Le SOPs nel management di unaClinical Investigation:

La prospettiva di una CRO

Maurizio CuocoloQuality Assurance & Auditor,

CROss Alliance, Mendrisio,Switzerland

Seminario SSFA,GdL Dispositivi Medici

Milano, 09 Novembre 2017

Medical Devices

Qualsiasi prodotto progettato al fine di prevenire, diagnosticare, curare, o controllare una malattia,

una ferita, un handicap ed il cui meccanismod’azione é di norma fisico (es: azione meccanica,

conduzione di corrente elettrica, stimolazione, sostituzione, ausilio di organi) e non

farmacologico/metabolico/immunologico.

Valutazione Clinica:

Al fine di ottenere la marcatura CE da parte di un OrganismoNotificato, il fabbricante deve dimostrare che il dispositivo siaconforme a determinati requisiti di sicurezza e prestazione: vieneintrodotto il principio della Valutazione Clinica (Allegato 7 D.Lgs507/92 [applicazione della direttiva 90/385/CEE per ilriavvicinamento delle legislazioni degli Stati Membri relative aiDispositivi Medici Impiantabili Attivi] e Allegato X del D.Lgs 46/97[applicazione della direttiva 93/42/CEE concernente I DispositiviMedici]; ripreso in art 2 Regolamento UE 2017/745 )

La valutazione clinica è un processo continuo e caratterizza il ciclo di vita di un dispositivo sia nella

fase pre-marcatura CE che post-marcatura CE

Indagini Cliniche:

• In accordo all’allegato XV del Regolamento UE 2017/45, leIndagini cliniche sono realizzate in accordo ad un pianod’indagine, in un ambiente clinico rappresentativo dellenormali condizioni d’uso previste per il dispositivo sulgruppo di pazienti destinatario.

• Il personale addetto allo svolgimento di un’indagine deveessere adeguatamente istruito sia sul corretto uso deldispositivo che sulla buona pratica clinica .Tale aspettodeve essere adeguatamente documentato poiché verificatoin sede di analisi degli Organismi Notificati, di Audit edIspezioni.

Classificazione Indagine Cliniche:

Indagini pre-market

• Indagini cliniche promosse dai Fabbricanti e richiedenti unavalutazione da parte del Ministero della Salute, effettuate per ottenere la Marcatura CE

Indagini post-market

• Studi condotti con dispositivi marcati CE utilizzati secondo le istruzioni d’uso specificate dal fabbricante, il cui scopo è quello di confermare la sicurezza e la prestazione del dispositivo mediantevalutazione del rischio di impiego del prodotto su ampia scala e a lungo termine

Le indagini cliniche devono essere svolte secondo la Dichiarazione di Helsinki.

Tale principio si applica ad ogni fase, a partire dalla primaconsiderazione relativa alla necessità ed alla pubblicazionedello studio fino alla pubblicazione dei risultati.

La UNI EN ISO 14155:2012, nel settore dei DispositiviMedici, è il codice di Buona Pratica Clinica che rappresenta lostrumento essenziale per le parti coinvolte: Fabbricante,Monitor, Sperimentatore, Comitati Etici, Autorità Regolatorie.

Tale norma menziona anche la Norma UNI EN ISO 14971:2012inerente all’ applicazione della gestione del rischio ai dispositivimedici e che permette al fabbricante d’identificare i pericoli al fined’identificare, valutare, controllare e ridurre i rischi associati all’usodel dispositivo.

Le norme sono specifiche tecniche, coperte da Copyright, approvateda un organismo riconosciuto a svolgere attività normativa, la cuiosservazione non è obbligatoria, ed appartiene ad una delleseguenti categorie:

NormaInternazionale (ISO)

NormaEuropea (EN)

Norme Nazionali (UNI)

Altri riferimenti: Le MEDDEV

Le MEDDEV sono una raccolta di linee guida emesse dallaComunità Europea, a seguito della reciproca consultazione tra lediverse parti (esperti appartenenti alle Autorità Competenti, agliOrganismi Notificati e all’Industria), al fine di applicare edimplementare uniformemente le direttive comunitarie suidispositivi medici all’interno degli stati membri.

La raccolta completa delle MEDDEV può essereconsultata sul portale della commissione europea.

