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L’ATTUALE TERAPIA RIVOLUZIONARIA CONTRO

IL VIRUS DELL’EPATITE C

Prof. Gaetano Ideo ([email protected])

INTRODUZIONE

Nella metà degli anni ’70 ci accorgemmo che esistevano un certo numero di

malattie del fegato che comparivano a volte alcune settimane dopo trafusioni

di sangue o interventi operatori. L’origine non era individuabile; si potevano

solo escludere tutte la cause allora conosciute, come le malattie virali (erano

stati da poco scoperti i virus dell’Epatite B ed A), le forme tossiche (da alcol

o da farmaci), quelle autoimmuni, le patologie delle vie biliari, ecc.

Furono denominate epatiti da virus nonA, nonB.

Solo nel 1989 si rese disponibile un test specifico per determinare la

presenza nel sangue degli anticorpi contro un nuovo virus, da allora

etichettato Virus dell’epatite C (1).

Si scoprì poi col tempo che le persone affette da epatite C erano nel mondo

approssimativamente 150-180 milioni (2-6).

In Italia, nazione a importante endemia, i portatori del virus raggiungono il

numero di oltre 1,5 milioni con maggiore prevalenza negli anziani e nelle

regioni meridionali (7-16).

Una buona parte degli infetti non avendo sintomi specifici non ne sono

consapevoli, per cui la malattia in anni può evolvere in cirrosi e quest'ultima,

addirittura, in cancro del fegato (epatocarcinoma) senza che il paziente se ne

accorga precocemente (5.17.18)

Abbreviazioni e Glossario a fine testo

Il Virus dell’EPATITE C

Il Virus dell’Epatite C è RNA-dipendente: la sua struttura è schematizzata

nella

Fig 1.

Core

Glicoproteine

HCV-RNAMateriale genetico

Capside

Fig.1-Il Virus dell’Epatite C è costituito dal Core che contiene il genoma virale RNA, protetto da un

guscio proteico (capside), a sua volta circondato da un involucro lipidico, originato dalla cellula ospite, alla superficie del quale sono incorporate due tipi di glicoproteine virali (denominate E1 ed E2), indispensabili per permettere al virus di entrare nella cellula da infettare e specificamente, in questo caso, nella cellula epatica. (19,20)

Il virus è inattivato dal calore secco a 60°C, dalla formalina, dal cloroformio

e dai solventi organici. Campioni di siero con alte concentrazioni di virus

tenute a temperatura ambiente diventano negativi dopo 5 giorni (21).

La diagnosi sierologica nell’uomo è basata sulla determinazione degli

Anticorpi anti-HCV, HCVRNA e Genotipi dell’HCV.

Anti-HCV

Risulta positivo o negativo. Siccome gli anticorpi rimangono presenti anche

dopo la guarigione della malattia, spontanea o dopo trattamento, nel caso di

positività è indispensabile ricercare per la conferma dell’infezione la

presenza dell’HCVRNA nel sangue.

HCVRNA

Si valuta la sua presenza o assenza (HCVRNA qualitativo) e la sua quantità

nel sangue (HCVRNA quantitativo). Quest’ultima determinazione ha

importanza prima, durante e ovviamente dopo la fine del trattamento.

GENOTIPI dell’HCV

Il virus dell’epatite C non è omogeneo ma, a causa delle sue varie e frequenti

mutazioni si riconoscono 7 varianti, chiamati genotipi che sono numerati

dall’1 al 7 (potremmo definirli le “razze” del virus). Molti di questi

comprendono vari sottotipi (classificati in a,b,c, ecc.). In Italia sono presenti

soltanto quattro genotipi: tipo 1, 2, 3 e 4. Il tipo 1 (1a e 1b) è il più diffuso

(più del 50% dei casi), seguito dal tipo 2 (2a, 2b, 2c) che interessa circa il

30% delle persone; segue poi il 3 (circa il 10 %) e infine il 4 (4%).

La grande importanza della determinazione del genotipo risiede nel fatto che

rispondono differentemente alla terapia (22-25)

Vie di trasmissione del Virus.

