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Direzione generale della sanità animale e dei farmaci veterinari

LE ISPEZIONI DI FARMACOVIGILANZAE LE PRINCIPALI NON CONFORMITA’

RISCONTRATEAnna Luisa Salvatore

(Ufficio 5)

Roma, 28 settembre 2016


descrivere le finalità, le modalità e le varie fasi con cui vengono effettuate le ispezioni di FV (Pre ispezione, Ispezione, Post ispezione e Follow up)

presentare una panoramica delle deviazioni (findings) che sono state riscontrate in questo primo ciclo di ispezioni

Focus


Normativa di riferimento

Regolamento n. 726/2004 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO:istituisce procedure comunitarie per l'autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali

per uso umano e veterinario, e istituisce l'agenzia europea per i medicinali

Direttiva 2004/28/CE DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO recante un codice comunitario relativo ai medicinali veterinari

Volume 9B Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Veterinary Use, Oct 2011

Linee guida EMA



Decreto Legislativo 6 aprile 2006, n. 193

Articolo 92Il Ministero della salute istituisce un sistema di farmacovigilanza veterinaria volto a

raccogliere informazioni utili per la sorveglianza dei medicinali veterinari.Il sistema di farmacovigilanza fa capo al Ministero della salute ed è costituito dallo

stesso Ministero e dai Centri Regionali di farmacovigilanza


Decreto Legislativo 6 aprile 2006, n. 193Articolo 94

Il Ministero della Salute promuove e coordina anche in collaborazione con l’Istituto Superiore di Sanità, studi e ricerche sull’utilizzazione dei medicinali, sull’epidemiologia e predispone piani di prelievo dal circuito distributivo di campioni già registrati per l’esecuzione di controlli ordinari e straordinari; adotta, coadiuvato dalle Regioni e dalle Province autonome, provvedimenti atti a promuovere le segnalazioni spontanee da operatori sanitari; mantiene i necessari rapporti con l’Agenzia, con i Centri Regionali degli altri Stati Membri, con Organismi Internazionali e con le Regioni e Province autonome. Le Regioni e le Province autonome di Trento e Bolzano istituiscono i Centri Regionali di Farmacovigilanza, avvalendosi degli IZS, delle Facoltà di Medicina Veterinaria o di altri Centri Specializzati



Decreto Legislativo 6 aprile 2006, n. 193

Articolo 95Il titolare AIC deve disporre a titolo stabile e continuativo di un responsabile del sistema di FV

Articolo 96Definisce gli obblighi del titolare dell’AIC in merito alla FV

Articolo 100 punto 4dLe ispezioni sono effettuate da rappresentanti incaricati dal Ministero della salute a cui sono conferiti i seguenti poteri:ispezionare i locali, registri ed i documenti dei titolari dell’AIC o delle imprese incaricate dal titolare di realizzare le attività di cui al titolo VII, ed in particolare agli articoli 95 e 96.



Definizioni

La Farmacovigilanza è la disciplina e l’insieme delle attività volte all’individuazione, valutazione e prevenzione di effetti nocivi e non voluti o altri problemi correlati all’utilizzo dei medicinali, e si applica anche ai medicinali per uso veterinario


ispezioni di farmacovigilanza → ispezione di sistema

L’ispezione di FV è un’attività mirata alla verifica dell’idoneità del sistema di FV del titolare dell’AIC che garantisca la corretta ricezione e gestione di una segnalazione.

Nel 2016 si è concluso il primo ciclo di ispezioni di routine.Esistono, tuttavia, 3 tipologie di ispezione:

Ispezione di routine

Ispezione di follow up

Ispezione mirata


Classificazione delle ispezioni di farmacovigilanza

Ispezione di routine: con cadenza triennale per la verifica delle conformitàdel sistema di FV del titolare AIC alla normativa e alle linee guida vigenti

Ispezione di follow-up: ispezione disposta per la verifica dell’avvenutarimozione delle carenze evidenziate nel corso di una precedente visitaispettiva al sistema di FV di una ditta titolare di AIC

Ispezione mirata: prevista nel caso in cui l’AC abbia motivo di ritenere sullabase di una valutazione effettuata, che il sistema di FV di un titolare AICdebba essere sottoposto a verifica, indipendentemente dallaprogrammazione annuale


Programmazione attività ispettiva

Sulla base di un criterio temporale, l’AC effettua una programmazione annuale delle ispezioni di routine suddiviso in tre quadrimestri.

In questo terzo quadrimestre saranno effettuate anche

Ispezioni mirate

Ispezioni di follow up.


