"L'EVOLUZIONE DELL'ANTIBIOTICO TERAPIA IN

SUINICOLTURA E IL RUOLO DEL MEDICO

VETERINARIO" .

MONTICHIARI 6 DICEMBRE 2013

Prof.ssa Clara Montesissa

clara.montesissa@unipd.it

DIP Biomedicina comparata e Alimentazione Padova1

CORRETTO UTILIZZO DEGLI ANTIBATTERICI

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TERAPIA ANTIBATTERICA

QUALE ANTIBATTERICO UTILIZZARE? quali criteri per l a scelta ?

CLINICI (primo e più comune approccio)

MICROBIOLOGICI (indicazione da isolamento e antibiogramma)

FARMACOLOGICI ( caratteristiche specifiche del farmaco nell’animale )

QUALE GRADO DI CONOSCENZA DEL FARMACO E DEL MO NELL’ANIMALE?

•QUALI VARIABILI POSSONO INTERFERIRE ?

CORRETTO UTILIZZO DEGLI ANTIBATTERICI

3

DIAGNOSI MICROBIOLOGICA TERAPIA PRECOCESCELTA ANTIBIOTICO SPETTRO MIRATO – STRETTOPREVIA IDENTIFICAZIONE DEL MICROORGANISMO

-REALTA’ IN CAMPO-NECESSITA’ D’INTERVENTO TEMPESTIVO-PRATICABILITA’ DELLA SOMMINISTRAZIONECOSTI SOSTENIBILI

nel 60-70 % DEI CASI NESSUNA EVIDENZA DI LABORATORI O DI MALATTIA BATTERICA IN ATTO•30% DEI CASI IMPIEGO DI ANTIBIOTICO AD AMPIO SPETT RO = INUTILE

CON AUMENTO DELLA FLORA BATTERICA RESISTENTE

TEORIA

PRATICA

.La formula, lo spettro, la tossicità

e la resistenza

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Caratteristiche dinamiche Meccanismo Spettro resistenza tossicità

Aminoglycosides Protein synthesis, Cell membrane leak

Gram (-), Gram (+), Not anaerobes

Inactivation, Exclusion, Reduced affinity

Nephrotoxic, NMJ block, Ototoxic, Vestibular

Cephalosporins Cell Wall Synthesis Gram (+), Gram (-) Inactivation, Exclusion, Reduced Affinity

Hypersensitivity, Immune reactions, Drug Fevers

Fluoroquinolones DNA Gyrase Gram (+), Gram (-), Mycoplasma, Not anaerobes

Altered binding Cartilage damage (juveniles)

Macrolides Protein synthesis Gram (+), Mycoplasma Exclusion GI intolerance, NMJ block, Myocardial depression

Penicillins Cell Wall Synthesis Gram (+), Gram (-) Inactivation, Exclusion, Reduced Affinity

Hypersensitivity

Sulfonamides Folic Acid Synthesis Gram (+), Gram (-), Protozoa

Competition, Alternate Pathways, Reduced Affinity

Immune reactions (KCS, polyarthritis), Nephrotoxic, Hemolytic anemia, depression anemia

Tetracyclines Protein synthesis Gram (+), Gram (-), mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia

Exclusion Nephrotoxic, GI irritation, Hepatotoxic, Phototoxic, Dental/Bone (juveniles

