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Anno 10Numero 3 - 2015

MM MedicinaMultidisciplinare

Vassilios FanosTerapia Intensiva Neonatale, Patologia Neonatale, Puericultura e Nido Azienda MistaUniversità degli Studi di Cagliari

LE INFEZIONI DELLEVIE URINARIEIN PEDIATRIATrattamento terapeutico: in prevenzione e in acutoin Pediatria

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MM MedicinaMultidisciplinareNumero 3 - 2015

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3Medicina Multidisciplinare 3

IntroduzioneIn Paesi ad elevato livello socio-sanitario come il nostro, l’infezione delle vie urina-rie (IVU) rappresenta l’infezione batterica pediatrica più grave.1 Studi su una vastaarea nazionale dimostrano che, ad esempio, dal punto di vista epidemiologico, unpediatra di famiglia massimalista, osserva poco meno di 2 infezioni urinarie al mese.Spesso, vengono utilizzati come sinonimi i termini infezione “ricorrente” e “recidi-vante” ma vi è una differenza semantica: le infezioni ricorrenti riguardano il ripeter-si di IVU causate da germi differenti in sequenza (es.: E. coli, Peudomonas spp.,Proteus spp.), mentre recidivanti sono le infezioni determinate dallo stesso germe(es.: E. Coli, E. Coli, E. Coli). Qualche anno fa è stato pubblicato un lavoro chesegnalava come la maggior parte delle infezioni recidivanti da E. Coli siano ricadute,piuttosto che reinfezioni.2 Il riscontro, nella pratica medica, di alcune infezioni piut-tosto che di altre, fornisce un’indicazione sul problema; il riscontro di patogenidiversi da E. Coli può significare una uropatia malformativa sottostante. Ad esempio, il riscontro di una sequenza Proteus spp., Proteus spp., Proteus spp., staspesso ad indicare fimosi od ipercalciuria, mentre una sequenza Pseudomonas spp.può suggerire un’uropatia malformativa. Si tratta, quindi, di batteri aggressivi o dibambini particolarmente vulnerabili, oppure di entrambe le cose? Probabilmentequest’ultima ipotesi è quella più probabile. Da studi svolti diversi anni fa, emergevaanche l’elevata resistenza di E. Coli ad amoxicillina, con necessità di disporre dellaprotezione dell’acido clavulanico. Al di sotto dei 6 mesi di età il bambino, special-mente maschio, è più vulnerabile.3 (Tab. 1) I toll-like receptors sono come “porti diattracco” per i patogeni e possono, in alcuni casi, favorire la gravità o la ricorrenzadelle IVU. In figura 1 è riportata un’immagine istologica di tessuti vescicali di topi sani ed infet-ti. Da notare la grave infiammazione ed edema nella lamina propria dell’animaleinfetto. Ciò può spiegare la tendenza a recidivare delle IVU da E. Coli e potrebbegiustificare una profilassi (anche non convenzionale) per 30-40 giorni dopo l’IVU.

Trattamento terapeutico: in prevenzione e in acuto in Pediatria

V. Fanos Terapia Intensiva Neonatale, Patologia Neonatale, Puericultura e NidoAzienda Mista - Università degli Studi di Cagliari

Tab. 1 Fattori di rischio di ricorrenza IVU

Odds RatioEtà < 6 mesi 73Prepuzio non retrattile 9Pielonefrite 5

L’infezione delle vie urinarie (IVU)rappresenta l’infezione battericapediatrica più grave

Le infezioni ricorrenti riguardanoil ripetersi di IVU causate da germidifferenti in sequenza

Le infezioni recidivanti sonole infezioni determinate dallo stesso germe

Il riscontro di patogeni diversida E. Coli può significare unauropatia malformativa sottostante


Medicina Multidisciplinare4

Terapia antibioticaL’approccio terapeutico deve tenere in considerazione quattro principali elementi:paziente, patogeno, tipo di antibiotico e modalità di raggiungimento della diagno-si. (Fig. 2) La somma di questi quattro elementi può determinare il successo o l’in-successo del trattamento.