La principale è quella sanguigna o percutanea (punture con aghi contaminati,

tatuaggi, agopuntura, piercing, ecc. e fino al 1990 molto frequentemente

attraverso le trasfusioni di sangue o di emoderivati). Categorie a rischio sono

o sono stati, gli emofilici, i tossicodipendenti, gli emodializzati e persone che

hanno contatti con sangue umano come i lavoratori per l’emergenza, gli

infermieri, i medici, ecc. Assai più rara la via sessuale o alla nascita da madre

portatrice del virus. L’incidenza della comparsa del virus dopo puntura

accidentale di ago infetto varia dallo 0 al 10%.

Qadri Clinici dell’Epatite C

Epatite Acuta. Il periodo di incubazione della malattia varia da 2 a 16

settimane, raramente fino a 30. In oltre il 90% dei casi decorre senza sintomi

e solo in una piccola percentuale il paziente presenta ittero, notevole

stanchezza, disturbi digestivi, febbre, nausea, vomito.

L’HCVRNA compare entro due settimane dall’esposizione, mentre

l’antiHCV è più tardivo, evidenziandosi circa 40-50 giorni dopo il contagio.

Nel 70-75% dei casi il virus non viene eliminato. La guarigione avviene più

frequentemente nelle forme sintomatiche, nei giovani e nel sesso femminile.

Epatite cronica. Se il soggetto non elimina il virus entro 6 mesi

dall’infezione è da considerare cronicamente infetto. Molto frequentemente

non sono presenti sintomi. La diagnosi viene spesso posta per caso in quanto,

per un esame eseguito per varie ragioni (check-up, assicurazione, ecc.),

vengono riscontrate le transaminasi elevate e la positività dell’anti-HCV.

Il sintomo più frequente nelle epatiti croniche sintomatiche è l’astenia

(ridotta energia); raramente è presente dispepsia (difficoltà digestiva) e

febbricola. In corso di importante riattivazione della malattia può comparire

subittero o ittero (bilirubina elevata).

Anche nelle forme evolute dopo molti anni in cirrosi, molti sono asintomatici

e la malattia può rivelarsi con la comparsa di una complicazione come

l’ascite, un’emorragia digestiva o l’epatocarcinoma.

Esami di Laboratorio.

Elevazione delle transaminasi (segno di sofferenza o necrosi delle cellule epatiche).

Nelle forme acute sono sempre assai incrementate. Nelle forme croniche per lunghi

periodi possono essere normali o appena mosse.

Elevazione variabile della fosfatasi alcalina e gammaGT (segno di sofferenza delle

vie biliari e rallentamento del flusso biliare intraepatico).

Tempo di protrombina, albumina, colinesterasi (indici di funzione epatica) normali o

lievemente ridotti. Diminuite in corso di cirrosi.

Esami strumentali.

Ecografia epatica, eventuale TAC o Risonanza Magnetica nelle forme cirrotiche o di

sospetto tumore.

Biopsia Epatica. Viene valutata:

1. La gradazione (grading), cioè il grado di infiammazione e necrosi a livello delle

cellule epatiche con un punteggio (score) che può variare a seconda delle

classificazioni. La più seguita è quella di Ishak (26), il cui score varia da 0 a 18.

Grado 1-4= epatite cronica minima

Grado 5-9=epatite cronica lieve

Grado 10-15=epatite cronica moderata

Grado 16-18=epatite cronica severa.

2. La Stadiazione (staging), cioè lo stadio di malattia che si ottiene quantizzando

l’estensione della Fibrosi. Secondo la classificazione di Ishak lo score varia da 0

a 6, per cui la fibrosi può essere:

Stadio 0=assenza di fibrosi

Stadio 1=fibrosi minima

Stadio 2=fibrosi lieve

Stadio 3=fibrosi moderata

Stadio 4=fibrosi severa

Stadio 5=pre-cirrosi

Stadio 6=cirrosi.

Esistono altre classificazioni come il Sistema METAVIR, oggi molto impiegato (27),

con il Grading variabile da 0 a 6 e lo Staging da 0 a 4 (quindi con 3 si ha una fibrosi

molto avanzata e con 4 la cirrosi). Fibroscan. Dal 2004 abbiamo a disposizione un assai utile apparato che con un

metodo semplice, non invasivo, ripetibile frequentemente, se necessario, può

valutare la fibrosi epatica. Il principio su cui si basa è relativamente semplice: più

il fegato è fibrotico, più è “duro”.

