"L'EVOLUZIONE DELL'ANTIBIOTICO TERAPIA E IL

RUOLO DEL MEDICO VETERINARIO" .

Prof.ssa Clara Montesissa

clara.montesissa@unipd.it

DIP Biomedicina comparata e Alimentazione Padova

1

CORRETTO UTILIZZO DEGLI ANTIBATTERICI

2

TERAPIA ANTIBATTERICA

QUALE ANTIBATTERICO UTILIZZARE? quali criteri per l a scelta ?

CLINICI (primo e più comune approccio)

MICROBIOLOGICI (indicazione da isolamento e antibiogramma)

FARMACOLOGICI ( caratteristiche specifiche del farmaco nell’animale )

QUALE GRADO DI CONOSCENZA DEL FARMACO E DEL MO NELL’ANIMALE?

•QUALI VARIABILI POSSONO INTERFERIRE ?

CORRETTO UTILIZZO DEGLI ANTIBATTERICI

3

DIAGNOSI MICROBIOLOGICA TERAPIA PRECOCESCELTA ANTIBIOTICO SPETTRO MIRATO – STRETTOPREVIA IDENTIFICAZIONE DEL MICROORGANISMO

-REALTA’ IN CAMPO-NECESSITA’ D’INTERVENTO TEMPESTIVO-PRATICABILITA’ DELLA SOMMINISTRAZIONECOSTI SOSTENIBILI

nel 60-70 % DEI CASI NESSUNA EVIDENZA DI LABORATORI O DI MALATTIA BATTERICA IN ATTO•30% DEI CASI IMPIEGO DI ANTIBIOTICO AD AMPIO SPETT RO = INUTILE

CON AUMENTO DELLA FLORA BATTERICA RESISTENTE

TEORIA

PRATICA

APPROCCIO INTEGRATO

PK/PD

4

Farmaco

Cinetica

DinamicaEffetto

ottimale

Fattori legati al

farmaco

FormulazioneSolubilità

Permeabilità

Eccipienti

Palatabilità

Fattori legati alla

specie

Anatomia GI

Tempo di transito GI

Volume secrezioni GI

Permeabilità

intestinale

Legame proteico

Metabolismo

Eliminazione

pH secreti

Sali biliari

batteriostatica

Fattori legati alla

dinamica

Meccanismo di azione

Presenza del target

Spettro antimicrobico

Attività battericida o

batteriostatica

PK-PD

"sensibile" , quando l'antibiotico risulta efficace ai dosaggi comunementeraccomandati,"intermedio" , quando la crescita batterica è inibita solo al dosaggio massimo

raccomandato,"resistente" , quando l'antibiotico dovrebbe essere utilizzato a dosaggi che

risulterebbero tossici nell'organismo.

.COME INDIVIDUARE

ANTIBATTERICO

ANTIBIOGRAMMA I valori standard di sensibilità variano per ciascunmicrorganismo e sono basati sulla concentrazione del farmaco nel dischettocorrelata alla concentrazione plasmatica di farmaco che può essere raggiuntasenza la comparsa di effetti tossici.

Poultry Practice De Achterhoek 6

Respiratory system:

E. COLIfarmaco principio attivoPrima scelta* Doxciclina* Ossitetraciclina

• Sulfachinossalina• * Trimethoprim / sulfonamidicoSeconda scelta* Amoxicillina* Ampicillina* Flumechina* Lincomicina / spectinomicinaTerza scelta* Difloxacin* EnrofloxacinNB doxiciclina va preferita alla ossitetraciclina per l a migliorebiodisponibilità

Example Formulary for Poultry

Le indicazioni del laboratorio

2/17/2014 Poultry Practice De Achterhoek 7

Grouping Definition

Prima scelta Terapia empirica con antibatterici noti come efficaci ne llastoria dell’animale•non criticamente importanti per l’uomo•Spettro ristretto

Seconda scelta

No senza il supporto diagnostico. La presenza di germi resistenti nella storia dell’animale o dell’ allevamento deve essere supportata da dato di laboratorio AB o MICPossibilmente nel singolo animale

Terza scelta•Antibiotici criticamente importanti per la salute uman a

•No solo se non esistono alternative •che devono documentate da AB e anche da dati scientifici

Solo in singoli individui e terapia iniettabile .