APPROCCIO INTEGRATOAPPROCCIO INTEGRATO

PK/PDPK/PD

5

FarmacoFarmaco

CineticaCinetica

DinamicaDinamicaEffetto

ottimaleEffetto

ottimale

Fattori legati al

farmaco

FormulazioneSolubilità

PermeabilitàEccipienti

Palatabilità

Fattori legati al

farmaco

FormulazioneSolubilità

PermeabilitàEccipienti

Palatabilità

Fattori legati alla

specie

Anatomia GITempo di transito GI

Volume secrezioni GI

Permeabilità

intestinale

Legame proteicoMetabolismo

Eliminazione

pH secreti

Sali biliari

Fattori legati alla

specie

Anatomia GITempo di transito GI

Volume secrezioni GI

Permeabilità

intestinale

Legame proteicoMetabolismo

Eliminazione

pH secreti

Sali biliari

Fattori legati alla

dinamica

Meccanismo di azione

Presenza del target Spettro antimicrobico

Attività battericida o

batteriostatica

Fattori legati alla

dinamica

Meccanismo di azione

Presenza del target Spettro antimicrobico

Attività battericida o

batteriostatica

PK-PD

"sensibile" , quando l'antibiotico risulta efficace ai dosaggi comunemente raccomandati, "intermedio" , quando la crescita batterica è inibita solo al dosaggio massimo

raccomandato, "resistente" , quando l'antibiotico dovrebbe essere utilizzato a dosaggi che

risulterebbero tossici nell'organismo.

.COME INDIVIDUARE COME INDIVIDUARE

ANTIBATTERICOANTIBATTERICO

ANTIBIOGRAMMA I valori standard di sensibilità variano per ciascun microrganismo e sono basati sulla concentrazione del farmaco nel dischetto correlata alla concentrazione plasmatica di farmaco che può essere raggiunta senza la comparsa di effetti tossici.

Poultry Practice De Achterhoek 7

Respiratory system:

E. COLIfarmaco principio attivoPrima scelta* Doxciclina* Ossitetraciclina

• Sulfachinossalina •* Trimethoprim / sulfonamidicoSeconda scelta* Amoxicillina* Ampicillina* Flumechina* Lincomicina / spectinomicinaTerza scelta* Difloxacin* EnrofloxacinNB doxiciclina va preferita alla ossitetraciclina per la migliorebiodisponibilità

Example Formulary for Poultry

Le indicazioni del laboratorio

2/5/2014 Poultry Practice De Achterhoek 8

Grouping Definition

Prima scelta Terapia empirica con antibatterici noti come effi caci nella storia dell’animale •non criticamente importanti per l’uomo•Spettro ristretto

Seconda scelta

No senza il supporto diagnostico. La presenza di germi resistenti nella storia dell’a nimale o dell’ allevamento deve essere supportata da dato di laboratorio AB o MICPossibilmente nel singolo animale

Terza scelta •Antibiotici criticamente importanti per la salute u mana

•No solo se non esistono alternative •che devono documentate da AB e anche da dati scient ifici

Solo in singoli individui e terapia iniettabile .

Proibiti No mai farmaci poibiti per uso in animali in produzione

(Annex Table 1 of Regulation (EU) No. 37/2010)

2/5/2014 Poultry Practice De Achterhoek 9

Group Active Ingredient MRL Spectrum Active against RemarksPenicillins (beta-lactams)

Cloxacillin all Small G+ bacteriaDicloxacillin allMethicillin noneNafcillin HOxacillin all

Fenoxymethylpenicillin=Penicillin V

Pi,P Small G+ bacteria incl. Clostridium

Benzylpenicillin = Penicillin G

all Small G+ bacteria incl. Pasteurella, Mannheimia, Actinobacillus, Haemophilus, Histophilus

Penethamaat hydrojodide

Mam

Amoxicillin all Broad G+ and G- bacteria, anaerobes

Individual animalsAmpicillin allClavulanic acid C, Pi

Pivampicillin none

Cefalosporins (beta-lactams)

Cefadroxil none Broad G+ bacteria including penicillins producing staphylococci. Enterococci are resistant,G- bacteria moderate sensitive.

Cefacetril C Individual animalsCefalexin CCefalonium CCefalothin None

Cefapirin C Individual animalsCefalozin C,S,GCefuroxim None

Cefoperazon C Broad G+ and G-bacteria Individual animals, no alternativesCefquinome C, Pi,H

Ceftiofur Mam

Cefovecin None

Tetracyclinen Chloortetracyclin All Broad G+ and G- bacteria anaerobes except Pseudomonas,

Doxycyclin C,Pi,HOxytetracyclin All

CORRETTO UTILIZZO DEGLI ANTIBATTERICI

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linee guida per uso antibatterici in veterinaria in Germania dal 2000

spectrum of antibacterial activity as narrow as possi ble;margin of safety (dose ratio of desired and adverse ef fects) as high as possible;good tissue penetration if necessaryNo Enro or Cephalosporin unless…… .