Pre-Ispezione

Invio documentazione preliminare richiesta dall’AC

DDPS aggiornato, POS relative al sistema di FV, Lista dei medicinali autorizzati e commercializzati in UE e in Paesi terzi e

relativi volumi di vendita Numero di segnalazioni relative a ciascun prodottoDocumentazione da fornire via pec, CD Rom o in forma cartacea entro 30 gg

preavviso di 7 giorni lavorativi per la data dell’ispezione

preavviso di 2 giorni lavorativi per l’orario di inizio della

visita


Ispezione

Persone chiave coinvolte nell’ispezione:

QPPV deputy team di FV (ove presente) Settore QA (audit al sistema di FV)

Interviste a : restante personale coinvolto (es centralinisti)

Locali ispezionati: archivio di FV


Ispezione

Documentazione richiesta cv (QPPV e deputy) job description lettera di conferimento/accettazione dell’incarico di QPPV e deputy documenti attestanti la formazione di QPPV, deputy e personale coinvolto nel

sistema (con un livello di approfondimento adeguato al ruolo ricoperto in tale ambito),

organigramma aziendale Pharmacovigilance agreements stipulati con altre ditte POS legate al sistema qualità se attinenti con la FV


Ispezione

GLOBAL PHV

Per le aziende che hanno un sistema di FV gestito a livello globale da un responsabile europeo EU-QPPV In questo caso saranno coinvolti il referente locale e il suo sostituto, e nel caso anche l’EU-QPPV.

l’ispezione sarà finalizzata alla verifica della conformità alla normativa vigente del sistema di farmacovigilanza italiano della ditta titolare di AIC.Persone chiave coinvolte: Referente Nazionale e suo sostituto, EU-QPPV (se del caso)


Rapporto di non conformità

Alla fine dell’ispezione viene redatto il rapporto di NC che sarà discusso con irappresentanti della ditta in sede di riunione di chiusura e sarà controfirmato doposua approvazione dall’ispettore e dal QPPV .


Post-Ispezione

Riunione di coordinamento interna all’Ufficio con il Direttore dell’Ufficio 05, gli ispettori di FV, il RAQ ed eventuali altri esperti per discutere il rapporto di NC.

La classificazione definitiva delle NC/OSS sarà quella inclusa nel rapporto di ispezione che la ditta riceverà a mezzo pec entro 30 gg dalla data di ispezione insieme ad una lettera di accompagnamento.

Il rapporto di ispezione conterrà anche i termini entro i quali la Ditta dovrà dare evidenza all’AC della risoluzione delle deviazioni riscontrate che, salvo casi particolari, sono fissati in TRE MESI per questo nuovo ciclo di ispezioni


Post-ispezione

Controdeduzioni al rapporto di ispezione entro 10 giorni (mediante pec)

I commenti possono riguardare:- Contenuti del rapporto di ispezione nel caso in cui vi fossero concetti espressi male

o refusi- Tempi per le risoluzioni delle NC/OSS


Valutazione dei commenti se ritenuti accettabili saranno implementati direttamente nel rapporto di ispezione

(nuovo indice di revisione firmato dal direttore dell’ufficio 5)

se non sono ritenuti accettabili, le motivazioni della mancata accettazione sarannoriportate nella lettera di accompagnamento allegata al rapporto di ispezione

Post-ispezione


Post-Ispezione

Qualora la ditta non formuli alcuna controdeduzione, riceverà comunque copia delrapporto di ispezione firmato dal direttore dell’ufficio.

I tempi per la risoluzione delle deviazioni decorrono dal ricevimento del rapporto diispezione finale


Post-Ispezione

Chiusura dell’iter ispettivo

con l’invio al titolare di AIC del rapporto di ispezione nel caso in cui non siano state riscontrate NC/OSS

con la lettera di follow updopo valutazione positiva della documentazione fornita in risposta ai finding e/o di successive integrazioni.


Criticità nel sistema di FV

In caso di gravi NC del sistema di FV ai requisiti di legge e alle correnti linee guida eladdove si sia ritenuto che tali carenze possano avere un impatto sulla valutazione delrapporto rischio/beneficio relativamente a specifici medicinali

può essere programmata una ispezione di follow up a breve/medio termine, al fine diverificare l’avvenuto processo di risanamento delle carenze riscontrate


Principali NC riscontrate

Nel primo quadrimestre del 2016 si è concluso il primo ciclo di ispezioni di routine alsistema di FV a tutte le ditte titolari AIC.

L’ Autorità Competente ha effettuato 38 sopralluoghi ispettivi dal 2011 ad aprile 2016(6+6+3+8+10+5)


Attuale classificazione delle deviazioni (findings)

Non conformità (NC): deficienze del sistema di farmacovigilanza che comportano ilmancato rispetto della normativa europea, nazionale o delle linee guida

Osservazione (OSS): deficienze del sistema di farmacovigilanza che sebbene noncomportino il mancato rispetto della normativa europea, nazionale o delle lineeguida denotano delle carenze nella corretta gestione delle attività difarmacovigilanza.