Per misurare la “durezza” dell’organo il Fibroscan si avvale di una tecnologia

innovativa e brevettata, l’Elastometria pulsionale, che consiste nel produrre su una

superficie cutanea, in corrispondenza del lobo epatico destro una piccola

vibrazione che si propaga per una certa profondità nel fegato. Con l’ausilio di una

fonte di emissione di ultrasuoni, integrata nella sonda dello strumento, si è in grado

di stabilire la velocità di propagazione dell’onda: maggiore è la velocità di tale

propagazione, maggiore è la durezza del fegato e quindi lo stadio di fibrosi. (31-

35)(28-32)

E’ stata documentata una buona capacità diagnostica nelle epatiti croniche e cirrosi.

Fibrotest. E’ un semplice test sierologico che si correla con lo stadio della fibrosi del fegato

(33-35)

Da sottolineare che nelle sperimentazioni dei nuovi farmaci per il

trattamento dell’Epatite Cronica C, indispensabili per la loro approvazione e

commercializzazione sono stati ritenuti validi i test sopra riportati (Fibroscan,

Fibrotest ed altro), invece della “classica” biopsia.

Evoluzione dell’Epatite Cronica C

E’ assai variabile ed è influenzata anche dalle caratteristiche e dalle abitudini

dell’ospite. I fattori più frequentemente associati alla rapidità di evoluzione

dell’epatite verso la fibrosi e la cirrosi epatica sono l’alcol, il fumo, il

sovrappeso, la coinfezione con l’HIV o l’HBV.

In 20-30 anni, attraverso la fibrosi (tessuto cicatriziale) sempre più invasiva,

si può giungere alla cirrosi epatica.

Cirrosi Epatica

E’ una malattia cronica diffusa del fegato caratterizzata da necrosi

epatocitaria, rigenerazione nodulare ed aumento del tessuto fibroso con

sovvertimento dell’architettura e della microcircolazione epatica.

La cirrosi rappresenta l’esito finale di epatopatie di varia natura, decorse in

maniera evidente o asintomatica; costituisce quindi l’ultima tappa di vari

processi cronici.

Nel 30-40% dei casi la cirrosi non dà particolari disturbi e può essere

scoperta attraverso esami di routine o quando compare una complicazione. I

sintomi, quando presenti, possono essere, soprattutto nelle forme più

avanzate: mancanza di appetito, stanchezza, perdita di peso con generale

deterioramento fisico, febbricola, disturbi digestivi con nausea e vomito,

diarrea, emorroidi, aumento delle pulsazioni cardiache, ipotensione arteriosa,

anemia, bassi livelli nel sangue di globuli bianchi e piastrine, alterazione

della coagulazione del sangue con facili emorragie ed ecchimosi, facilità alla

comparsa di diabete, riduzione delle masse muscolari e possibile comparsa di

crampi, di subittero o ittero, prurito, ecc.

Gli esami di laboratorio evidenziano la ridotta funzione del fegato con

diminuzione dei livelli sierici dell’albumina, dell’attività protrombinica, della

colinesterasi e un aumento della bilirubina. Le transaminasi sono

modestamente incrementate con, in genere, il rapporto AST/ALT elevato.

Possono essere presenti indici di colestasi con elevazione della gammaGT,

fosfatasi alcalina, acidi biliari.

Un esame importante è la conta delle piastrine e dei leucociti che sono

ridotti.

L’ecografia evidenzia ingrandimento del fegato con irregolarità del margine,

aumento del calibro della vena porta e della milza.

Esame fondamentale è l’endoscopia digestiva per valutare la presenza o

meno di varici esofagee e gastriche e le loro caratteristiche.

La comparsa delle manifestazioni cliniche maggiori (ascite, encefalopatia,

emorragia da varici) segna il passaggio alla fase di scompenso della cirrosi.

Evoluzione della Cirrosi epatica

La cirrosi epatica decorre spesso per anni allo stadio subclinico, asintomatica

o quasi.

La prognosi dipende dallo stato di avanzamento della malattia per valutare il

quale il metodo più usato è la determinazione dell’indice di Child-Turcotte-

Pugh (vedi tabella 1) che permette la distinzione in tre forme rispettivamente:

A, B e C (36,37).