Da un punto di vista pratico, è importante rispondere ad alcune domande:

1) Ospedalizzazione o trattamento a domicilio?2) È importante o meno la tempestività terapeutica?3) Quale è la scelta corretta dell’antibiotico?4) Quale è la durata ottimale del trattamento?

Le infezioni delle vie urinarie in pediatria

Fig. 1 Sezioni di topo non trattate (sx) od infette (dx) per 48 ore

L’approccio terapeutico deve tenere in considerazione quattro principalielementi: paziente, patogeno, tipo di antibiotico e modalità di raggiungimento della diagnosi

Infetto

Sano


Medicina Multidisciplinare 5

Le caratteristiche ideali dell’antibiotico sono ampiamente note, anche se forse valela pena di sottolineare in questo caso l’importanza di una buona tollerabilità,soprattutto a livello renale. La scelta dell’antibiotico è dettata dalla presenza omeno di complicazioni: le forme iniettive sono adatte alle IVU complicate, mentrele forme orali sono per le forme non complicate. (Tab. 2)Nel caso di una IVU complicata, con bambino di aspetto settico, con vomito,iperpiressia, disidratazione di grado medio o severo e previsione di scarsa com-pliance, è raccomandata la terapia parenterale, che può essere seguita, dopo 2-4giorni, da terapia orale. I dati di letteratura confermano l’efficacia di questoapproccio4 e i vantaggi dal punto di vista del contenimento dei costi e di minorigiorni di ospedalizzazione.5 Nel caso, invece, di IVU non complicata, con bambi-no febbrile ma in buone condizioni generali, disidratato in modo lieve, in grado diassumere liquidi e farmaci per os e con prevedibile buona compliance, è da prefe-rirsi la terapia per via orale. Occorre sottolineare come ceftriaxone sia controindica-to nel periodo neonatale, per via dei gravi effetti collaterali che il farmaco può indur-re. Gli aminoglicosidi vanno presi in considerazione per la loro farmacocinetica, l’ef-ficacia ed il basso costo; in monosomministrazione sono altrattanto efficaci e piùsicuri rispetto alla somministrazione giornaliera in più dosi. In particolare, questifarmaci presentano una grande velocità di batteriocidia (capacità di sopprimerevelocemente i patogeni), nonché un prolungato effetto post-antibiotico e un minorrischio di resistenze. Anche questa categoria di farmaci presenta degli svantaggi:- nefrotossicitàdeve essere accuratamente evitata in quanto il bambino già presenta elementi dirischio nefrotossico. L’aspetto importante da rilevare dal punto di vista clinico èche, spesso, la nefrotossicità non è di tipo oligurico.

- ototossicitàè noto che, tramite il monitoraggio delle concentrazione terapeutiche del farma-co, è possibile minimizzare, oltre alla nefrotossicità, anche il rischio di ototossici-tà; esiste un’altra forma di ototossicità, entro i 5-6 anni, che si manifesta su unabase geneticamente predeterminata ed è indipendente dalla dose del farmaco.


Fig. 2 I quattro elementi cardine della terapia delle IVU

La scelta dell’antibiotico è dettatadalla presenza o meno dicomplicazioni: le forme iniettive sonoadatte alle IVU complicate, mentre leforme orali sono per le forme noncomplicate