Proibiti No mai farmaci poibiti per uso in animali in produzione

(Annex Table 1 of Regulation (EU) No. 37/2010)

2/17/2014 Poultry Practice De Achterhoek 8

Group Active Ingredient MRL Spectrum Active against RemarksPenicillins (beta-lactams)

Cloxacillin all Small G+ bacteriaDicloxacillin allMethicillin noneNafcillin HOxacillin all

Fenoxymethylpenicillin=Penicillin V

Pi,P Small G+ bacteria incl. Clostridium

Benzylpenicillin = Penicillin G

all Small G+ bacteria incl. Pasteurella, Mannheimia, Actinobacillus, Haemophilus, Histophilus

Penethamaat hydrojodide

Mam

Amoxicillin all Broad G+ and G- bacteria, anaerobes

Individual animalsAmpicillin allClavulanic acid C, PiPivampicillin none

Cefalosporins (beta-lactams)

Cefadroxil none Broad G+ bacteria including penicillins producing staphylococci. Enterococci are resistant,G- bacteria moderate sensitive.

Cefacetril C Individual animalsCefalexin CCefalonium CCefalothin None

Cefapirin C Individual animalsCefalozin C,S,GCefuroxim None

Cefoperazon C Broad G+ and G-bacteria Individual animals, no alternativesCefquinome C, Pi,H

Ceftiofur Mam

Cefovecin None

Tetracyclinen Chloortetracyclin All Broad G+ and G- bacteria anaerobes except Pseudomonas,

Doxycyclin C,Pi,HOxytetracyclin All

CORRETTO UTILIZZO DEGLI ANTIBATTERICI

9

linee guida per uso antibatterici in veterinaria in Germania dal 2000

spectrum of antibacterial activity as narrow as p ossible;margin of safety (dose ratio of desired and adverse effects) as high as possible;good tissue penetration if necessaryNo Enro or Cephalosporin unless…….

DOBBIAMO COMBINARE MdA CON CUI IL FARMACO (farmacodinamica)INIBISCE LA REPLICAZIONE BATTERICA (batteriostatico ) O UCCIDE IL MICRORGANISMO (battericida)CON LA CAPACITA’ DEL FARMACO DI RAGGIUNGERE E PENETRARE IN VIVO IL TESSUTO SEDE DELLA INFEZIONE E DEL PROCESSO INFIAMMATORIO (farmacocinetica)

10

PARADOSSO DI POLLYANNA

FARMACO POCO SENSIBILE IN VITRO MA TERAPIA EFFICACE RAGGIUNGE E PENETRA FACILMENTE IL TESSUTO E SI CONC ENTRA

FARMACO ALTAMENTE EFFICACE IN VITRO MA TERAPIA INE FFICACE NON RIESCE A RAGGIUNGERE O PENETRARE ADEGUATAMENTE NEL TESSUTO

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE VANNO AD INTERFERIRE CON I CRITERI CLINICI E/O MICR OBIOLOGICI

FACENDO SI CHE SI OTTENGA NELLA PRATICA UNA RISPOST A MOLTO DIVERSA DA QUELLA ATTESA

OLTRE AL FIASCO TERAPEUTICO ( EVIDENTE SUBITO )POSSO INCORRERE INPERICOLOSE PRESSIONI SUI MICRORGANISMI CON INDUZIONE/SELEZIONE DI FENOMENI DI RESISTENZA (EVIDENTI DOPO)

DISTRIBUZIONE

DISTRIBUZIONE

11

LA RELAZIONE PK/PD CHE STA ALLA BASE DELL’EFFICA CIA?

DISTRIBUZIONE DEL FARMACO

ANTIBATTERICI E ANTIINFIAMMATORI ACIDI O BASI DEBOLI

MOLECOLE POLARI PRESENTI NELL’ORGANISMO IN QUANTI TA VARIABILI DA FARMACO A FARMACO E IN FUNZIONE pH

IN FORMA NON IONIZZATA E IONIZZATA

IONIZZATA IMMOBILE NON IONIZZATA PASSA MEMBRANE

IONIZZATA SERBATOIO IN ESAURIMENTO NON IONIZZATA DISTRIBUISCE NELL’ORGANISMO

DISTRIBUZIONE

12

DISTRIBUZIONE e MO intra e extra-cellulari

13

14 di 64

VD Dose/Co

(<0.3 L/kg) (0.3 – 1 L/kg) (> 1 L/kg)

