Leucocitosi e leucopenie

Valori normali dei leucociti

Uomini adulti

Totale (per ul) 4000-11000

Neutrofili 60%

Eosinofili 3%

Basofili 0,6%

Monociti 4%

Linfociti 33%

Principali cause di leucocitosi neutrofila

Fisiologiche Attività fisica, stress

Adrenalina, terapia con steroidi

Infezioni Batteriche, specialmente piogeni

alcune malattie fungine

parassitarie e virali

Infiammazioni Ustioni

Necrosi (traumi, infarti miocardio

e polmonari)

Malattie del collageno, miositi, vasculiti

Alterazioni Chetoacidosi

Metaboliche Uremia

Gotta

Altre Molti tipi di tumore

Emorragia o emolisi acute

Idiopatiche

Cause di neutropeniaAnomalie del compartimento midollare

Danni al midollo osseo Difetti della maturazione

* Agenti citotossici e non citotossici * Acquisiti

* Radiazioni carenza di acido folico e di vitamina B12

* Sostanze chimiche * Patologie maligne e selezione clonale

benzene, DDT, dinitrofenolo, arsenico, bismuto neutropenie congenite

ossido nitrico sindromi mielodisplastiche

* Neutropenie congenite ed ereditarie emoglobinuria parossistica notturna

* Neutropenie immuno-mediate (patologie reumatiche)

citotossicità mediata da cellule T

citossicità anticorpo mediata (cellule T e anticorpi)

* Infezioni

virali (v. epatite, parvovirus, AIDS)

batteriche (M. tuberculosis,

* Patologie infiltrative del midollo osseo

neoplasie (polmoni, mammella, prostata, stomaco, linfomi. leucemie linfoidi),

fibrosi

danni da radiazioni

Cause di neutropenia• Anomalie del compartimento periferico• Aumento del pool marginato dei neutrofili• * Ereditario• * Acquisito• Sequestro intravascolare • * Leucoagglutinazione complemento-mediata (polmoni)• * Ipersplenismo• Anomalie del compartimento extravascolare • Aumentato utilizzo• * Gravi infezioni : fungine, batteriche, virali, ricchetzie,

fibrosi • * Anafilassi

Velocità di eritrosedimentazione

Risposta della Proteina C Reattiva (PCR) in corso di malattia

Condizioni patologiche associate ad un elevato incremento serico di PCR

Infezioni (Allergie in corso di infezioni) Febbre Reumatica

Eritema nodoso lepromatoso

Malattie Infiammatorie Artrite reumatoide

Artrite cronica giovanile

Spondilite anchilosante

Polimialgia reumatica

Vasculite sistemica

Sindrome di Beheet

Malattia di Reiter

Artrite psoriasica

Morbo di Crohn

Febbre familiare mediterranea

Neoplasie maligne Linfoma di Hodgkin

Carcinomi, sarcomi

Necrosi Infarto del miocardio

Trauma Traumi chirurgici

Ustioni

Fratture

Risposta della Proteina C Reattiva (PCR) in corso di malattia

Condizioni patologiche associate ad un modesto incremento serico di PCR

Lupus Eritematoso sistemico

Scleroderma

Dermatomiosite

Sindrome di Sjogren

Colite ulcerosa

Lucemie

Applicazioni cliniche della ricerca della PCR serica

Screening di patologie organiche

Monitoraggio della gravità e del grado di attività di malattia

Infezioni

Flogosi

Neoplasie

Necrosi

Monitoraggio di infezioni ricorrenti

Proteine di fase acuta nel plasma umano

Incremento

10-100 X 2-10 X <2 X No incremento Decremento

PCR* α1-I proteinasi ceruloplasmina α2-macrglobulina inter-α-antitripsina

Amiloide A α1-glicoprot. acida C3 complemento Emopessina Transferrina

α1-antichimotripsina α1-antiplasmina Amiloide P α1-lipoproteina

Fibrinogeno C1-Inibitore Protrombina Prealbumina

Aptoglobina Albumina

PCR = Proteina C reattiva

Altre modificazioni indotte dalle proteine di fase acuta

Modificazioni neuroendocrine

Febbre, sonnolenza, anoressia

Aumento della secrezione dell’ HRC, della corticotropina e del cortisolo

Aumento della secrezione di arginina vasopressina

Diminuzione della produzione di ILGF-I

Aumento della secrezione di catecolamine dal surrene

Modificazioni dell’ emopoiesi e delle cellule ematiche

Anemie delle malattie croniche

Leucocitosi

Trombocitosi

Modificazioni metaboliche

Perdita della massa muscolare e bilancio azotato negativo

Diminuzione della gluconeogenesi

Osteoporosi

Attivazione della lipogenesi epatica

Attivazione della lipolisi nel tessuto adiposo

Diminuzione dell’ attività della lipasi lipoproteica nel muscolo e nel tessuto adiposo