• Descrive come notificare e valutaredegli Incidenti inerenti a Dispositivicon marcatura CE, impiegati anche in Indagini Cliniche Post-Market

Meddev2.12/1

• Indica le modalità di comunicazionealle Autorità Competenti relativa aglieventi avversi gravi occorsi duranteun’investigazione clinica pre-market

Meddev 2.7.3

• Fornisce indicazioni sulla necessità, sulla corretta pianificazione e svolgimento delle Indagini Cliniche di Dispositivi Medici

Meddev 2.7.4

Quality System:

È un programma sistematico scritto di SOPs chestabilisce quali controlli sono in auge per un determinato

processo e/o set di processi

Le SOPs (Standard Operating procedures) sono delle istruzioniscritte volte a regolamentare le prestazioni di una specificafunzione

Quali SOPs da redigere?

1. Sop inerente l’Iter Autorizzativo di unaInvestigazione Clinica:

È importante:

• Dettagliare le normative di riferimento, specificando comesottomettere la domanda e quale documentazione fornire alleAutorità per l’ottenimento del parere

• Indicare le tempistiche di submission e di ricezione del parere• Specificare l’iter in caso di emendamenti

Suggerimenti: Creare Checklists per inviare la corretta documentazione alle

Autorità

Il contratto tra Fabbricante, CRO ed Investigators é la base per lo sviluppo di una Clinical Investigation

E’ importante redigere una matrice dove vengono dettagliate le specifiche responsabilità delle parti. Incongruenze sulle attivitàespletate portano ad osservazioni durante audits ed ispezioni

Suggerimenti: Si consiglia di preparare tale matrice in concomitanza del

contratto

2. SOP sui contratti (Working and Confidentiality agreements)

• Descrivere il contenuto: gli obiettivi, il razionale, i rischi e gliinconvenienti, la durata, le caratteristiche del Deviceinvestigato vs l’eventuale Device di riferimento, le procedureche coinvolgono i partecipanti, i potenziali benefici, riportareuno statement sulla confidenzialità dei dati, specificare che cisarà una copertura assicurativa, definire i contatti delloSponsor/Fabbricante

• Descrivere il processo di ottenimento della firma postpresentazione dello studio

Suggerimenti: Si consiglia di implementare un template di base approvato

dalle Autorità

3.SOP sul Consenso Informato:

Possibili non compliance e/o problematiche:

• Inserire il tempo di consegna del consenso e di firma sulconsenso informato approvato dalle Autorità. In tale modo sidara’ una prova tangibile del tempo impiegato nella spiegazionedel Consenso.

• L’ottenimento del consenso informato deve essereadeguatamente descritto nella Cartella Medica del soggetto edopportunamente conservato

• Il consenso può non essere esaustivo nei contenuti: Sisuggerisce un opportuno audit del QA oltre che del ProjectManager e dell’ Investigatore coinvolto

• In caso di emendamenti sostanziali al CIP emendare anche ilConsenso Informato

• Titolo, versione, data• Riferimenti Sponsor ed Investigatori• Sinossi• Approvazioni da parte delle Autorità• Descrizione del Device investigato e del Device di riferimento,

rischi e benefici• Giustificazione del disegno e spiegazione degli obiettivi• Criteri di inclusione ed esclusione, power size, modalità di

arruolamento, procedure di ritiro e discontinuazione, consensoinformato

• Procedure della Clinical Investigation• Considerazioni statistiche e data Management

4.SOP sul Clinical Investigation Plan:

• Attività di Monitoraggio e Piano di Monitoraggio• Contabilità del/dei Medical Devices• Statement di Compliance alla Dichiarazione di Helsinki e alle

varie ISO (UNI EN ISO 14155:2012)• Popolazione Vulnerabile• Eventi avversi, Eventi avversi da Device e Devices Deficiencies• Sospensione o prematura terminazione dello Studio• Publication policy• Bibliografia

Suggerimenti: Preparare un adeguato template modificabile in base alla

logistica dell’indagine e alla classe del Dispositivo

Possibili non compliance e/o problematiche:

• La revisione interna del CIP tra le diverse Unità (ProjectManagement, QA, Statistician and Data Management) non éadeguatamente tracciata e questo puo’ portare all’uso diversioni sbagliate e non opportunamente finalizzate

• Le deviazioni di differente gravità nei confronti del Pianod’investigazione clinica (finestre temporali non rispettate,deviazione dei criteri d’inclusione), vengono eseguite senzaopportuna autorizzazione mediante sottomissione di unemendamento