PenicillineCefalosporine

FlorfenicoloSulfamidici

FluorochinoloniMacrolidi

Aminoglicosidi Trimetoprim

FANS Tetracicline

Metronidazolo

Rifampicina

DISTRIBUZIONE

DISTRIBUZIONE

15

DISTRIBUZIONE

16

Liposolubilità di farmaci antibatterici e loro distr ibuzione Farmaco Effetti sulla distribuzione nei tessuti

Molecole ad alta lipofilicitàFluorochinoloni, tetracicline lipofile (minociclina, doxiciclina), nitroimidazoli, rifamicine, fenicoli

Attraversano le membrane cellulari. Penetrano intutti i fluidi trans cellulari e intracellulari: fluidoprostatico secrezioni bronchiali, fluido cerebro-spinale no tetraciclina e rifampicina)

Molecole polari poco lipofile Acidi

Betalattami (penicilline, cefalosporine),inibitori delle betalattamasi (clavulanati)

Basi Aminoglicosidi, aminociclitoli, polimixine

Non permeano velocemente le membrane cellulari.Concentrazioni efficaci possono essere ottenute nelliquido sinoviale, pleurico e peritoneale menofacilmente nei fluidi intracellulari, liquidocerebro-spinale, latte

Molecole da moderata a alta lipofilicitàAcidi deboli: sulfonamidiBasi deboli :

macrolidi, lincosamidi, pleuromutiline, chetolidi, diaminopirimidine

Anfoteri ossitetraciclina, clorotetraciclina

SI fluidi trans cellulari e intracellulari.liquidi cerebro-spinale e oculare DIPENDEproteine plasmatiche e dalla lipofilia.Sulfonamidi e diaminopirimidine macrolidi epleuromutiline, basi deboli, sono intrappolate neifluidi più acidi del plasma (fluido epiteliobronchiale, macrofagi polmonari, urina bovina).

DOSE E FREQUENZA

17

18

. LA FARMACOCINETICA

CONCENTRAZIONI EMATICHE

19

EFFICACIA E CONCENTRAZIONI

EMATICHE

20

0

1

2

3

4

5

6

7

0 4 8 12 16 20 24

Hours

Ant

imic

robi

al c

onc

(ug/

ml)

Injection Water/feed MIC

C max (Injection, bolus)

Area under the curve (AUC)

MIC for bacterium

Steady state (feed, water)

Time > MIC

PARAMETRI PK/PD

21

PK /PD

T> MIC

Cmax/MIC

AUC/MIC

VECCHI FARMACI E NUOVE VALUTAZIONI

22AMN APR

PARAMETRI CINETICI E MIC IN MEDICINA UMANA

23

Antibiotico PK/PD indice

Obiettivo Valore critico

β-Lattamine Tempo>MIC Massimizzare il tempo di

esposizione

50-100% intervallo di

dosaggio

Chinoloni 24h AUC/MIC

Ottimizzare la quantità di AB somministrata

125 h

Aminoglicosidi Cmax/MICOttimizzare la

concentrazione picco

10

Ottimizzare efficacia e ridurre la resistenza

. INTERVALLI SOMMINISTRAZIONE

DOSE E FREQUENZA

24

CEFALOSPORINE EFFICACIA

25

BETA LATTAMINE E FREQUENZA DI

SOMMINISTRAZIONE

26

SE BATTERIOSTATICO E TEMPO DIPENDENTE LE CONCENTRAZ IONI SEMPRE SUPERIORI > 4MIC E RISPETTO INTERVALLO DI SOMMINISTRAZIONE ATTENTAMENTE RISPETTATO

AMINOGLICOSIDI FARMACOCINETICA

27

BATTERICIDA CONCENTRAZIONE DIPENDENTE CON TOSSICIT A

LA CONCENTRAZIONE EFFICACE DEVE ESSERE SUPERIORE AL LA MIC PER BUONA PARTE DELL’INTERVALLO MA L’INTERVALLO DI SOMMINISTRAZIONE PUO ESSERE ANCHE PIU LUNGO GRAZIE ALLA COPERTURA EFFETTO PAE

28

AMINOGLICOSIDI: FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE E TOSSICITA

Frequenza di somministrazione aminogli cosidi inietta bili (SISTEMICI) Ideale una sola volta al giorno alla dose massima consentitaPerché battericida concentrazione dipendente ma con tossicitàCmax/MIC = 8-10

SOGLIA TOX

Cmax 30 mcg/mlMIC di 3 mcg/ml,

29

FLUOROCHINOLONI

PARAMETRI CINETICI E MIC IN

VETERINARIA

30

• Beta-lattamine :

