PROF.: “blocca tutte le fosfolipasi, in generale diciamo che ha un’azione inbitoria nei confronti di quegli enzimi che intervengono per staccare l’ac. arachidonico, mentre con l’aspirina stiamo agendo downstream rispetto all’ac. arachidonico.

LIPOTOSSINE: altra classe di mediatori chimici molto imp., sono anch’essi prodotti in seguito al metabolismo dell’ac. arachidonico. Una loro peculiarità consiste nel fatto che la loro via di sintesi venga definita come una biosintesi transcellulare, cioè ci vogliono due tipi cellulari diversi perchè si arrivi alla produzione di questa classe di mediatori chimici. Ciò vuol dire che una volta che arriva un qualche stimolo che attiva questa risposta, l’ac. arachidonico che è presente per es. nei polimorfonucleati viene attaccato da un

enzima chiamato 5-lipossigenasi, quindi un enzima della classe delle lipossigenasi, si forma il leucotriene A4 che a sua volta genera il leucotriene B4 che come vi ricordate è un potente chemiotattico e quindi questo andrà in giro a reclutare granulociti, dopodichè però parte del leucotrien A4 passa in un altro tipo cellulare quale è la piastrina ivi viene attaccato da questo enzima che è una SINTETASI, si produce quindi un’altro tipo di leucotriene e poi, in seguito all’intervento di un’altra lipossigenasi, questa volta la 12. si producono le lipotossine. RICAPITOLIAMO: il precursore è presente nel polimorfonucleato, ma soprattutto nel polimorfonucleato è presente questa 5-lipossigenasi che è quella che serve per iniziare la reazione. Se manca l’enzima presente nelle piastrine (e solo in quelle) le lipotossine non si formano. Quindi risulta chiaro che le lipotossine si formino solo nelle piastrine. La loro attività è molto strana in quanto possiedono azione sia antinfiammatoria che proinfiammatoria, e addirittura, secondo qualcuno esiste una relazione inversa fra quantità di lipotossine prodotte e risposta infiammatoria. Tanto è vero che oggi si tende a sostenere che la lipotossine siano degli antinfiammatori in quanto contrastino l’azione dei leucotrieni. Quindi ancora una volta si presenta una processo durante il quale da un lato viene prodotto l’agente mediatore dell’infiammazione, per es. molti leucotrieni come l’LT-B4 (CHE è UN FATTORE CHEMIOTATTICO), dall’altro nello stesso tempo vengono prodotti altri med. per contrastare l’azione proinfiamatoria dei primi; è una sorta di meccanismo di controllo che provvede a far sì che la risposta non diventi troppo violenta.PAF: altro mediatore di origine cellulare che si forma durante la degradazione dei fosfolipidi è presente in moltissimi tipi cellulari e, da degli esperimenti fatti in vitro sembrerebbe emergere che il PAF sia il med. chimico più potente che si conosca. A parità di concentrazione è da 100 a 10000 volte più potente dell’istamina nel causare per es. aumento della vasopermebilità della vasodilatazione ecc.; ha un’azione proaggregante per le piastrine, favorisce l’adesione dei leucociti, induce chemiotassi, stimola la degranulazione dei polimorfonucleati quindi aumenta la mobilità fagocitaria e così via. Tutto questo parrebbe indicare che il PAF sia un med. chimico potentissimo. In realtà io su questo non voglio insistere troppo perchè poi alla prova dei fatti, nel corso di una infiammazione vera e propria, l’importanza del PAF non è ancora ben chiara quindi dette queste cose valutate anche un pò voi quelle che sono le evidenze dell’importanza del PAF nell’infiammazione.CITOCHINE: altri med. chimici di origine cellulare, essi richiedono sintesi, sono prodotti soprattutto da macrofagi, monociti e linfociti una volta che questi ultimi sono stati attivati dai macrofagi. Esse agiscono per via:ENDOCRINA :la cell. produce delle citochine che poi vanno in circolo e raggiungono la cell. bersaglio;PARACRINA :la cell. X produce una citochina e questa agisce su una cellula di un altro tipo che sta vicina perchè solo quella cell. ha il recettore che può legare la citochina. Per es. nel fegato le cell. del kupfer producono il TNF e quest’ultimo agisce solo sull’epatocita perchè solo l’epatocita ha il recettore; AUTOCRINA: la cell. che le ha prodotte risente degli effetti perchè possiedono un recettore per la citochina. Quindi produce la citochina, la quale esce fuori, poi questa si lega ad un recettore presente nella membrana della cell. che l’ha prodotta facendo sì che la stessa cell. che l’ha generata risenta dei suoi effetti. I macrofagi producono soprattutto TNF alfa ed interleuchina 1, mentre i linfociti T producono interferone-γ eTNF-β che non funziona come l’α.Una particolare classe di citochine è rappresentata dalle chemochine: tra queste ricordatevi soprattutto l’interleuchina 8. appunto abbiamo visto che hanno un’azione chemiotattica, che intervengono nel processo di adesione dei leucociti, quindi non stiamo lì a ripetere queste cose nuovamente.Le citochine sono importanti perchè hanno due tipi di effetti:-LOCALI→questi vengono esercitati generalmente per es. sulle cell. endoteliali, ma possono anche essere esercitati su leucociti ma anche su fibroblasti quando parliamo di infiammazione cronica soprattutto, oppure quando si parla di riparazione delle ferite, in questo caso i fibroblasti diventano delle cell. molto imp.. -SISTEMICI→consistono in reazioni di fase acuta, che sono delle reazioni che si instaurano rapidamanete dopo un trauma, o in generale nel momento in cui si instaura una risp. infiammatoria, e sono rezioni in cui, in pratica, si cerca di proteggere dalla distruzione tutta una serie di proteine.Le citochine sono anche molto imp. nel determinare un aumento di temperatura, e tutti quei fenomeni associati ad una risp infiammatoria di una certa gravità come mancanza di appetito, sonno (stanchezza), ipotensione ecc.. quindi dal punto di vista dell’alterazione sitemica le citochine svolgono un ruolo molto importante.