Cachessia

Altre modificazioni indotte dalle proteine di fase acuta

Modificazioni delle attività epatiche• Aumento delle : metallotionine, sintasi inducibile

dell’ ossido nitrico, eme-ossigenasi, Mg-superossido dismutasi e dell’ inibitore tessutale delle metalloproteinasi-1

• Diminuzione dell’ attività della carbossichinasi fosfoenolpiruvato

Modificazioni dei costituenti plasmatici non proteici • Diminuzione della concentrazione plasmatica di

Zn, Fe, e aumento di quella del Cu• Aumento della concentrazione plasmatica del

retinolo e del glutatione

Proteine di fase acuta più note e più studiate

Gruppo I Gruppo II Gruppo III

50% di aumento aumento di circa 2-4 X aumento fino a 1000 X

Ceruloplasmina α1-glicoproteina acida Proteina C Reattiva (PCR)

Fattori del complemento α1-inibitore proteinasi Amiloide A serica (SAA)

C3, C4 (α1-antitripsina)

Aptoglobina

Fibrinogeno

RISPOSTA DELLA “FASE ACUTA”

1. Modificazioni della concentrazione di alcune proteineplasmatiche (proteine della fase acuta)

• Modificazioni biochimiche, fisiologiche, endocrine,comportamentali, nutrizionali (fenomeni della fase acuta)

, C4

Biological function of selected Acute Phase Proteins

Host defense

Inhibitors of proteinases

Antioxidants

Principali forme di amiloidosi--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Distribuzione dei depositi Patologia associata Precursore proteico e proteina fibrillareAmiloidosi sistemica

• Mielomi, gammopatie monoclonali Catene leggere delle IG (fibrille AL)• Patologie infiammatorie croniche SAA (amiloide A serica)• Febbre familiare mediterranea SAA ( amiloide A serica• Polineuropatia amiloidotica familiare Prealbumina plasmatica o • transtiretina (fibrille di

prealbumina) • Amiloidosi sistemica senile Prealbumina plasmatica o

transtiretina (fibrille di

prealbumina) Amiloidosi associata a emodialisi Alti livelli plasmatici di • β2-microglobulina• Angiopatia amiloidotica cerebrale Cistatina C (ACys)Amiloidosi localizzata

• Malattia di Alzheimer, sindrome Proteina APP (peptide β-amiloide)• di Down• Encefalopatia spongiforme Proteina prionica (AprP)• Insulinomi Polipeptide amiloidogenico isole di• Langerhans (AIAPP)• Tumori della tiroide a cellule C (Pro)calcitonina (ACal)

Febbre, ipertermia

Alterazioni nutrizionali nel digiuno prolungato e nella cachessia

Digiuno prolungato Cachessia

Peso corporeo ridotto ridotto

Massa cellulare corporea ridotta fortemente ridotta

Pannicolo adiposo fortemente ridotto ridotto

Assunzione calorica ridotta ridotta

Metabolismo basale ridotto aumentato

Sintesi proteica ridotta ridotta*

Proteolisi ridotta fortemente aumentata

Insulinemia ridotta fortemente aumentata

Cortisolo nel siero non modificato aumentato

* Particolarmente nel tessuto muscolare

Alterazioni metaboliche nel portatore di tumore

Proteine

aumento della escrezione di azoto nelle urine

aumentato turnover proteico

riduzione della sintesi delle proteine del muscolo scheletrico

aumento della degradazione delle proteine del muscolo scheletrico

aumento delle proteine della fase acuta nel fegato

riduzione degli aminoacidi a catena ramificata nel plasma

Lipidi

aumento della lipolisi

riduzione della lipogenesi

iperlipidemia

riduzione dell’attività della lipasi lipoproteica nel siero

aumento del turnover degli acidi grassi liberi

blocco della sintesi de novo degli acidi grassi

Carboidrati

intolleranza al glucosio

iperinsulinemia

resistenza all’insulina

aumento della gluconeogenesi

aumento del turnover del glucosio

Termoregolazione Normale• Temperatura corporea normale: 36,7 ± 0,6°C

• Termogenesi: SNC, fegato, cuore, visceri addominali, reni, muscoli

• Tendenza a mantenere costante la temperatura del core al variare della temperatura ambientale