Tabella 1- Classificazione della Cirrosi Epatica (Child-Turcotte-Pugh)

Parametri Score

1 2 3

Ascite

Encefalopatia (grado)

Bilirubina mg/dl

Albumina g/dl

Attività protrombinica (%)

assente

assente

<2

>3,5

>70

scarsa

lieve (grado 1-

2)

2-3

2,8-3,5

40-70

Tesa

severa (grado 3-

4)

>3

<2,8

<40

Classe A : score 5-6

Classe B : score 7-9

Classe C : score >9

Terapia dell’Epatite Cronica C

Lo scopo della terapia.è quello di ottenere:

A BREVE TERMINE

Una Risposta Virologica Sostenuta (SVR=Sustained Virological

Response). Il paziente raggiunge tale risposta se 24 settimane dopo la fine della terapia continua

a mostrare l'HCVRNA virale negativo. In questi casi può considerare di avere

definitivamente eliminato il virus dell'epatite C. Con i nuovi antivirali nel 99% dei

casi possono essere sufficienti 12 settimane dopo la fine del trattamento.

A LUNGO TERMINE

Un miglioramento dell’Istologia

La prevenzione della Cirrosi e dell’Epatocarcinoma

La prevenzione delle Complicanze

L’aumento della Sopravvivenza

Il tipo di terapia è divisibile in due periodi:

Terapia Interferonica, .

Terapia Antivirale Diretta (DAA=Direct Antiviral Agents), che consiste

in trattamenti del tutto nuovi, veramente rivoluzionari.

Terapia Interferonica

Già prima della scoperta del virus dell’epatite C in alcuni casi di evidenti

Epatiti NonA, NonB era già stato impiegato l’Interferone, farmaco che da

allora ha continuato ad essere il caposaldo di ogni trattamento.

Nel 1998 fu associato alla Ribavirina e nel 2001 l’Interferone venne

coniugato con il Polietilenglicole (peghilazione), permettendo una sua

somministrazione settimanale, in quanto il farmaco veniva rilasciato nel

sangue lentamente.Tutto ciò ha aumentato l'efficacia del trattamento.

Le percentuali di Risposte Virologiche Sostenute (SVR), seguendo

l’evoluzione della terapia, sono riassunte nella Fig.1 (38-49).

EPATITE CRONICA CTERAPIA NEI PAZIENTI MAI TRATTATI

Risposta virologica sostenuta (SVR)

0

20

40

60

80

100

IFN Peg- IFN IFN+RIBA Peg- IFN+

RIBA

30%

41%

55%

18%

SV

R

Fig.1 - SVR ottenibile con le terapie a disposizione dal 1989 alla fine del 2012 (almeno in Italia, in quanto i

primi farmaci antivirali diretti (Telaprevir e Boceprevir) sono stati commercializzati all’inizio del 2013, mentre

in altre Nazioni 10-18 mesi prima.

Pertanto, la possibilità di eliminare definitivamente il virus (SVR) con la

terapia utilizzante l’interferone a disposizione dal 2001 si poteva realizzare in

circa il 55% dei trattati. I dosaggi e i tempi di somministrazione dei farmaci

erano i seguenti:

Interferone Peghilato alfa2b 1,5 g/Kg/settimana

o Interferone Peghilato alfa2a 180 g /settimana

+

se genotipi 1 o 4 Ribavirina 1000-1200

mg x 48 settimane

se genotipi 2 o 3 Ribavirina 800-1000

mg x 24 settimane

peso corporeo del paziente se ≤ a 75 Kg,

peso corporeo del paziente se >a 75 Kg.

Con questo approccio era possibile raggiungere una SVR nel 42-50% dei

casi nel genotipo 1 e 4 e in oltre il 75% nel genotipo 2 e 3 (42-45)(Fig. 2).

RISPOSTA VIROLOGICA

SOSTENUTA (SVR)

0

20

40

60

80

100

42-52%

75-84%

45-50%

Genotipo 1 Genotipi 2 e 3 Genotipo 4

SV

R

Fig.2-SVR ottenuta nei genotipi dell’HCV presenti in Italia. I risultati si riferiscono alle casistiche di soggetti

mai trattati precedentemente, senza cirrosi, nelle sperimentazioni iniziali (Trial Clinici), utilizzate per ottenere

le approvazioni dei farmaci da parte delle Commissioni preposte allo scopo di poter commercializzare i nuovi

prodotti.

E’ bene comunque puntualizzare che questi ottimali risultati terapeutici

erano inferiori nella pratica clinica, in pazienti ovviamente non selezionati.