Com’è che le citochine vengono interessate a questo processo? Generalmente QUESTE COSE QUI attivano i macrofagi, ed anche altrecellule naturalemente, ed una volta attivati secernono TNF- α ED INTERLEUCHINA 1 dopodichè queste cell. hanno un’azione a livello sistemico, che è quella che abbiamo visto prima, hanno effetti locali sull’endotelio che consistono per esempio nell’aumento dell’adesione dei leucociti perchè sono in grado di indurre la sintesi di E-selettine, le quali, dopo essere state sintetizzate si spostano sulla membrana e interagiscono con i recettori dei granulociti e quindi ne aumentano l’adesione. Hanno un’attività procoagulante ed anticoagulante e poi stimolano anche la liberazione di fattori di crescita come per es. il PDGF (FATTORE DI CRESCITA DERIVANTE DALL’EPITELIO) e poi di altre citochine e chemochine quali quelle viste qui.Vi ho detto prima che le citochine sono molto importanti nel determinare una risp. ad opera dei fibroblasti perchè fungono da fattori di crescita e quindi stimolano la proliferazione dei fibroblasti, aumentano la lorocapacità di sintetizzare collagene; sui leucociti hanno un’azione stimolante la produzione di altre citochine e quindi con questo si ha un’amplificazione del fenomenno.OSSIDO D’AZOTO: ricordatevi che è una sorrta di radicale libero, quindi per lui valgono le cose che valgono per le specie reattive dell’O2, l’unica cosa che volevo dire è che viene prodotto da cellule dello stesso tipo e viene prodotto ad opera di questo enzima che è la sintetasi (Nitric oxide sintetasi, credo... n.d.F) che agisce sull’arginina, in presenza di O2 e NADPH e si forma NO. Questo enzima è presente in diversi tipi cellulari, per es. è presente nei neuroni, ed in questo caso è costitutivo e dipende dalla presenza di Ca.Invece quest’altra forma di sintetasi, chiamata sintetasi inducibile è prodotta in queste cellule e normalmente non agisce; ma agisce solo in seguito a stimolazione, questa stimolazione però non dipende dalla presenza del Ca.Infine c’è un’altra sintetasi chiamata E perchè è presente soprattutto nell’endotelio ed è anch’essa costitutiva e Ca dipendente, e se vi ricordate è quella che subisce l’azione dell’istamina nel favorire la contrazione delle cell. endoteliali e quindi nel favorire l’aumento della permeabilità.-I marcofagi→utilizano questa specie rattiva come fattore citotossico nei confronti di cell. microbiche e secondo alcuni viene anche utilizzato per distruggere le cell. tumorali;-le cell.endoteliali→lo usano come inibitore della contrattilità delle fibrocellule muscolari lisce; -in un processo infiammatorio in generale→si pensa che antagonizzi quel processo di attivazione delle piastrine che poi porterà alla formazione di trombi e così via. ENZIMI PRESENTI PRESENTI NEI LISOSOMI (quindi si parla soprattutto di polimorfonucleati, di macrofagi e di monociti) : sono un altra classe di mediatori chimici. A questa categoria appartengono proteasi ACIDE e proteasi NEUTRE. Le prime funzionano a BASSO pH all’interno dei lisosomi che sono a loro volta caratterizzati da una forte acidità; le seconde sono invece più pericolose perchè agiscono meglio a pH più elevato, esse sono elastasi, collagenasi, fosfolipasi ecc.. Il problema rappresentato da queste proteasi è dato dal fatto che spesso vadano a danneggiare la matrice extracellulare e la distruzione di quest’ultima è qualcosa che può rappresentare un grosso problema. Infatti anche un processo rigenerativo è difficile che si svolga bene se è stata danneggiata la matrice, in quanto non c’è più lo stampo sul quale le cell. possono avviare i processi replicativi.