DOBBIAMO COMBINARE MdA CON CUI IL FARMACO (farmacodinamica)INIBISCE LA REPLICAZIONE BATTERICA (batteriostatico ) O UCCIDE IL MICRORGANISMO (battericida)CON LA CAPACITA’ DEL FARMACO DI RAGGIUNGERE E PENETRARE IN VIVO IL TESSUTO SEDE DELLA INFEZIONE E DEL PROCESSO INFIAMMATORIO (farmacocinetica)

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PARADOSSO DI POLLYANNA

FARMACO POCO SENSIBILE IN VITRO MA TERAPIA EFFICACE RAGGIUNGE E PENETRA FACILMENTE IL TESSUTO E SI CONC ENTRA

FARMACO ALTAMENTE EFFICACE IN VITRO MA TERAPIA INE FFICACE NON RIESCE A RAGGIUNGERE O PENETRARE ADEGUATAMENTE NEL TESSUTO

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE VANNO AD INTERFERIRE CON I CRITERI CLINICI E/O MICR OBIOLOGICI

FACENDO SI CHE SI OTTENGA NELLA PRATICA UNA RISPOST A MOLTO DIVERSA DA QUELLA ATTESA

OLTRE AL FIASCO TERAPEUTICO ( EVIDENTE SUBITO )POSSO INCORRERE INPERICOLOSE PRESSIONI SUI MICRORGANISMI CON INDUZIONE/SELEZIONE DI FENOMENI DI RESISTENZA (EVIDENTI DOPO)

DISTRIBUZIONE

DISTRIBUZIONE

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LA RELAZIONE PK/PD CHE STA ALLA BASE DELL’EFFICA CIA?

DISTRIBUZIONE DEL FARMACO

ANTIBATTERICI E ANTIINFIAMMATORI ACIDI O BASI DEBOLI

MOLECOLE POLARI PRESENTI NELL’ORGANISMO IN QUANTI TA VARIABILI DA FARMACO A FARMACO E IN FUNZIONE pH

IN FORMA NON IONIZZATA E IONIZZATA

IONIZZATA IMMOBILE NON IONIZZATA PASSA MEMBRANE

IONIZZATA SERBATOIO IN ESAURIMENTO NON IONIZZATA DISTRIBUISCE NELL’ORGANISMO

DISTRIBUZIONE

13

DISTRIBUZIONE e MO intra e extraMO intra e extra--cellularicellulari

14

DISTRIBUZIONE

15

16 di 64

VD Dose/Co

(<0.3 L/kg) (0.3 – 1 L/kg) (> 1 L/kg)

PenicillineCefalosporine

FlorfenicoloSulfamidici

FluorochinoloniMacrolidi

Aminoglicosidi Trimetoprim

FANS Tetracicline

Metronidazolo

Rifampicina

DISTRIBUZIONE

DISTRIBUZIONE

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Liposolubilità di farmaci antibatterici e loro distr ibuzione Farmaco Effetti sulla distribuzione nei tessuti

Molecole ad alta lipofilicitàFluorochinoloni, tetracicline lipofile (minociclina, doxiciclina), nitroimidazoli, rifamicine, fenicoli

Attraversano le membrane cellulari. Penetrano in tutti i fluidi trans cellulari e intracellulari: fl uido prostatico secrezioni bronchiali, fluido cerebro-spinale no tetraciclina e rifampicina)

Molecole polari poco lipofile Acidi

Betalattami (penicilline, cefalosporine),inibitori delle betalattamasi (clavulanati)

Basi Aminoglicosidi, aminociclitoli, polimixine

Non permeano velocemente le membrane cellulari. Concentrazioni efficaci possono essere ottenute nel liquido sinoviale, pleurico e peritoneale meno facilmente nei fluidi intracellulari, liquido cerebro-spinale, latte