Distribuzione temperatura corporea e gradienti termici

Esposizione alcaldo

Esposizione alfreddo

Produzione di calore

• Grado di attività metabolica basale cellulare• Attività muscolare isometrica (brivido) o meno

(movimento)• Incremento del metabolismo causato da tiroxina,

ormone della crescita, testosterone• Incremento del metabolismo causato dall’effetto

di adrenalina, noradrenalina e attivazione del sistema ortosimpatico (vasocostrizione)

• Incremento del metabolismo in conseguenza di un aumento della temperatura a livello cellulare

Perdita di calore

•Velocità di conduzione del calore dalla sede di produzione alla pelle

–Scambio controcorrente tra vene e arterie

–Vasodilatazione e vasocostrizione

–Sistema termoisolante del corpo

•Sudorazione

•Tachipnea

Circolazione cutanea

arteria

Plesso venoso

arteriole

Flusso ematico

calore

Freddo venoso

Caldoarterioso

Temperatura ambiente

Arterieradiali

Arteriabrachiale

capillari

Shunt A-V

Perdita di calore• Velocità di trasferimento del calore dalla

pelle all’ambiente circostante

Conduzione direttaCapacità calorica

SudorazionePerspiratio insensibilis

Da molecola a molecola

Processo autolimitato

Per spostamento di molecoleWind chill

Raggi infrarossi

Abbigliamento (zona privata)Fluidi a maggior conducibilità

Regolazione ipotalamica della temperatura

Temperatura del core

Temperatura della cute

Stress ambientale

Meccanismi effettori

VasomotoriiMetabolici

Sudomotorii

Punto di settaggio

Integrazione ipotalamica

Feedback negativo

Meccanismi internitemperatura-sensibili

• Rilevazione della temperatura:

– Neuroni termosensibili• Ipotalamo preottico e nuclei anteriori (temperatura sanguigna

regionale)

• Midollo spinale

– Recettori periferici• Cute

• Visceri

• Integrazione e confronto col punto di regolazione (set-point)– Ipotalamo posteriore

• Meccanismi effettori di regolazione– Riduzione della temperatura

• Vasodilatazione (inibizione centri ortosimpatici dell’ipotalamo posteriore, vasocostrittori)

• Sudorazione (livello critico: 37°C)

• Diminuzione della produzione di calore (termogenesi chimica)

• Regolazione comportamentale

– Aumento della temperatura• Vasocostrizione (attivazione centri ortosimpatici ipotalamo

anteriore)

• Piloerezione• Brivido (centro motorio del brivido -ipotalamo posteriore-;

aumento tono della muscolatura scheletrica)

• Secrezione di tiroxina (TRH> TSH> T4> metab)

• Incremento ortosimpatico della termogenesi (disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa)

• Regolazione comportamentale

FebbreLa febbre è un innalzamento della

temperatura corporea conseguente ad un’elevazione del punto di regolazione del termostato ipotalamico.

Il rialzo della temperatura corporea durante un attacco febbrile supera le normali variazioni circadiane.

Utilità della febbre• Uccisione dei batteri• Aumento movimento leucocitario• IL-1 e TNF sono più efficaci

Malattie febbrili

• Infezioni (es.: da Gram negativi), setticemie• Infestazioni• Malattie infiammatorie asettiche (es.: gotta)• Necrosi ischemiche (es.: infarti)• Malattie immunitarie (es.: artrite reumatoide)• Tumori (es.: leucemie acute, m. Hodgkin)• Crisi emolitiche• Grandi traumi (es.: crush injury)

Meccanismo di induzione della

febbre

Pirogeni esogeni

Pirogeni endogeni

Episodio febbrile

Fase del freddoAscesa

Fase del caldoFastigio

Fase della sudorazioneDefervescenza

Vasocostrizione brividi

Vasodilatazionesudorazione

Ascesa

• Sensazione di freddo

• Pallore (vasocostrizione)