Nella vita reale si trattano, ad esempio, soggetti più anziani con altre

patologie associate, con epatiti o cirrosi più avanzate, con esami di

laboratorio più compromessi. Pertanto le SVR, anche utilizzando

l’Interferone Peghilato e Ribavirina erano ridotte rispetto ai risultati ottenuti

nelle sperimentazioni iniziali. A questo proposito si veda la Fig.3.

EPATITE CRONICA CInterferone Peghilato + Ribavirina e SVR

1

Genotipi

1a 1b 2 3 4

Trial registrativi 42-52% 76-84% 45-50%

Pratica clinica

Pazienti non selezionati (2085) 31% 26,5% 55% 46% 34 %

Fig.3- In uno studio italiano (50) che ha coinvolto numerosi Centri, in oltre 2000 pazienti con epatite cronica C

trattati con IFN Peghilato e Ribavirina le percentuali di SVR (Risposta Virologica Sostenuta, cioè eliminazione

definitiva del virus) sono state: 31% nel genotipo 1a; 26,5% nel genotipo 1b; 55% nel genotipo 2; 46% nel

genotipo 3; 34% nel genotipo 4, percentuali molto inferiori rispetto a quanto documentati nelle sperimentazioni

iniziali .

EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO CON

INTERFERONE E RIBAVIRINA

La terapia con Interferone Peghilato e Ribavirina produce discreti effetti

collaterali. Molti temono particolarmente l’Interferone che, a torto, viene

considerato da alcuni una specie di chemioterapia.

EFFETTI COLLATERALI DELL’INTERFERONE

Sindrome similinfluenzale : stanchezza, febbre, brividi, cefalea, dolori

alle ossa e articolazioni, poco appetito, ecc.

Sindrome neuropsichiatrica: apatia, cambiamento del carattere,

insonnia, ansia, depressione, riduzione libido.

Malattie autoimmuni: disfunzioni della tiroide.

Varie : diarrea, nausea, dolori addominali, perdita peso e capelli,

alterazioni retiniche.

Laboratorio : riduzione leucociti, piastrine, proteinuria.

Quasi costante, soprattutto all’inizio del trattamento, la sindrome

similinfluenzale. Relativamente frequenti le disfunzioni della tiroide;

attenzione particolare deve essere posta a soggetti ansiosi e soprattutto se

hanno sofferto di depressione. Spesso si evidenziano cali dei leucociti e delle

piastrine.

EFFETTI COLLATERALI DELLA RIBAVIRINA

• Emolisi con anemia

• Disturbi digestivi

• Rash cutanei con prurito

• Disturbi respiratori con dispnea, tosse, faringite

• Insonnia.

L’effetto collaterale assai frequente è l’anemia che può portare a un calo di

Emoglobina anche di 3-4 e più grammi.

Considerando gli effetti collaterali, i costi e le percentuali di risposta alla

terapia allo scopo di evitare trattamenti con poche probabilità di successo, si

cercava di predire nel singolo soggetto le maggiori o minori possibilità di

eliminare il virus. Sono ben noti alcuni fattori predittivi valutabili prima e

durante il trattamento utilizzando l’interferone.

FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA

ALLA TERAPIA CON INTERFERONE

PRIMA DEL TRATTAMENTO

La Fig. 4 elenca una serie di fattori predittivi di ridotta risposta alla terapia

(51-65) con PegIFN e Riba nei pazienti con epatite C cronica.

EPATITE CRONICA C

PREDITTORI DI RIDOTTA RISPOSTA AL TRATTAMENTO

Correlati al virus-genotipi 1 e 4

-alta carica virale

Correlati all’ospite-sesso maschile

-età avanzata

-lunga durata dell’infezione

-consumo di alcol, fumo

-coinfezione con HBV/HIV

-presenza di steatosi, fibrosi o cirrosi

-razza ed etnia (fattori genetici:IL-28B)

Fig.4- Fattori legati al virus e all’ospite che predicono una minore probabilità di ottenere una SVR in pazienti

trattati con Interferone Peghilato e Ribavirina.