Molecole da moderata a alta lipofilicitàAcidi deboli: sulfonamidiBasi deboli :

macrolidi, lincosamidi, pleuromutiline, chetolidi, diaminopirimidine

Anfoteri ossitetraciclina, clorotetraciclina

SI fluidi trans cellulari e intracellulari. liquidi cerebro-spinale e oculare DIPENDE proteine plasmatiche e dalla lipofilia. Sulfonamidi e diaminopirimidine macrolidi e pleuromutiline, basi deboli, sono intrappolate nei fluidi più acidi del plasma (fluido epitelio bronchiale, macrofagi polmonari, urina bovina).

DOSE E FREQUENZA DOSE E FREQUENZA

18

19

. LA FARMACOCINETICA

CONCENTRAZIONI EMATICHE

20

EFFICACIA E CONCENTRAZIONI

EMATICHE

21

0

1

2

3

4

5

6

7

0 4 8 12 16 20 24

Hours

Ant

imic

robi

al c

onc

(ug/

ml)

Injection Water/feed MIC

C max (Injection, bolus)

Area under the curve (AUC)

MIC for bacterium

Steady state (feed, water)

Time > MIC

PARAMETRI PK/PD

22

PK /PD

T> MIC

Cmax/MIC

AUC/MIC

VECCHI FARMACI E NUOVE VALUTAZIONI

23AMN APR

PARAMETRI CINETICI E MIC IN MEDICINA UMANA

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Antibiotico PK/PD indice

Obiettivo Valore critico

ββββ-Lattamine Tempo>MIC Massimizzare il tempo di

esposizione

50-100% intervallo di

dosaggio

Chinoloni 24h AUC/MIC

Ottimizzare la quantità di AB somministrata

125 h

Aminoglicosidi Cmax/MICOttimizzare la

concentrazione picco

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Ottimizzare efficacia e ridurre la resistenza

. INTERVALLI SOMMINISTRAZIONEINTERVALLI SOMMINISTRAZIONE

DOSE E FREQUENZADOSE E FREQUENZA

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CEFALOSPORINE EFFICACIA

26

BETA LATTAMINE E FREQUENZA DI

SOMMINISTRAZIONE

27

SE BATTERIOSTATICO E TEMPO DIPENDENTE LE CONCENTRAZ IONI SEMPRE SUPERIORI > 4MIC E RISPETTO INTERVALLO DI SOMMINISTRAZIONE ATTENTAMENTE RISPETTATO

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AMINOGLICOSIDI FARMACOCINETICA

ASSORBIMENTO Rapido assorbimento sistemico solo per via

parenterale (EV, IM);

30-60 minuti si raggiungono livelli terapeutici ottimali Scarso o

nullo assorbimento per os Via orale = topica

Diffondono solo in sede extracellulare (non passano le membrane), essendo

idrosolubili con valori di pKa tra 8 e 11 (in forma dissociata a tutti i pH fisiologici)

DISTRIBUZIONE Vd basso (0.3 l/kg)

BUONA (Spazi extracellulari); muscoli, bile, liquido peritoneale (meno in liquido

pleurico, sinoviale, pericardico e latte).

NON passano barriera emato- liquorale, anche a meningi infiammate;

PASSANO LA BARRIERA PLACENTARE ELIMINAZIONE RENALE

Proporzionale alla funzionalità ACCUMULO IN CORTECCIA RENALE

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AMINOGLICOSIDI: FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE E TOSSICITATOSSICITA

Frequenza di somministrazione aminogli cosidi iniet tabili (SISTEMICI) Ideale una sola volta al giorno alla dose massima consentitaPerché battericida concentrazione dipendente ma con tossicitàCmax/MIC = 8-10

SOGLIA TOX

Cmax 30 mcg/mlMIC di 3 mcg/ml,

AMINOGLICOSIDI FARMACOCINETICA

30

BATTERICIDA CONCENTRAZIONE DIPENDENTE CON TOSSICIT A

LA CONCENTRAZIONE EFFICACE DEVE ESSERE SUPERIORE AL LA MIC PER BUONA PARTE DELL’INTERVALLO MA L’INTERVALLO DI SOMMINISTRAZIONE PUO ESSERE ANCHE PIU LUNGO GRAZIE ALLA COPERTURA EFFETTO PAE