Nuova classificazione delle deviazioni

L’ AC sta procedendo ad effettuare una ulteriore classificazione delle deviazioni alla luce delle linee guida europee che entrerà in vigore presumibilmente nel prossimo anno

CRITICAMAGGIOREMINORECOMMENTI E/O RACCOMANDAZIONI


CRITICA: una carenza in uno o più processi o pratiche di FV che rappresenta una seria violazione dei requisiti legislativi applicabili e/o alle linee guida e/o conduce ad un sistema di FV seriamente carente con un alto livello di rischio per gli animali o per la salute pubblica,

MAGGIORE: una carenza/deficienza non critica nel sistema di FV, e nelle pratiche o nei processi che rappresenta una violazione dei requisiti legislativi applicabili e/o delle linee guida e che potrebbe influenzare sfavorevolmente o rappresentare un rischio per gli animali e/o la salute pubblica,

MINORE: una carenza/deficienza non critica nel sistema di FV, e nelle pratiche o nei processi che rappresenta una deviazione dei requisiti legislativi applicabili e/o delle linee guida e che non ci si aspetterebbe di influenzare sfavorevolmente o mettere a rischio gli animali e/o la salute pubblica

Nuova classificazione delle deviazioni


Commenti e/o raccomandazioni: osservazioni che possono portare a suggerimenti su come migliorare la qualità o ridurre la possibilità che una deviazione si verifichi in futuro. Non è una deviazione


Problematiche differenti per:

Piccole aziende (fino a 5 unità) Medie e grandi aziende Multinazionali (Global Ph system)

Risultati


QPPV SOP PSUR ORGANIGRAMMA AE DDPS QA TRAINING VARIE Totali

Non conformità 38 7 25 9 12 3 5 13 3 115

Osservazioni 38 46 10 3 12 20 12 22 14 177


QPPV e deputyPOS (procedure operative standard)PSURORGANIGRAMMAGESTIONE DELLE SEGNALAZIONI DI EVENTI AVVERSIDDPSASSICURAZIONE QUALITA’ (QA)FORMAZIONEVARIE

Risultati


Il QPPV è la persona responsabile del sistema di FV che, in base all’art 95 del Dlgs193/2006, deve essere in possesso del diploma di laurea in medicina veterinaria,medicina, farmacia, CTF, chimica e biologia o altro titolo riconosciuto equivalente aisensi della legge 19 nov 1990, n. 341 e risiedere nella CEE.

Il sostituto del QPPV (deputy) deve avere gli stessi requisiti per esserecompletamente sovrapponibile al QPPV in sua assenza, altrimenti potrà solosupportarlo in alcune attività.

Se né il QPPV né il deputy sono veterinari, debbono avere la possibilità di contattareun medico veterinario per la valutazione delle segnalazioni (linea guidaEMA/579078/2009 del 6/12/2012)

QPPV e deputy


QPPV e deputy

Lettera di conferimento incarico/accettazione mancanti

Curriculum vitae e job description incompleti

Funzione di back-up non esplicitata

Formazione non adeguata per il ruolo ricoperto in tale ambito

Figura del deputy mancante


Organigramma

incompleto sovrapponibilità di ruoli in conflitto di interesse non descrittivo dei ruoli e posizione gerarchica di tutto il personale

coinvolto nel sistema non aggiornato


POS procedure operative standard

POS incongruenti fra loro, POS inadeguate a descrivere tutto il sistema di FV POS non approvate da un responsabile AQ POS mancanti dei riferimenti normativi POS che descrivono solo il sistema di FV umano POS che richiamano moduli allegati mancanti, o non correttamente compilati, o

con errata codifica Non corretta applicazione della procedura


Gestione delle segnalazioni di evento avverso

Errata/incompleta descrizione del diagramma di flusso (flow-chart) Casistica incompleta degli eventi da segnalare (es. trasmissione degli agenti infettanti) Tempistiche inadeguate o non fissate in POS atte a garantire una corretta gestione e

trasmissione all’AC Mancata evidenza del coinvolgimento di un medico veterinario laddove QPPV e

deputy non sono veterinari Mancanza di un registro per le segnalazioni Segnalazioni non inserite nello PSUR


PSUR periodic safety update report

• Invio tardivo (oltre i 60 gg) degli PSUR,• Mancato invio degli PSUR,• Mancanza della fonte bibliografica o della stringa di parole chiave usata per la

ricerca bibliografica,• Mancanza del sommario delle caratteristiche del prodotto (SPC) allegato allo

PSUR


Assicurazione qualità (QA)

• Audit al sistema di FV mai effettuati• Mancanza di una procedura o procedura non correttamente applicata (es nelle

tempistiche)• Sovrapponibilità dei ruoli di QA e QPPV• Presenza non documentata delle persone chiave coinvolte nell’audit


Formazione

• Mancata formazione del deputy, del personale coinvolto nel sistema, degli agenti di vendita

• Formazione del personale coinvolto a vario titolo nel sistema non contemplata in procedura

• Mancata verifica dell’efficacia dei corsi• Mancata verifica della presenza del personale coinvolto nei corsi


DDPS detailed description pharmacovigilance system

• Mancanza dell’organigramma nel DDPS• Non compilato in accordo al volume 9B e linea guida EMA/531641/2010• Mancante dei riferimenti normativi• Incongruenze fra DDPS e relative POS


Varie

• Modalità di archiviazione della documentazione di FV non descritta in POS• Pharmacovigilance agreements• Documentazione cartacea di FV non conservata in armadi chiusi a chiave• Malfunzionamento della segreteria telefonica per eventuali segnalazioni di

FV

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