Germetipo, caricavirulenza

AntibioticoPK, PD, efficaciatollerabilità, costi

Pazienteetà, genetica

risposta infiammatoria

Diagnosiprecocità

attendibilità



AntibioticoprofilassiPer quanto concerne l’antibioticoprofilassi, i risultati di una review del 2004 hannomostrato che non è necessaria,6 mentre, secondo i risultati di un altro studio, essa èaddirittura dannosa, in quanto, nei pazienti sottoposti a profilassi, l’antibioticoresi-stenza è aumentata di 7 volte.7 Inoltre, secondo uno studio francese del 2007, il50% dei genitori non sa spiegare perché somministra l’antibioticoprofilassi, nono-stante sia stato loro illustrato dai sanitari e, pertanto, la metà dei genitori non la ese-gue, fornendo così, una falsa informazione al pediatra. Secondo una reviewCochrane del 2011, l’antibioticoprofilassi a lungo termine sembra ridurre il rischiodi IVU sintomatica ricorrente, anche se il beneficio è modesto, con un aumentatorischio di antibioticoresistenza.8 Secondo le Raccomandazioni della Società Italianadi Nefrologia Pediatrica, da un punto di vista pratico, l’antibioticoprofilassi dovreb-be essere raccomandata quando il bambino presenta un numero di infezioni febbri-li ≥3 nell’arco dei 12 mesi. La durata ottimale della profilassi non è stata del tuttoancora stabilita, tuttavia può essere suggerito un periodo di 1-2 anni. Amoxicillina +clavulanico e cotrimossazolo sono gli antibiotici più comunemente utilizzati.In alternativa, è proponibile una profilassi con mirtillo9 e, più di recente, con immu-nostimolanti. Per quanto concerne il mirtillo, sono stati pubblicati numerosi studiche, pur non essendo randomizzati e controllati, presentano una loro validità.

ImmunomodulatoriPidotimodPidotimod ha attività immunomodulante e agisce mediante stimolazione e regolazio-ne della risposta immunitaria cellulare. Pidotimod determina la maturazione e l’ac-quisizione di una completa immunocompetenza da parte del linfocita T deficitario,potenziando le funzioni timiche e stimolando i macrofagi a presentare gli antigenisulla propria membrana in associazione con gli antigeni di istocompatibilità. In pedia-tria, è interessante uno studio prospettico, randomizzato (Clemente, 1994), 75 giornidi terapia, che, pur essendo stato eseguito con i criteri dell’epoca, quando non vi eraancora la Evidence Based Medicine, mostrava un interessante effetto precoce sulleIVU, sia sul tempo di risoluzione che su condizioni quali la fagocitosi.10 (Fig. 3)Molto importante, inoltre, è l’effetto tardivo di Pidotimod sulle IVU e la differenzafra Pidotimod e placebo in termini di prevenzione delle recidive. (Fig. 4) Ciò è coe-rente con il concetto di terapia personalizzata: la terapia corretta per il giusto pazien-te, al giusto momento e senza, possibilmente, effetti collaterali. Un concetto oggiattuale è che non è importante solo il germe ma anche la risposta immunitaria; è noto,infatti, che l’antibiotico funziona in associazione alle difese del paziente. (Tab. 3)


La durata ottimale della profilassi non è stata del tutto ancora stabilita,tuttavia può essere suggerito unperiodo di 1-2 anni

Molto importante, inoltre, è l’effetto tardivo di Pidotimod sulle IVU e la differenza fra il farmacoe placebo in termini di prevenzionedelle recidive

Tab. 2 Scelta dell’antibiotico sulla base della presenza di complicazioni

Via di Schemasomministrazione posologico

IVU complicata iniettiva • Ceftriaxone: 75 mg/kg ogni 24 h• Cefotaxime: 150 mg/kg in 3-4 dosi• Aminoglicosidi:

se allergia a Cefalosporine

IVU non complicata orale • Amoxicillina + Acido clavulanico:50 mg/kg in 2 dosi

• Cefixime: 8 mg/kg ogni 24 h

Amoxicillina + Acido clavulanicoe Cotrimossazolo, sono gli antibioticipiù comunemente utilizzati




Un concetto oggi attuale è che non èimportante solo il germe ma anche larisposta immunitaria; è noto, infatti,che l’antibiotico funziona inassociazione alle difese del paziente

Pidotimod Placebo

Recidive

30

25

20

15

10

5

0

Non recidive

Num

ero

Recidive

Fig. 4 Pidotimod: effetto tardivo sulle IVU

0

2

4

6

8

10

12

14Pidotimod

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Num

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risoluzioneempo diT

Efficacia ClinicaGiorno

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*

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0

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0,2

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GiorniG0

**Placebo

Fig. 3 Pidotimod: effetto precoce sulle IVU (studio multicentrico randomizzato in doppio cieco vs placebo)