• Brividi

• Diminuzione della perdita e aumento della produzione di calore

• Aumento della pressione sanguigna

• Tachicardia

• Modificazioni comportamentali

Fastigio

• Vasocostrizione periferica pallore

• Sensazione del pz. di essere caldo e asciutto

• Continua stimolazione del metabolismo per mantenere alta la temperatura– Proteolisi muscolare perdita di azoto

aumentata diuresi + astenia Ormoni anti-insulinici iperglicemia Ossidazione grassi del sottocutaneo

tendenza alla chetosi alito acetonico

Defervescenza

• Calo della temperatura– Rapido= crisi– Lento= lisi

• Sensazione di caldo del pz.• Sudorazione• Vasodilatazione• Alterazioni comportamentali

– Rimozione di indumenti e delle coperte

Tipi di febbre• Febbre continua: la temperatura si mantiene

costantemente sopra la norma (es.: febbre tifoide)

• Febbre remittente: ci sono notevoli oscillazioni giornaliere senza però mai scendere fino al livello normale– Febbre settica: con oscillazioni marcate e brusche

• Febbre intermittente: alternanza di periodi di febbre e apiressia (es.: malaria quotidiana, terzana o quartana)

• Febbre ricorrente: periodi febbrili di alcuni giorni intervallati da periodi di apiressia (es.: brucellosi)– Febbre ondulante: passaggio graduale tra i periodi di

piressia a quelli di apiressia

Distinzione tra febbre e ipertermia

• Risposta agli antipiretici (febbre )

• Eventi precedenti all’elevazione della temperatura (esposizione al caldo; trattamento con farmaci interferenti con la termoregolazione)

• Aspetti obiettivi di ipertermia (rigidità muscolare e/o creatinfosfochinasi)

Ipertermie non febbrili

Aumento della temperatura corporea per:

a. alterazioni dei meccanismi centrali della termoregolazione

b. incremento della temperatura che eccede la capacità di disperdere calore.

Tumore dei surreniProduzione dicatecolamine

Anomalia ereditaria del RSdel muscolo scheletrico che causa un

rapido aumento del Ca2+ intracellulare:metabolismo

•Rigidità•RabdomiolisiSpesso è fatale

•Perdita coibentazione•Perdita liquidi

•Infezioni ricorrenti•Perdita persistente gh. sudoripare

•Medicazioni occlusive

Ambienti contemperatura

e umidità elevate

Cause di ipertermia• Termogenesi aumentata

– Notevole esercizio muscolare– Tireotossicosi (es.: Basedow-Graves)– Feocromocitoma– Ipertermia maligna da anestetici inalatori (es.: alotano)

• Ostacolata termodispersione– Colpo di calore (correlato o meno ad attività fisica)– Tossici e farmaci (es.: atropina)– Disfunzioni del SN autonomo– Disidratazione– Grandi ustioni

• Disturbi ipotalamici– Encefaliti o processi infiammatori del cervello– Tumori del SNC o traumi o insulti vascolari– Effetto centrale di farmaci (es.: fenotiazine) = sdr. maligna

da neurolettici

Principali forme di amiloidosi--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Distribuzione dei depositi Patologia associata Precursore proteico e proteina fibrillareAmiloidosi sistemica

• Mielomi, gammopatie monoclonali Catene leggere delle IG (fibrille AL)• Patologie infiammatorie croniche SAA (amiloide A serica)• Febbre familiare mediterranea SAA ( amiloide A serica• Polineuropatia amiloidotica familiare Prealbumina plasmatica o • transtiretina (fibrille di

prealbumina) • Amiloidosi sistemica senile Prealbumina plasmatica o

transtiretina (fibrille di

prealbumina) Amiloidosi associata a emodialisi Alti livelli plasmatici di • β2-microglobulina• Angiopatia amiloidotica cerebrale Cistatina C (ACys)Amiloidosi localizzata

• Malattia di Alzheimer, sindrome Proteina APP (peptide β-amiloide)• di Down• Encefalopatia spongiforme Proteina prionica (AprP)• Insulinomi Polipeptide amiloidogenico isole di• Langerhans (AIAPP)• Tumori della tiroide a cellule C (Pro)calcitonina (ACal)