Le linee guida dell’EMA per la

sperimentazione di Fase I

Annarita MeneguzSTS-F1 Dipartimento del

FarmacoSWP/EMA Italian Member

annamene@iss.it

In breve

Considerazioniregolatorie suaspetti non clinici prima dell’avvio di sperimentazioni Cliniche di Fase1

Accessi web 08/07/10

Le opinioni espresse sono del relatore e non

esprimono necessariamente la posizione del SWP/EMEA o dell’ Autorità Competente

nazionale .

EMEA vs EMA

2.2. Collaboration with the Agency’s Partners A critical factor for the Agency’s success has

been the provision by the Member States of high-quality scientific resources for the evaluation and supervision of medicinal products. Such provision of resources, coordinated by the Agency, is one of the features of the EU Regulatory System Network, a concept which is unique in the world. Another feature of this Network is the platform provided by the Agency for the coordination of activities at EU level (e.g. in the fields of mutual recognition and decentralised medicines, and clinical trials). The Agency in its Road Map to 2010 emphasised the need to strengthen the partnership between all EU Regulatory Authorities, leading to the establishment of a network of excellence at EU level. Further reinforcing such partnership will continue to be pivotal for the Agency.

Commenti generali Gli studi non clinici devono essere la base per l’estrapolazione volta ad individuare potenziali rischi per l’uomo.Questi studi sono un mezzo per raggiungere un fine, non fine a se stessi!Le linee guida sono generalmente scritte in modo da fornire un elemento di flessibilità e non per creare indebite restrizioni legislative al progresso scientifico.

Quali linee guida

Strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products (CHMP/SWP/28367/07)

ICH M3R2 guidance on non-clinical safety studies (CPMP/ICH/286/95 )ICH S9 non-clinical evaluation for anti-cancer pharmaceuticals(CHMP/646107/08)

ICH S6 guidance on non-clinical safety evaluation of biotechnology derived pharmaceuticals(CPMP/ICH/302/95)

Traditional FIM studies and recent trends

Usually involves testing a single drug product candidate, selected after extensive preclinical testingUsually conducted in healthy volunteersAscending dose study designStandard preclinical toxicology package (“IND-enabling studies”)

including repeated-dose toxicity studies of at least 2 weeks duration in two species

Determination of starting dose for “high-risk”investigational productsExploratory clinical trialsIncreased use of biomarkers

Massima dose sicura da somministrare

Lo scopo principale della valutazione dei dati di sicurezza

preclinica è riuscire ad individuare la dose iniziale per la prima somministrazione clinica

GMP

GLP

FDA (2005) method ( 4 steps)

1)Determine the NOAELS

(mg/kg)

Choose Safety Factor (SF)

2) Human equivalent

doses ( HED)

3) Pick HED from most relevant

species

Lowering dose e.g calculation based on Pharmacologically active dose (PAD)

4) HED divided for SF

Maximum reccomended starting dose (MRSD)

Perché cominciare con la dose più alta che si èdimostrata sicura (NOEL /SF) e non da quella più

bassa che si è dimostrata attiva (MABEL)

Novità

Stima della prima dose nell’uomoStudi clinici esplorativiStudi nella popolazione pediatricaStudi di tossicità riproduttiva

Revisione maggiore: l'inclusione delle donne in età fertile: in tutte le regioni ICH, la loro inclusione nelle sperimentazioni cliniche può avvenire anche in assenza di studi non clinici di tossicità riproduttiva, in determinate circostanze.

Early Phase 1

It is recognised that in some cases insight on human physiology/ pharmacology, knowledge of drug candidate characteristics and therapeutic target relevance to disease are benefited by earlier access to human data. Streamlined early exploratory approaches can accomplish this end.Exploratory clinical studies for the purpose of this guidance are those intended to be conducted early in Phase I, involve limited human exposure, have no therapeutic or diagnostic intent, and are not intended to examine maximum tolerated dose.