Fra questi di particolare importanza, e di relativamente più recente scoperta,

è l’influenza che assumono alcuni fattori genetici sulle probabilità di risposta

terapeutica. Un ruolo genetico era stato più volte ipotizzato negli USA dove

pazienti con epatite cronica C sovrapponibili per genotipi, carica virale, stato

socio-economico, ma appartenenti a differenti gruppi etnici, avevano

ottenuto con la stessa terapia (Interferone Peghilato e Ribavirina) una SVR

del 59% negli asiatici, del 44% nei caucasici, del 38% negli ispanici e infine

del 22% negli afro.americani (66,67). Molti studi sono stati condotti per

spiegare queste evidenti differenze. Solo alla fine del 2009 si è avuta

l’indubbia conferma dell’importante ruolo della predisposizione genetica. E’

stato evidenziato nel Cromosoma 19, a livello del gene denominato

Interleuchina 28B (IL-28B) che produce un tipo di Interferone, 7 possibili

variazioni che si sono rivelate assai utili nei soggetti con epatite C per predire

le maggiori o minori probabilità di guarigione, spontanea nelle forme acute,

indotta dalla terapia nelle forme croniche (68-70).

Queste ricerche sono state confermate ed estese da molti gruppi in ogni parte

del mondo e la valutazione dell’Interleuchina 28b era entrato fra gli esami da

eseguire prima di trattare un soggetto affetto da epatite C. Questo semplice

esame genetico nel sangue del paziente era in grado di predire le possibili

future risposte alla terapia interferonica: nel genotipo 1 potevano variare dal

25 al 70% e nel genotipo 4 dal 30 all’80%. Nei genotipi 2 e 3 (soprattutto in

quest’ultimo) le differenti percentuali erano meno eclatanti. Con i nuovi

farmaci non impiegando l’interferone questo esame non risulta

particolarmente utile

FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA ALLA TERAPIA

DURANTE IL TRATTAMENTO INTERFERONICO

Nella terapia dell’epatite cronica C le probabilità di ottenere l’SVR è

direttamente proporzionale al tempo in cui l’HCVRNA si negativizza dopo

l’inizio della terapia. Pertanto si deve seguire una Terapia Guidata dalle

Risposte (RGT=Response-Guided Therapy). In altre parole il trattamento

proseguirà o sarà interrotto in funzione della risposta virologica (HCVRNA

quantitativo) che dovrà essere valutata in tempi determinati con molta

attenzione (47,49).

Con questo metodo si evita di prolungare inutilmente la terapia quando i dati

analizzati fanno prevedere, se si proseguisse, percentuali di SVR molto

basse. In questo modo si evitano inutili effetti collaterali e costi.

Riportiamo due algoritmi da seguire, rispettivamente per trattare il genotipi 1

e 4 e i genotipi 2 e 3, sempre impiegando l’ associazione Interferone

Peghilato e Ribavirina. -

Algoritmo da seguire in soggetti CON GENOTIPO 1 o 4 trattati con

Interferone Peghilato e Ribavirina Se l’HCVRNA risulta negativo dopo 4 settimane(RVR= Rapid Virological Response = rapida

risposta virologica), la terapia potrà terminare alla settimana 24, soprattutto se la persona ha

scarsa fibrosi e se presentava all’inizio una bassa viremia. Se il virus è ancora presente alla

quarta settimana (come avviene nella maggior parte dei casi) fondamentale è la valutazione

dell’HCVRNA alla settimana 12. Se l’HCVRNA è negativo (EVR= Early Virological Response

= risposta virologica precoce) si prosegue fino alla settimana 48, se si è ridotto meno di 100

volte dall’inizio della terapia (NR= Non Responder = Paziente con nessuna risposta ) questa

va interrotta; se infine è calato più di 100 volte va proseguita fino alla settimana 24; nel caso

di positività dell’HCVRNA (PR= Partial responder = Pazienti con Risposta Parziale) si termina

il trattamento, se negativo (DVR=Delayed Virological Response = Ritardata risposta

virologica) si prosegue fino alla settimana 72. (tratto da: EASL Clinical Practice Guideliness

(49).Esiste la possibilità che l’HCVRNA pur negativo durante il trattamento alla sospensione

della terapia diventi positivo (Relapse = Ricaduta).