Possibili azioni preventive e correttive:

Training dello Staff non adeguato e possibilità di re-training, con introduzione di test

Possibilità di redigere un manuale d’investigazione clinicadove si dettagliano in maniera piu’ approfondita,determinati aspetti procedurali

5. SOP sulla CRF:

• L’Annex C della UNI EN ISO 14155:2012 dettaglia i contenuti e iformati

• È necessario spiegare la costruzione di una CRF da parte dellaStatistica, anche mediante l’uso di libreria templato gia’ in auge(CRF design Flow Chart), generando un layout fedele alleindicazioni del CIP

• È importante descrivere l’algoritmo delle revisioni interne primadello scambio con lo Sponsor e il rilascio della versione finale ( CRFapproval Flow Chart). Anche in questo caso si suggerisce diespletare un audit da parte della QA.

• È importante dettagliare cosa avviene in caso di emendamento alCIP

• Vanno descritte le modalità di compilazione allegando spiegazionisemplici e chiare al monitor ed allo Staff Clinico

6. SOP su Pre-Investigation Visit:

Viene valutato se il centro è adeguato

Quali aspetti indagare:• CV e JDs: esperienza Staff Clinico• Visita Facility• Conoscenza ISO 14155• Disponibilità della popolazione d’interesse• Aderenza alle ISO, al CIP e normative locali• Contatti e procedure per ottenere le autorizzazioni• Gestione degli AEs/ADEs/SAE-SADEs e DD• Gestione dei Source Documents e loro archiviazione

• Policy sulla protezione dei dati• Gestione del Medical Device Investigato (IMD)• Strumentazione di supporto utilizzata e relativa

manutenzione• Procedure di assegnazione del numero di

randomizzazione/investigazione• Conflitti d’interesse• Budget

Le Pre-Investigation Visit sono fondamentali per laredazione del risk assessment e il Monitoring plan

• Revisione di tutte le procedure (CIP, Consenso, gestione diAE-ADE/SAE-SADEs e Devices Deficiences, gestione di IMD,compilazione CRF)

• Raccolta dei documenti pre-investigazione

• Raccolta documentazione specifica in accordo alle richiestenazionali (Es:Financial Disclosure Form, FDA 1572)

• Revisione dei Source Documents: E’ importante un’adeguatarevisione da parte del Project management e del monitorprima di tale visita

7.SOP sulla Investigation Initiation Monitoring Visit:

• Il Monitor deve accertare la presenza nel ISF del CIP edeventuali emendamenti, Investigator’s Brochure, ConsensoInformato, CRF, Diari e Questionari (Copie in bianco)

• Tra i documenti non possono assolutamente mancare: Clinical Staff List Form, Confidential Subject Identification Code List, Form di Contabilità, Forms AE-ADE/SAE-SADEs e DD

• Controllo della facility

Suggerimenti:

I Source Documents devono essere opportunamentecontrollati dal Monitor e dal Project Management prima dell’Initiation Visit

Allestire una matrice e/o indice di archiviazione dei variSource Documents

Tracciare adeguatamente le attività di training che devonoessere opportunamente archiviati

• Dettagliare il Workflow dalla lettera di annuncio visita

• Dettagliare la percentuale e quali Documenti verrannoverificati: Consensi Informati, Source Documents, CRFs, etc…

• Verificare che AE-ADE/SAE-SADEs, oltre alle DD, sianoriportati adeguatamente nella finestra temporale prevista, in accordo alla MEDDEV 2.7.3, al CIP ed alle SOPs utilizzateManagement e Contabilità del Medical Device

• Reporting delle Deviazioni

• Valutazione dei Trainings effettuati dallo Staff e di eventualinuovi inserimenti e/o sostituzioni nella Staff List

• Controllo finale di tutta la documentazione e risoluzione dellequeries e delle pendenze

8. Sop su Monitoring e Close-out Visits:

Suggerimenti:

Tracciare ogni sostituzione di personale e le attività con un Handover Plan

Affidarsi ad un dettagliato Monitoring Plan

Monitoring Plan: Topics?