5 type of Exploratory Clinical Trials

1. Limited microdose study• Maximum total dose of 100 µg, single dose or up to 5

divided doses2. Extended microdose study

• Maximum single dose of 100 µg, up to 5 doses (500 µg total dose)

3. Single pharmacological or therapeutic dose• Starting and maximum doses derived from nonclinical data

4. Repeated-dose study up to 14 days, therapeutic dose range• Starting and maximum doses derived from nonclinical data

5. Repeated-dose study up to 14 days, therapeutic dose range• Similar to approach 4 (slightly different preclinical

requirements)

Benefits of exploratory trials

Requirement for less (or different) preclinical support

Earlier start of clinical development program

Early identification of promising candidates for further development

Eliminate candidates lacking promise

Reduce the number of subjects and resources (including amount of drug) needed to identify promising drugs

Potential risk to human subjects is lower than for a traditional FIH study

PediatricsSafety data from previous adult human experience would usually represent the most relevant information and should generally be available before initiation of pediatric clinical trials (appropriateness determined on a case-by-case basis). Results of repeated-dose toxicity studies, safety pharmacology package, standard battery of genotoxicity tests should be available before initiation of trials in pediatric populations, reproduction toxicity (e.g., fertility and pre-postnatal developmental studies) in adult rats studies relevant to the age and gender of the pediatric patient populations under study can also be Embryo-fetal developmental studies are not critical to support clinical studies for males or prepubescent females. Generally, juvenile animal toxicity studies are not considered important for short-term PK studies (e.g., 1 to 3 doses) in pediatric populations. Depending on the therapeutic indication, age of the pediatric population, and safety data from adult animal and human exposure, the appropriateness of obtaining juvenile animal study results before initiation of short-duration multiple-dose efficacy and safety trials should be considered. The age of the trial participants in relation to the duration of the clinical study (i.e. the fraction of a developmental period of concern during which clinical study participants are exposed) is among the most important considerations.

Revision of guidelines

Perche’ le linee guida?

L’assenza di Linee guida condivise aumenta la discrezionalità delle autorità regolatorie dei vari Stati, esaltando divergenze interpreta-tive e approcci valutativi non omogenei.

Uno strumento Le linee guida non sono una rappresentazione assolutamente precisa del mondo "reale". Hanno solo lo scopo di rendere piùsemplice la navigazione!C'è quasi sempre più di un modo per raggiungere un obiettivo.Approcci scientifici non

descritti nelle linee guida possono essere accettabili, ma devono essere discussi con l’Autorità competente (Scientific Advice, Audizioni pre submission)

ISS

Tossicologia: la ricerca dell’inaspettato

Non fare qualcosa solo perché è possibile.Non fare qualcosa solo perché questo è il modo con cui lo hai sempre fatto. Non fare qualcosa perchéaltri lo fanno. Non fare qualcosa solo perché pensi che altri aspettano tu lo faccia.Non fare qualcosa che genera risultati che non puoi interpretare

G. Zbinden

Seguire le linee guida non cliniche è solo un modo per raggiungere un obiettivo, ce ne potrebbe essere uno migliore.Ma solo la completa conoscenza delle linee guida esistenti, può consentire la proposizione di nuove e più avanzate alternative

Suggerimenti

Il proponente conosce il suo farmaco e la sua storia meglio del Regolatore!Mai dare per scontato che il Regolatore ne sappia di più (sappiamo, ma la nostra modestia è grande).Evitare di fornire dichiarazioni non supportate da dati!Evitare rapide generalizzazioni per dar ragione di effetti avversi!

Conclusione

La valutazione del rischio è un doppio processo, che coinvolge sia il proponente che l’autorità regolatoria.La valutazione scientifica dei dati e l’uso corretto delle linee guida, o il loro superamento, deve consentire ad entrambi di poter dire ai soggetti coinvolti che il prodotto è sufficientemente sicuro e , nel caso di farmaci antitumorali, considerare la necessità di minimizzare il numero di pazienti da trattare con dosi inefficaci e massimizzare il possibile effetto terapeutico fin dall’inizio.

Ringraziamenti

Professor Vincenzo LongoDottoressa Hanna Michalek MoriccaDottor Marino Massotti Dottoressa Maria Francesca Cometa Dottoressa Fulvia Fabi

…e grazie a tutti voi

per l’atte

nzione