Algoritmo da seguire in soggetti con genotipo 2 o 3 trattati con

Interferone Peghilato e Ribavirina

Se l’HCVRNA risulta negativo dopo 4 settimane (RVR= Rapid Virological Response = rapida

risposta virologica), la terapia potrà terminare alla settimana 12 o 16, soprattutto se la

persona è giovane, presenta scarsa fibrosi e peso normale. Se il virus è ancora presente alla

quarta settimana fondamentale è la valutazione dell’HCVRNA alla settimana 12. Se

l’HCVRNA è negativo (EVR= Early Virological Response = risposta virologica precoce) la

terapia si prosegue fino alla settimana 24 o 48, se si è ridotto meno di 100 volte (NR= Non

Responder = Paziente con nessuna risposta) la terapia va interrotta; se infine è calato più di

100 volte va continuata fino alla settimana 24: nel caso di positività dell’HCVRNA (PR

Partial responder = Pazienti con Risposta Parziale) si termina il trattamento, se negativo

(DVR= Delayed Virological Response = Ritardata risposta virologica) si prosegue fino alla

settimana 48. (tratto da: EASL Clinical Practice Guideliness (49).Esiste la possibilità che

l’HCVRNA pur negativo durante il trattamento diventi positivo (Relapse = Ricaduta).

Farmaci Antivirali Diretti

Per più di 25 anni abbiamo dovuto contare sull’Interferone che è un farmaco

con molte proprietà, immunostimolante, antitumorale e parzialmente anche

antivirale (degrada l’RNA virale e blocca la replicazione del virus all’interno

della cellula) (71,72).

Riguardo alla Ribavirina bisogna sottolineare come il suo meccanismo

d’azione non sia del tutto chiarito. Sappiamo che è in grado di modulare la

risposta immunologica dell’ospite e l’espressione genica provocata

dall’Interferone; inoltre inibirebbe l’RNA polimerasi dell’HCV e causerebbe

una mutazione del genoma dell’HCV (pur non avendo una significativa

evidente attività antivirale) (73,74).

Quanto abbiamo atteso dei farmaci antivirali diretti, sperando che fossero

molto efficaci e con pochi effetti collaterali e che potessero risolvere il

problema dell'epatite C in poche settimane! Quanti fallimenti!

In effetti dai primi anni del 2000 molte sostanze sono state sintetizzate e

indagate, prima in vitro e poi anche sull’uomo. All’inizio lo scopo era

anzitutto di escluderne la tossicità e poi dimostrarne la validità terapeutica.

Alcuni di questi farmaci sembravano agire con grande efficacia: sotto terapia

sperimentale la concentrazione virale si riduceva drasticamente fino, a volte,

a risultare negativa nel sangue con i nostri metodi di laboratorio; ma

successivamente i virus residui divenivano resistenti al farmaco e

ricompariva la loro completa aggressività. La nuova medicina aveva perso

del tutto la sua efficacia in quel paziente!

E intanto trascorrevano mesi ed anni e le delusioni si accumulavano.

Ora, dopo una relativamente lenta partenza, è iniziata una rivoluzione

terapeutica, certamente non prevista con tale celerità. E’ come si fosse rotta

una diga; siamo felicemente travolti da dati quasi strabilianti; la rivoluzione

prosegue, perché nuovi antivirali si susseguono mostrando la loro utilità.

Tutti i genotipi del virus, come vedremo, sono trattabili. Abbiamo ottimi

risultati nell’epatite cronica, nella cirrosi compensata ed anche avanzata, in

chi non aveva risposto a precedenti terapie, nei coinfettati con l’HIV, nei

trapiantati di fegato dopo ricomparsa del virus.

Prima di proseguire cerco di premettere alcuni concetti per spiegare come

agiscono i nuovi DAA (Agenti antivirali Diretti); non è semplice usare parole

comprensibili, trattandosi di argomenti molto specialistici.

Ogni essere vivente al momento del concepimento (regno animale) o dell’impollinazione

(regno vegetale) o asessuato (come nel caso dei batteri o dei virus) nel proprio DNA o

RNA ha stampato e completamente programmato passo dopo passo tutte le sue

peculiari e uniche caratteristiche.

Inizierei con una sintetica spiegazione della struttura del DNA estremamente più

diffuso, interessando tutti gli esseri viventi, tranne alcuni Virus che sono invece RNA-

dipendenti.

DNA

Tutte le istruzioni necessarie alle cellule per le loro attività e funzioni sono

racchiuse nel DNA (acido deossiribonucleico) che è localizzato nei nuclei cellulari e,

come è ben noto,è contenuto nei cromosomi in sequenze chiamate geni che

trasmettono tutti i caratteri ereditari.