Tipo di monitoraggio (remoto, al sito)

SOPs da seguire

Frequenza di monitoraggio

Numero massimo di siti assegnati ai Monitors

Percentuale di Source Data Verification e quali dati

Considerazioni per monitor in cieco e/o in aperto

Disponibilità degli Investigators durante le attivitàdi Monitoraggio

Come registrare e tracciare le Non-Compliances

Supervisione del Principal Investigator

Gestione delle Issue ed implementazione delle Azioni correttive e preventive

Management del Medical Device

Gestione delle Queries

Reporting di AE-ADE/SAE-SADEs, oltre alle DD

Tempistica e tipologia di Monitoring Reports

Trainings e Handover per il Monitor

9. Sop sulla tracciabilità del Medical Device:

Si devono specificare I controlli da effettuare:

• Numero, Packaging, Labelling, Numero di Lotto e data diScadenza vs CIP e Documentazione di Spedizione

• Condizioni di conservazione durante il trasporto e al centro

Allestimento di una specifica modulistica:

• Delivery Form, Transfer Form, Used/Unused Form, ReturnForm, Destruction Form

10. SOP sul Clinical Investigation Report:L’Annex D della UNI EN ISO 14155:2012 dettaglia i contenutie i formati:

• Titolo della Investigazione Clinica• Breve introduzione, Scopo, Descrizione della Popolazione• CIP• Metodi di analisi usati• Risultati ottenuti• Safety ed Eventi Avversi• Conclusioni• Aspetti Etici• Lista dei Siti coinvolti• Annexes: CIP e Emendamenti, Istruzioni per l’uso, Lista dei

Monitor, Lista dei Comitati Etici, Certificati di Audit)

Suggerimenti:

E’ importante definire il percorso di revisione interno tra ivari dipartimenti coinvolti, specificando le modalita’ etracciando tutti i Passaggi

L’audit del QA deve essere effettuato facendo opportuniconfronti tra dati riportati nelle CRFs verso I Listati emessidalla Statistica, oltre a valutare la compliance alle SOPs ealle normative

11.SOP su ISF e TMF:

• Aspetti confidenziali, contratti• Dossiers (IB)• CIP e emendamenti firmati• Consenso Informato• Approvazioni e Submission alle Autorità• Assicurazione• CRF• Gestione della Safety• Certificati di Qualità

• Staff List• Trainings• Forms di tracciabilità dei Medical Devices• Lista di Randomizzazione• CVs e JDs• Rapporti di Monitoraggio• Report Analitici• Report Statistico• Clinical Investigation Report• Audits• Manuali

12. Sop su Gestione di Eventi Avversi e Device Deficienies:

ADE e SADE (Adverse and Serious adverse Device Effect):

• Evento avverso correlato all’uso del IMD (Es: inadeguate istruzioni di utilizzo, istallazione, utilizzo e malfunzionamento oltre ad errori nell’utilizzo)

AE (Adverse Event):

• Qualunque evento malattia, danno, segno vitale imprevisto (valore di laboratorio anomalo) imprevisto, in soggetti, utenti e/o altre persone correlato o non al IMD

DD (Device Deficiency):

• Inadeguatezza del Medical Device riguardo la sua identità, qualità, tenuta, affidabilità, sicurezza e performance

Si devono allestire forms specifici con istruzioni specifiche, per la

raccolta di AEs-SAEs, ADEs-SADEs (ASADEs,USADEs),DDs

Definire le finestre temporali di raccolta:

• AE: Dalla firma del consenso all’ultimo FU

• DD: Dalla ricezione di IMD fino all’ultimo giorno di sua custodiaal sito d’indagine clinica

• Tempistica di comunicazione di SAEs and SADES allo Sponsor(MEDDEV 2.7/3)

Suggerimenti:

Forms completi con istruzioni semplici Training adeguato dello Staff Clinico

Il mondo dei Medical Device è da sempre strutturato sulleISO, un sistema strettamente correlato al mondo GMP. Entrambi enfatizzano concetti, ripresi anche nelle ICH-GCP E6 (R2): risk assessment

La UNI EN ISO 14155:2012 è assolutamentesovrapponibile alla ICH-GCP E6 (R2)

Il mondo dei Medical Devices si è profondamente evoluto ed ilnuovo regolamento UE 2017/745 ha rappresentato un vero e proprio cambio epocale

In conclusione:

THANK YOUFOR YOUR ATTENTION

Dott. Maurizio Cuocolomaurizio.cuocolo@gmail.com+39 334-1467166

• Ringraziamenti:

Dott.ssa Greta Rosso (produzione slides)