Il futuroSpesso, si affrontano i problemi con un atteggiamento riduzionistico ma, in realtà,la medicina è molto complessa. Una delle grandi idee della medicina e della biolo-gia è il cosiddetto Systems Biology. (Fig. 5)L’ultima figlia della genomica è la metabolomica; così vicina al fenotipo da poteressere considerata essa stessa il fenotipo. Il fenotipo è determinato dall’interazionefra il genoma e l’ambiente (lo stile di vita, la dieta, i farmaci). Il termine “metabo-lomica” deriva dal greco “cambiamento” e va alla ricerca di piccole sostanze (imetaboliti) e costituisce un’impronta metabolica individuale; la metabolomica èpiù efficace, più rapida, più economica e più predittiva. La metabolomica, in ulti-ma analisi, è come un codice a barre, univoco. In figura 6 sono riportati i profilimetabolici di bambini con malattia renale, relativi ad uno studio del 2010.12

Come si può notare, non vi è sovrapposizione in nessun profilo: ciascun lattantecon malattia renale presenta un “pacchetto” di metaboliti nelle urine univoco.


Fig. 5 Livelli di sistema dei metabolomi dei mammiferi

Ambiente(dieta, età, stiledi vita, farmaci,patologie)

Genoma> 30.000

Transcriptoma< 30.000

Proteoma> 100.000comprese le modificazionipost-traslazione

Metaboloma> 6.500metaboliti endogenied esogeni

FENOTIPO

Tab. 3 I quattro elementi cardine della terapia delle IVU (11)

Germe Risposta Uso Uso possibile(Virulenza batterica) immune dell’ospite dell’antibiotico di altri composti

Elevata virulenza Elevata Terapia standard Cranberry o Pidotimodin associazione all’antibiotico

Bassa virulenza Bassa Nessuna terapia Cranberry o Pidotimodo probiotici come unico

trattamento(eventualmente associati)

Bassa virulenza Elevata Terapia e/o profilassi Probiotici o cranberryo Pidotimod in sostituzionedell’antibioticoprofilassi




Bibliografia1. E. Wald. Editorial. Pediatrics 20062. Jantunen et al. Recurrent urinary tract infections in infancy: relapses or reinfections?

J Infect Dis 2002; 185: 375-3793. Shim YH. The risk factors of recurrent urinary tract infection in infants with normal

urinary systems. Pediatr Nephrol, 2008 Feb;24(2):309-12 4. Bloomfield P, Hodson EM, Craig JC. Antibiotics for acute pyelonephritis in children.

Cochrane Database Syst Rev 2005;1:CD003772 5. Montini G., et al. Antibiotic treatment for pyelonephritis in children: multicentre

randomised controlled non-inferiority trial. BMJ. 2007 August 25; 335(7616): 386.6. Fanos V, Cataldi L. Antibiotics or surgery for vesicoureteric reflux in children.

Lancet 2004 vol.364, p. 1720-17227. Conway PH et al., Recurrent urinary tract infections in children: risk factors and association

with prophylactic antimicrobials. JAMA. 2007 Jul 11;298(2):179-86.8. Williams G et al., Long-term antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in

children. Cochrane Database Syst Rev 20119. Fanos V et al., Cranberry and Prevention of Urinary Tract Infections in Children.

J Chemoth 2006 Vol. 18 Congress Report n. 3: 21-2410. Clemente et al., Therapeutic efficacy and safety of pidotimod in the treatment of Urinary

Tract Infection in children. Arzneim.-Forsch./Drug Res 1994; 44 (II): 1490-148411. G. Ottonello et al., La scelta della terapia per le infezioni delle vie urinarie.

Hygeia Press, 201312. Atzori L et al., H NMR-based metabolic profiling of urine from children with

nephrouropathies. Frontiers In Bioscience 2010, Vol. 2, P. 725

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Fig. 6 Studio metabolico delle urine in bambini con malattia renale.


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