Come agiscono queste proteasi neutre? Agiscono con meccanismi diretti ed indiretti.L’ELASTASI è un enzima capace di degradare il collagene ed anche la fibronectina, l’abbiamo sfiorata quando abbiamo parlato dell’alfa-1 antitripsina, ed abbiamo detto che quest’ultimo è un enzima antielastasico, tanto è vero che il sequestro di questo enzima a livello epatico per una mutazione, che fa sì che questa proteina non venga secreta, determina per esempio enfisema polmonare perchè l’azione dell’elastasi non può essere contrastata. Com’è che queste proteasi causano danno? Tramite un meccanismo indiretto possono favorire reazioni che generano mediatori. Per esempio noi abbiamo una particolare sostanza che si chiama chininogeno che è una struttura piuttosto grossa che, una volta che viene tagliata (clivata) genera un med.chimico molto potente che è la BRADICHININA che invece è una molecla molto piccola composta da circa 9 aminoacidi. A svolgere questa reazione possono essere queste proteasi, il che significa che se queste sono molto attive intervengono favorendo la produzione di un med. chimico dell’infiammazione e quindi amplificando la risp infiammatoria. La stessa cosa la fanno attivando l’elastasi, cosa che ad un certo punto porta al taglio di componenti del complemento che liberano dei frammenti attivi come C3a e C5a che sono delle anafilotossine, cioè sono dei frammenti in grado di aumentare la permeabilità vascolare.

L’altra modalità con cui possono agire è quella di catalizzare reazioni che portano alla disrtuzione di inibitori di sistemi generanti mediatori. Allora, la via del complemento, almeno la via classica, è attivata in seguito all’acquisizione di capacità enzimatica da parte di un frammento chiamato C1 (si chiama così perchè è il primo di una catena di frammenti che si liberano), normalmente esso non viene attivato perchè c’è un altra cosa che si chiama inibitore del C1 che impedisce la sua attivazione. Se queste proteasi inattivano l’inibitore è come se stessero attivando il C1. quindi il risultato è lo stesso ma in realtà loro non agiscono direttamente attivando il C1, ma si limitano ad inattivare ciò che dovrebbe a sua volta inattivare il C1. poichè queste proteasi sono potenzialmente molto dannose, questo lo vedremo meglio la prox volta, ricordatevi sempre che per ogniuno di questi enzimi noi abbiamo anche dei sistemi di regolazione perchè se noi non controllassimo una risposta che è giusto che avvenga perchè io ho bisogno di una risp. infiammatoria, ma allo stesso tempo questa risp. deve essere controllata perchè potrebbe andare fuori da quelle che sono le capacità di contollo. Noi abbiamo creato tutta una serie di inbitori che sono in questo caso delle antiproteasi. L’alfa2antiglobulina è una di queste antiproteasi che inbisce specificamente alcune di queste proteasi tipo L’ELASTASI o la CATEPSINA G, e poi, ne abbiamo già parlato, un altro inibitore di queste proteasi è l’alfa-1-antitripsina, tanto è vero che abbiamo detto che se mancasse allora le elastasi agirebbero in maniera incontrollata.NEUROPEPTIDI VE LI GUARDATE DA SOLI!!Abbiamo finalmente esaurito tutti i mediatori chimici di origine cellulare e la prox volta partiamo direttamente da quelli di origine plasmatica. FINE