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FLUOROCHINOLONI

PARAMETRI CINETICI E MIC IN

VETERINARIA

32

• Beta-lattamine :

• Rimanere sempre al di sopra di 4xMIC

– ma 40-70% del T>MIC per efficacia

• Aminoglicosidi:

– Ottenere almeno un picco di 8x MIC

• Fluorochinoloni: Cmax /MIC > 8 AUC/MIC > 100

• Batteriostatici sono Concentrazione e tempo dipendenti

– AUC/ MIC 25 a 100 concentrazione media > MIC max 2 v olte

DISTRIBUZIONE DI MACROLIDI PLEUROMUTILINE E FLUOROCHINOLONi

PLEUROMUTILINE

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TIAMULINA E VALNEMULINA

SPETTRO D’AZIONE BATTERI GRAM+, Clostridi, Micoplasmi, Haemophilus, Campylobacter,

inibiscono la sintesi proteica legandosi alla subun ità50S del ribosoma batterico sono potenti inibitori della peptidil transferasi ( rRNA)impediscono il corretto posizionamento del tRNAs necessario per la sintesi della catena polipetidic a

PER QUESTO MOTIVO L’ASSOCIAZIONE CON BATTERICIDI (es: -lattamine) RISULTA SPESSO IN INDIFFERENZA O ANTAGONISMO

Farmacocinetica tiamulina iniettabile (McKellar et al, 2004)

0

2

4

6

8

10

12

14

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Tia

mul

in c

onc

(ug/

ml)

Plasma Lung Colon contents

Mhp MIC90 App MIC90 Bhd MIC90

DISTRIBUZIONE tiamulina iniettabile

00.05

0.10.15

0.20.25

0.30.35

0.40.45

0.5

0 3 6 9 12 15 18 21

Tiamulin dose (mg/kg bwt)

Tia

mul

in c

onc

(ug/

ml)

Tiamulin water plasma Tiamulin feed plasma

Mhp MIC50 Mhp MIC90

Tiamulin in water

TIAMULINA

TIAMULINA

00.05

0.10.15

0.20.25

0.30.35

0.40.45

0.5

0 3 6 9 12 15 18 21

Tiamulin dose (mg/kg bwt)

Tiam

ulin con

c (u

g/m

l)

Tiamulin water plasma Tiamulin feed plasma

Mhp MIC50 Mhp MIC90

Tiamulin in water

Tiamulina dose (mg/kg bwt) 13.2acqua 120ppm mangime 220 ppm

20.9180 ppm in acqua

Tiamulina acqua polmone (ug/ml) 4.3 8.5

Tiamulina acqua plasma (ug/ml) 0.23 0.45

Tiamulina mang polmone (ug/mg) 1.99 -

Tiamulina mangi plasma (E) (ug/ml) 0.1 -

38

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

0 2 4 6 8 10 12

tempo (ore)

TIM

( µ

g/m

l ) GIORNO 1

GIORNO 6

Day 1 Day 6

Mean±±±± SD Mean ±±±± SD

C max ( µg/mL ) 1,31 ±±±± 0,65 1,30 ±±±± 0,63

T max ( h ) 0,66 ±±±± 0,30 0,56 ±±±± 0,29

AUC0-∞ (h*µg/mL) 3,59 ±±±± 0,63 3,31 ±±±± 0.63

MRT ( h ) 5,29 ±±±± 1,35 6,85 ±±±± 3,09

t 1/2 §

(h) 2,60 (0,77-6,41) 4,31 (1,65-11,55)

