a

b

Dorothy Hodgkin, premio Nobel

per la Chimica nel 1964 per la

struttura ai raggi X

1958 Legame Co-C

Anello corrinico

5′-desossiadenosilcobalamina

catena amidica

2

a

b

7 catene amidiche laterali,

9 centri chirali

1580 Da

Distorsione nelle cobalamine

Co(III) d6

Co(II) d7

Co(I) d8

supernucleofilo

C. N. = 6 C. N. = 5

C. N. = 4

C

H

R1

R2

C

H

H

R3 C

H

R1

H

C

R2

H

R3

shift-1,2

Enzima R1 R2 R3

Diolo

deidratasi

CH3 OH OH

Etanolamina

deaminasi

H NH2 OH

Glutammato

mutasi

H CH(NH2)COO

H

COOH

Glicerolo

deidratasi

CH2OH OH OH

Reazioni catalizzate dal coenzima B12 mutasi

H

HH

COOH

CO-S-CoA

H

CO-S-CoA

HH

COOH

H

H

MMCM

metilmalonil succinil

MetilMalonil-Coenzima A-Mutasi (metabolismo degli amminoacidi nel fegato)

Coenzima A

CoIII

CH2A CoII + CH2A

C

H

C

R

+ CH2A C C

R

+ CH3A

(B12r)

C C

R

C

R

C

CH3A + C

R

C CH2A + C

R

C

H

CoIII

CH2ACH2ACoII +

(coenzima B12)

(coenzima B12)

(B12r)

shift-1,2

La rottura del legame Co-C è 1012 volte più veloce nell’enzima

completo rispetto al coenzima B12

Metilcobalamina: cofattore della Metionina Sintasi

S-adenosil-L-metionina

Metionina Sintasi

cisteina

N5-metiltetraidrofolato

Cap-Cob

metilcobalamina

S-adenosil-L-metionina

Metilcobalamina in Cap-Cob: base-off/His-on

Variazioni conformazionali della metionina sintasi

Modelli

Uptake e Trasporto della Cobalamina

(duodenum)

TC - Cbl

plasmaTC(liver, etc.)

lysosome

Cbl-OH

GS-Cbl mitocondrion

TC-Cbl

Cbl (II) Cbl (I) CH3-Cbl

Homocys

Met FH4

CH3 -FH4

reductase

synthase

Cbl (I)

reductase

Ado-

transferaseAdo-Cbl

L-Methylmalonyl-CoA

Succinyl-CoA

mutase

R TC-Cbl

HC

Cbl in food

HC-Cbl

(gastric fluid)

IF

IF-Cbl

RDA1-5 g/day

(duodenum)

TC - CblTC - Cbl

plasmaplasmaTC(liver, etc.)

lysosome

Cbl-OH

GS-Cbl mitocondrion

TC-Cbl

Cbl (II) Cbl (I) CH3-Cbl

Homocys

Met FH4

CH3 -FH4

reductase

synthase

Cbl (I)

reductase

Ado-

transferaseAdo-Cbl

L-Methylmalonyl-CoA

Succinyl-CoA

mutase

R TC-Cbl

HC

Cbl in food

HC-Cbl

(gastric fluid)(gastric fluid)

IF

IF-Cbl

RDA1-5 g/day

Aptocorrina

(stomaco)

fattore intrinseco

(intestino) Transcobalamina

(sangue)

β-sheet domain

α-helix domain

Cobalamin

β-sheet domain

α-helix domain

Cobalamin

β-sheet domain

α-helix domain

Cobalamin

β-sheet domain

α-helix domain

Cobalamin

Struttura TC+Cobalamina (2006)

a b

Coordinazione base-on/His-on (su b)

Complesso IF-Cbl (2007)

Coordinazione base-on

Confronto IF-Cbl e TC-Cbl

IF = rosso

TC = blu

Addotto IF-Cbl con CUB5-8

recettori della cubilina

IF b domain

Ca2+ IF a domain

Cbl

CUB8

CUB7

CUB5

CUB6