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Leucocitoaferesi e IBD: la Clinica

Maria di Girolamo, Alessandro Sartini, Erica VillaAzienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) sono un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate dalla presenza di una infiammazione cronica ad andamento remittente-

recidivante a livello del tubo digerente.

Le due forme principali di MICI sono:

Colite Ulcerosa(Samuel Wilks, 1858)Dissenteria idiopatica

Malattia di Crohn(Kennedy Dalziel, 1913)(Burril M. Crohn, 1932)

Enterite regionale

Etiopathogenesis

ALGORITMO TERAPEUTICO

5-ASA, SULFASALAZINE

ORAL/SYSTEMIC STEROID

AZA, 6-MP, MTX

CYCLOSPORIN,

TACROLIMUS

BIOLOGICAL TX

NU

TRIT

ION

SURGERY

LEUCOCITOAFERESI

• Eliminare selettivamente i leucociti attivati

(granulociti neutrofili e monociti/ macrofagi) dal sangue periferico

• Evitare la loro migrazione (chemiotassi) verso la mucosa intestinale

• Down-regulation di citochine proinfiammatorie

• Modificazione dell’espressione di molecole di adesione

RIDUZIONE DEL PROCESSO INFIAMMATORIO

Efficacy of a Novel Granulocyte MonocyteApheresis Adsorber Device in the Treatment of Inflammatory Bowel

Diseases: A Pilot Study

M. Di Girolamo, A. Sartini, A. Scarcelli, A. Bertani, A. Merighi, E. Villa

AOU e Università di Modena e Reggio Emilia

Therapeutic Apheresis and Dialysis 2016;20:668-676

PROTOCOLLO DI STUDIO

Disegno dello studio

Studio prospettico, in aperto, di valutazione dell’efficacia e della sicurezza di un nuovo sorbente per GMA, Leukocyte Adsorber 25 –

LA25, in pazienti con IBD in fase attiva moderato-severa, non rispondenti a terapie farmacologiche convenzionali (CCS,

Thiopurine, Anti-TNFα)



OBIETTIVO PRIMARIO

OBIETTIVO SECONDARIO

Disegno dello studio

Valutazione dell’efficacia clinica in pazienti con IBD in fase attiva, non rispondenti a terapie convenzionali (CCS, Thiopurine, Anti-TNFα):

riduzione di almeno 30% degli indici di attività della malattia (Mayo per RCU, CDAI per MC)

Valutazione delle prestazioni tecniche: riduzione di leucociti, granulociti neutrofili, monociti e piastrine circolanti e miglioramento

della qualità di vita (IBDQ)




Arruolamento

Settimane 1-5:Ciclo di GMA

F1S:Settimana 1Post-GMA

Settimane 4-8-12Post F1S

Settimane 24-36-48 post-F1S

FOLLOW-UP

PROTOCOLLO DI STUDIO - ARRUOLAMENTO

CRITERI DI INCLUSIONE

Pazienti affetti da IBD (RCU o MC) in fase attiva: steroido-dipendenti o refrattari intolleranti o allergici agli immunosoppressori non rispondenti a precedenti terapie farmacologiche (CCS,

tiopurine, anti-TNFa)


PROTOCOLLO DI STUDIO - ARRUOLAMENTO

CRITERI DI ESCLUSIONE

• Sintomi ostruttivi negli ultimi 3 mesi• Interventi di chirurgia maggiore nelle ultime 6 settimane • Anamnesi positiva per reazione allergica o trombocitopenia da eparina • Anamnesi positiva per reazione di ipersensibilità associate a una procedura di aferesi o intolleranza alle procedure di aferesi• Anamnesi positiva per gravi malattie cardiovascolari o arterioso periferico per malattie vascolari cerebrali• Insufficienza epatica• Insufficienza renale• Disordini emorragici o concomitante uso di terapia anticoagulante per scopi diversi dal trattamento di aferesi• Qualsiasi disturbo di ipercoagulabilità• Infezione da HIV• Grave anemia, leucopenia e granulocitopenia• Presenza di infezione sistemica• Neoplasie maligne• Stato di gravidanza o allattamento • Utilizzo negli ultimi 30 giorni, di un farmaco o di un dispositivo sperimentale