Cinetica plasmatica della somministrazione di TILMICOSINA bolo orale 10 mg/kg

TILMICOSINA

39

D 2D 5

D 7W 1

W 3

0,01

0,1

1

10

100

1000

µ

µ

µ

µ g / mL

plasmalung

PAM

CONIGLIO

Polmone e PAM

� TIM ↑↑↑↑>> >> >> >> plasma

� aumenta durante il trattamento

� Polmone 2 gg = 5 xplasma

� Polmone 5 gg = 8 xplasma

� PAM = > 300 x plasma

Dopo la sospensione della terapia

� Veloce decremento nel polmone

� Più lento nei PAM

� Dopo 1 giorno 136 ± 62 mg/mL

� Dopo 3 giorni 44 ± 13 µg/mL

DISTRIBUZIONE TILMICOSINA

MACROLIDIMACROLIDI

40

FLUOROCHINOLONIFLUOROCHINOLONI

41

FLUMECHINA e ENROFLOXACINAConcentrazioni plasmatiche , polmonari, intestinali e epatiche (ng /g) 24 ore dopo 5 giorni di trattamento

FENICOLI FENICOLI

42

Fenicoli

Attività battericida Resistenza ridotta

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FENICOLI FENICOLI

CONCLUSIONI CONCLUSIONI

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VALUTAZIONI CINETICHE IN ANIMALI INFETTIMIC AGGIORNATE DATI EPIDEMIOLOGICI DEFINIZIONE DEI BREAKPOINT FARMACOVIGILANZALIMITARE E VIGILARE L’USO IN DEROGA

Il dosaggio inadeguato degli antibiotici è probabilme nte uno dei principali fattori di rischio per la resistenza

L’indicazione di dosaggi specifici per le differenti infezioni potrebbe essere un punto importante nella lotta all’antibioti co resistenza

La possibilità di dare tali indicazioni sulla base d ella valutazione PK-PD e oggi una possibilità concreta e valutata dagli o rganismi scientifici

TANTO PIU’ MIRATO E PRECOCE E’ L’INTERVENTO

TANTO MAGGIORE E’ L’EFFICACIA di ELIMINAZIONE DEI M. O.

LE ASSOCIAZIONI

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RAZIONALE DELLE ASSOCIAZIONI

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Associazioni tra antibatterici

le principali ragioni che giustificano l’utilizzo d elle associazioni autorizzate NON sono solo X ampliamento dello spettro

-conseguimento di un effetto sinergico -ritardata comparsa di ceppi resistenti nei trattam enti prolungati-terapia empirica per eziologia non nota -soppressione o prevenzione di possibili superinfez ioni -riduzione delle dosi e quindi della tossicità dei s ingoli componenti dell’associazione -protezione di uno dei componenti l’associazione

ASSOCIAZIONE BETA LATTAMINE -AMINOGLICOSIDI

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RAZIONALE = ALLARGAMENTO DELLO SPETTRO E COMPLETA MENTO AZIONE DEL BATTERICIDA BETA-LATTAMINA DA PARTE DEL L’AMINO GLICOSIDE

LA DIVERSA DINAMICA CONSENTE AZIONE LESIVA SULLA PA RETE CELLULARE CHE PERMETTE UNA MIGLIORE PENETRAZIONE AL L’INTERNO DEL BATTERIO

-LE DIVERSE AZIONI BATTERICIDE CONSENTONODI AGGREDIR E I BATTERI CON DUE MECCANISMIDIFFERENTI CHE NON INTERFERISCONO TRALORO

L’EFFETTO POST-ANTIBIOTICO DELL’AMINOGLICOSIDE ASSI CURA UNA MAGGIORE DURATA D’AZIONE ANCHE QUANDO LE CONCENTRAZ IONI DI ANTIBIOTICO SCENDONO AL DI SOTTO DEI VALORI DI MIC SITUAZIONE CHE SAREBBE NEGATIVA PER LA SOLA BETA-LATTAMINALIMITI:-CINETICA POCO FAVOREVOLE (basso Vd)-I MICOPLASMI NON SONO INCLUSI NELLO SPETTRO-TRATTAMENTI RIPETUTI O FORME L.A.

