Le terapie avanzate nella cura delle malattie rare

Alessandro AiutiDipartimento Pediatrico Universitario Ospedaliero,OPBG, Università di Roma Tor Vergata

Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica

Le terapie avanzate per le malattie rare

Antibody (IgG)

Interferon-

Aspirine

Connective tissue

Advanced Therapies

Gene Therapy

Biodrugs

Stem cell

Ex vivo

SCID-X1ADA-SCID

Sindrome di Wiskott-AldrichBeta-talassemia

Malattia granulomatosa

Leucodistrofia Metacromatica

Adrenoleucodistrofia

In vivoDistrofia di DuchenneAlfa-Sarcoglicanopatia

Gamma-Sarcoglicanopatia

Deficit di lipoproteina lipasiM. Di Pompe

Mucopolisaccaridosi I, III, VI

Emofilia

Retinite pigmentosaAmaurosi di Leber

M. Di Stargadt

Epidermolisi bullosa

Farmaci “orfani” per terapia genica in corso di sviluppo in Europa

Muscolo

Vari organi

Sangue

Occhio

Pelle

Sistemaematopoietico

SNCe SNP

LE MALATTIE EMATOPOIETICHE GENETICHE

Cellula staminaleematopoietica

Progenitore linfoide

Cellule NK

linfociti B

linfociti T

Progenitore mieloide

CFUeritroide Megacariocita CFU per

basofiliCFU per eosinofili

CFU per granulociti-monociti

GLOBULI ROSSI

piastrine basofili eosinofili neutrofili monociti

LE MALATTIE EMATOPOIETICHE GENETICHE

Cellula staminaleematopoietica

Progenitore linfoide

Cellule NK

linfociti B

linfociti T

Progenitore mieloide

CFUeritroide Megacariocita CFU per

basofiliCFU per eosinofili

CFU per granulociti-monociti

GLOBULI ROSSI

piastrine basofili eosinofili neutrofili monociti

IMMUNODEFICIENZECOMBINATE

TALASSEMIAMALATTIE DA ACCUMULO

LISOSOMIALIPIASTRINOPENIA

NEUTROPENIECGD

Linfociti T

Cellule NK

MidolloOsseo

Timo

Sangueperiferico

Cellule dendritiche

Macrofagi

Monociti

Globulo rosso

Granulociti

Tessuti

Piastrine

Vettorevirale

Terapia genica: l’approccio con cellule staminali ematopoietiche

Cellula staminaleematopoietica

Linfociti B

Vantaggi potenziali rispetto al trapianto allogenico: procedura autologa, no GVHD, ridotta tossicità

Le immunodeficienze primitive

• Malattie ereditarie rare• Difetti di geni importanti per il funzionamento del

sistema immunitario• Assenza o malfunzionamento dei globuli bianchi

che ci difendono dalle infezioni• Infezioni gravi e ripetute, da virus, funghi e batteri,

specie opportunisti• Gravi conseguenze sulla crescita

Day -4: Isolamento cellule staminali

Trasferimento genico in cellule staminali ematopoieticheper la terapia delle malattie genetiche del sangue

Day-4: Crescita in laboratorio

Days -3 to -1: Trasferimento delGene sano

Chemioterapia

Day 0: Infusione

ADA SV NeoMLV LTR

Raccolta midollo

Linfocita T

Linfocita B

Linfocita NK

Midollo osseo

Timo

Sangue

Monocita

Globulo rosso

GranulocitaPiastrina

Cellulestaminali

Presenza del gene corretto in tutte le cellule del sangue originate dalle cellule staminali ematopoietiche

I successi della terapia genica con cellule staminali ematopoietiche

• ADA-SCID: 18 bambini trattati, tutti vivi con follow up da 2 a 13 anni

• Correzione del difetto immunologico e metabolico

• 15 non hanno necessitato di terapia enzimatica o trapianto

• I bambini vanno a scuola, fanno una vita normale

I successi della terapia genica con cellule staminali ematopoietiche

• Per due altre malattie (Sindrome di Wiskott-Aldrich e Leucodistrofia Metacromatica) risultati iniziali su 6 bambini mostrano correzione del difetto di base e miglioramento clinico. (Aiuti et al, Science 2013; Biffi et al. Science 2013)

Diagnostic, observational and palliative studies

PROGRESSION TOWARDS A CURE: THE RESEARCH LADDER

12

DISEASE

In vivo therapeutic approaches

Clinical trials

CURE

studies on mechanism

Gene identification

In vitro therapeutic approaches

33.9%

56.7%

43%

0.7%

2.3%

8.8%

12.5%

15.9%

14.7%

0.7%

5.7% 5.1%

Therapeutic approaches and therapeutic trials

43.1% (2009-2012) vs. 3.7% (1991-1994)2009-2012

1991-1994

Percent funding distribution

20 diseases in advanced pre-clinical/ clinical

stage

ADA-SCID gene therapy licensed

Source: TRic database, Telethon, February 2013

STA

KEH

OLD

ERS

Commerc. & post market surveillance

Basic research

Research Development Delivery

Pre-clinical studies

Pre-clinical development

GENETIC DISEASES

Pharma Co/Biotech

Telethon

Public domain

Patient associations

THE COLLABORATIVE MODEL OF TELETHON RESEARCH

13

Clinical Trials

Research development

Very rare population!

“Personalised”therapy

Single curative injection

“Old” therapy approaches Gene/cell therapy for rare diseases