PROTOCOLLO DI STUDIO – CICLO GMA E PRELIEVI

PROTOCOLLO DI SOMMINISTRAZIONE DELLA TERAPIA AFERETICA e PROTOCOLLO PRELIEVI

• 1 seduta GMA a settimana per 5 settimane

consecutive

• 1.800 ml di sangue trattato a seduta (30 ml/

min per 60 minuti)

• Uso di Eparina come anticoagulante

• Prelievi:

1. All’arruolamento

2. Prima e dopo ogni seduta aferetica

3. A 1 settimana post-ciclo completo

di aferesi e successivamente a 1-2-

3-6-9-12 mesi.


RISULTATI: ARRUOLAMENTO

PAZIENTI ARRUOLATI:10 RCU8 MC

7/18: steroido-dipendenti o refrattari8/18: con manifestazioni extraintestinali

7/18: interventi chirurgici precedenti2/18: drop-out per riattivazione di epatite autoimmune,

esacerbazione di HZV


RISULTATI: RISPOSTA CLINICA

PAZIENTI RCU

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

16,00

1 2 6 7 8 11 13 14 16 17

MAYO SCOREBaseline

T3

F1S

F1M

F6M

F12M

REMISSIONE

Nell’80% dei pazienti, l’aferesi è risultata efficace: riduzione di almeno 30% del MAYO SCORE. (p<0.005)

Tale beneficio clinico è stato mantenuto anche a 12 mesi di follow-up


RISULTATI: RISPOSTA CLINICA

PAZIENTI MC

REMISSIONE

Al termine del ciclo di aferesi, tutti i pazienti hanno raggiunto la remissione clinica, mantenuta anche a 12 mesi di follow-up.

In tutti i pazienti si è avuta una riduzione del CDAI di almeno 30% dopo il ciclo di aferesi. (p<0.005)

0,00

50,00

100,00

150,00

200,00

250,00

300,00

350,00

3 4 9 10 12 15

CDAI SCORE Baseline

T3

F1S

F1M

F6M

F12M


RISULTATI: PRESTAZIONI TECNICHE

ADSORBIMENTO SELETTIVO DEI LEUCOCITI E DELLE PIASTRINE

Adsorbimento:

45-55% GB *

50-65% Neutrofili*

75-80% Monociti*

40-50% Piastrine*

10-20% Linfociti

* p<0.005



Multipotent role of platelets in inflammatory bowel diseases: A clinical approachVoudoukis et al. World J Gastroenterol 2014 March 28; 20 (12): 3180-3190;.

Adsorbimento selettivo delle piastrine circolanti: effetto immunomodulante ed efficacia della

terapia con LA25.

TARGET TERAPEUTICO NELLE IBD

Nelle IBD si hanno alterazioni quantitative e qualitative delle piastrine circolanti che

contribuiscono allo stato infiammatorio dei pazienti.



EFFETTI SU IL-6

Mediamente, i livelli di IL-6 si riducono durante il ciclo di aferesi.


RISULTATI: Qualità della vita

IBDQ

Per tutti i pazienti, si è avuto un miglioramento della qualità della

vita, mantenuto anche a 48 settimane di follow-up.

p<0.005


RISULTATI: Attività Endoscopica

A 48 settimane di follow-up, per tutti i pazienti si è registrato un

miglioramento dell’attività endoscopica rispetto

all’arruolamento, soprattutto in RCU (p<0.003).

3 pazienti RCU e 1 paziente MC con guarigione mucosa.


CONCLUSIONI

LA25 è estremamente efficace nell’induzione del beneficio clinico a MEDIO/LUNGO durata nei pazienti con IBD non rispondenti ad altre terapie.

GMA con LA25 è risultata in grado di migliorare la qualità della vita dei pazienti. Non sono stati registrati particolari effetti collaterali.

Ai fini della conservazione prolungata nel tempo dei benefici clinici ottenibili con tale terapia, è fondamentale la definizione di un adeguato protocollo di mantenimento per la stessa.

LEUKOCYTE ADSORBER 25 – Modaliyà terapeutica efficae e ben tollerata per i Pazienti affetti da IBD in fase attiva.


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