• Rimanere sempre al di sopra di 4xMIC

– ma 40-70% del T>MIC per efficacia

• Aminoglicosidi:

– Ottenere almeno un picco di 8x MIC

• Fluorochinoloni: Cmax /MIC > 8 AUC/MIC > 100

• Batteriostatici sono Concentrazione e tempo dipendenti

– AUC/ MIC 25 a 50 concentrazione media > max 1-2 vol te MIC

MACROLIDI

31

FLUOROCHINOLONI

32

FLUMECHINA e ENROFLOXACINAConcentrazioni plasmatiche , polmonari, intestinali e epatiche (ng /g) 24 ore dopo 5 giorni di trattamento

33

FENICOLI

DISTRIBUZIONE DI MACROLIDI PLEUROMUTILINE E FLUOROCHINOLONi

CONCLUSIONI

35

LIMITARE E VIGILARE L’USO IN DEROGAFARMACOVIGILANZA

VALUTAZIONI CINETICHE IN ANIMALI INFETTIMIC AGGIORNATE DATI EPIDEMIOLOGICI DEFINIZIONE DEI BREAKPOINT

Il dosaggio inadeguato degli antibiotici è probabil mente uno dei principali fattori di rischio per la resistenza

L’indicazione di dosaggi specifici per le different i infezioni potrebbe essere un punto importante nella lotta all’antibiot ico resistenza

La possibilità di dare tali indicazioni sulla base della valutazione PK-PD e oggi una possibilità concreta e valutata dagli organismi scientifici

TANTO PIU’ MIRATO E PRECOCE E’ L’INTERVENTO

TANTO MAGGIORE E’ L’EFFICACIA di ELIMINAZIONE DEI M .O.

RAZIONALE DELLE ASSOCIAZIONI

36

Associazioni tra antibatterici

le principali ragioni che giustificano l’utilizzo del le associazioni autorizzate NON sono solo X ampliamento dello spettro

-conseguimento di un effetto sinergico -ritardata comparsa di ceppi resistenti nei trattam enti prolungati-terapia empirica per eziologia non nota -soppressione o prevenzione di possibili superinfezio ni -riduzione delle dosi e quindi della tossicità dei s ingoli componenti dell’associazione -protezione di uno dei componenti l’associazione

LE ASSOCIAZIONI

37

INTERAZIONI

FARMACODINAMICHE

38la polimixina, o altri antimicrobici che agiscono s ulla parete/membrana cellulare, facilitano l’accesso del l’altro componente

INTERAZIONI

FARMACODINAMICHE

39

ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC

40

ASSOCIAZIONE DI MOLECOLE CON SEMIVITA DIVERSA

interazioni farmaceuticheeccipienti e ingredienti

41

ASSOCIAZIONI ESTEMPORANEE

cambiamenti del pH della soluzione = inattivazione degradazione riduzione della solubilità di un compo nente = diminuzione, o scomparsa, dell’effetto terapeutic o

interazioni dei veicoli (veicolo acquoso + veicolo oleoso), eccipienti, = riduzione della solubilità e precipit azioni dei principi attivi

possibilità di scambio di ioni in soluzione con formazione di sali diversiMolecole acide (penicilline, sulfamidici) con mol ecole basiche (aminoglicosidi) e formazione di complessi inattiva ti

ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC

42

Studi preliminari previsti per le associazioni di pr incipi attivi necessari ad ottenere l’Autorizzazione alla

Immissione in Commercio (AIC):

compatibilità dei veicoli e degli eccipienti con tu tti i principi attivi previsti nell’associazione

assenza di qualsiasi interferenza tra i principi atti vi associati

corretto rapporto quantitativo dei principi attivi ( non necessariamente uguale a quello di utilizzo del singo lo)

ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC

43

studi di cinetica dei principi attivi in associazion e;

studio della frequenza di somministrazione nel rispet to della velocità di eliminazione dei singoli principi attivi presenti (vedi sulfamidico-trimetoprim) EFFETTO BATTERICIDA SOLO SE RISPETTATO 5:1 IN VIVO VERO SOLO IN DETERMINATI DISTRETTI TISSUTALI (es rene o intestino se somministrato per os)

valutazione della tossicità sull’associazione nel suo complesso

esecuzione degli studi di deplezione residuale per la determinazione di tempi di attesa sull’associazione nel suo complesso.

44

GRAZIE PER L’ ATTENZIONE

clara.montesissa@unipd.it