Associazioni autorizzate

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SULFAMIDICI E DIAMINO PIRIMIDINE

SPETTRO D’AZIONE VASTO, COMPRENDENTE BATTERI GRAM+ (strepto e stafilococchi, pneumococchi, actinobacil li)E GRAM-(più limitato �pasteurelle, shigelle, coli) E PROTOZOI (coccidi, toxoplasmi)

MDA EFFETTO BATTERICIDA SOLO SE RISPETTATO 5:1 IN VIVO VERO SOLO IN DETERMINATI DISTRETTI TISSUTALI ( es rene o intestino se somministrato per os)

-Vd LIMITATO (sulfamidici) TRATTAMENTI RIPETUTI-RESISTENZE (esistenti e a rapida insorgenza)-GRAM–E MICOPLASMI POCO SENSIBILI (M. fuori dallo spettro)

Associazioni autorizzate

MACROLIDI O PLEUROMUTILINE + TETRACICLINE

Batteriostatico + batteriostatico

Differente Mda

Inibizione sintesi proteica inattivazione attività sub Ribosomiale 30 S e 50 S Prodotti Tiamulina clortetraciclina, doxicilinaTilosina + clortetraciclina ossitetraciclina, Tilosina + spectinomicina Tilosina + sulfametazina

Razionale Ampliamento dello spettro e potenziamento dell' attività

INTERAZIONI FARMACODINAMICHE

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batteriostatico+batteriostatico, probabile effetto additivo (eccezione l’associazione sulfamidico-trimetoprim: il doppio blocco sequenziale nella sintesi di acido tetraidrofolico, determina un effetto sinergico ) [E+F]

battericida+battericida , possibile effetto sinergico (benzilpenicillina-streptomicina: agendo sulla parete cellulare, la benzilpenicillina facilita l’entrata della streptomicina all’interno della cellula batterica) [A+B]

battericida+batteriostatic o, possibile effetto antagonista (il batteriostatico, bloccando la crescita batterica, “toglie substrato”all’azione del battericida) [C+D].

Eccezione : la polimixina, o altri antimicrobici che agiscono sulla parete/membrana cellulare, facilitano l’accesso dell’altro componente

INTERAZIONI

FARMACODINAMICHE

51

INTERAZIONI

FARMACODINAMICHE

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interazioni farmaceuticheeccipienti e ingredienti

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ASSOCIAZIONI ESTEMPORANEE

cambiamenti del pH della soluzione = inattivazione degradazione riduzione della solubilità di uno o più pri ncipi attivi (ad esempio tutte le β-lattamine sono molto sensibili all’acidità) = diminuzione, fino alla scomparsa, dell’effetto terap eutico

interazioni dei veicoli (veicolo acquoso + veicolo oleoso), eccipienti, conservanti, addensanti, disperdenti, emu lsionanti =riduzione della solubilità e precipitazioni dei princip i attivi

possibilità di scambio di ioni in soluzione con formazione di sali diversireazione tra molecole debolmente acide (penicilline, sulfamidici) con molecole basiche (aminoglicosidi) e formazione d i complessi inattivati

ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC

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ASSOCIAZIONE DI PA CON SEMIVITA DIVERSA

ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC

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Studi preliminari previsti per le associazioni di p rincipi attivi necessari ad ottenere l’Autorizzazione alla

Immissione in Commercio (AIC):

compatibilità dei veicoli e degli eccipienti con tut ti i principi attivi previsti nell’associazione

assenza di qualsiasi interferenza tra i principi at tivi associati

corretto rapporto quantitativo dei principi attivi ( non necessariamente uguale a quello di utilizzo del sin golo)

ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC

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studi di cinetica dei principi attivi in associazio ne;

studio della frequenza di somministrazione nel risp etto della velocità di eliminazione dei singoli principi attivi presenti (vedi sulfamidico-trimetoprim)

valutazione della tossicità sull’associazione nel su o complesso

esecuzione degli studi di deplezione residuale per la determinazione di tempi di attesa sull’associazione nel suo complesso.

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GRAZIE PER L ’ ATTENZIONE

clara.montesissa@unipd.it