Nell’uomo in ogni cellula (tranne che nei globuli rossi, privi di nucleo)

sono presenti 46 cromosomi (23 provenienti dalla madre e 23 dal padre) con

circa 25.000 geni. Ventidue coppie di cromosomi, detti autosomici, sono

all’apparenza identici fra loro, mentre nell’ultima coppia sono uguali nella

femmina (XX), diversi nel maschio (XY).

Il DNA di qualunque organismo vivente è costituito da un insieme di

NUCLEOTIDI che possono essere paragonati a dei “mattoncini” che, unendosi

insieme, formano una casa.

La struttura di tutti i nucleotidi di ogni essere vivente DNA-dipendente è uguale ed

è costituita da:

a) un gruppo fosforico (uguale per tutti)

b) uno zucchero deossiribosio (uguale per tutti)

c) una delle seguenti basi azotate : adenina (A), citosina (C), guanina (G), e,

ultima, timina (T).

I nucleotidi in ogni cellula umana sono circa 3 miliardi.

La Fig 5 schematizza un insieme di 3 nucleotidi, ma la struttura è simile, come

detto, in tutti i nucleotidi esistenti.

F

F

F

B

B

Z

B

NUCLEOTIDE

F = FOSFATO

= ZUCCHERO

(deossiribosio)

= BASI AZOTATE:

- ADENINA (A)

- CITOSINA (C)

- GUANINA (G)

- TIMINA (T)

Z

Z

F

Z

B

I nucleotidi sono paragonabili ai “mattoni”

che, unendosi insieme, formano una casa

Fig.5- Ogni nucleotide è composto da un identico fosfato legato a un identico zucchero(deossiribosio)che a sua

volta è unito a una base azotata che può essere adenina (A) o citosina(C) o guanina (G) o timina(T).

In conclusione le variabilità dei nucleotidi dipendono solo dalle differenti sequenze

delle basi azotate. Un esempio potrebbe essere quello delle vocali e consonanti che unite

insieme possono far comporre la Divina Commedia o un serie di frasi senza senso.

Curioso, per comprendere in pieno la semplicità del DNA è che, mentre le lettere

dell’alfabeto sono 21 le diverse basi azotate (adenina, citosina, guanina e timina) sono

soltanto quattro.

Vorrei ricordare anche che il DNA di qualunque essere vivente (animale o vegetale che

sia) è composto dai componenti riportati nella figura 14. Pertanto le differenze, tra

l’uomo, il coccodrillo, lo scarabeo, un vegetale, il virus dell’Epatite B, ecc… dipendono

solo dalla differente sequenza delle 4 basi azotate nei nucleotidi del DNA.

Una tripletta di basi azotate contigue lungo il DNA, chiamate codoni (ad esempio AAC

(Adenina,Adenina, Citosina), oppure ATC (Adenina, Timina, Citosina), ecc. sono la

chiave del codice genetico, in quanto ogni tripletta è in grado di codificare (in maniera

che non è necessario spiegare in questo contesto) uno dei 20 aminoacidi che sono i

costituenti di tutte le proteine, molecole indispensabili per il corretto funzionamento

degli esseri viventi.

Solo una parte del DNA è codificante (cioè produce gli aminoacidi e quindi le

proteine), il resto ha la funzione di mantenere l’integrità strutturale dei cromosomi e

regolare dove, quando e in che quantità produrre le proteine stesse.

Riassumendo: in ogni cellula umana, a parte i globuli rossi, abbiamo il nucleo dove

esistono 23 coppie di cromosomi divisi in circa 25.000 geni costituiti da più di 3

miliardi di nucleotidi. (fig.6)

CROMOSOMI, GENI, NUCLEOTIDI

Nel nucleo di ogni cellula umana esistono

23 coppie di CROMOSOMI divisi in circa

25.000 GENI costituiti da 3 miliardi di

NUCLEOTIDI.

Fig,6 - Il DNA di qualunque organismo vivente è costituito da un insieme di

NUCLEOTIDI che possono essere paragonati a dei “mattoncini” che, unendosi

insieme, formano una casa.

Il DNA non è formato da un singolo filamento, ma congiunto ad un altro filamento: le

due strutture non sono lineari ma formano una doppia elica

Tutte le cellule, contengono l’intero genoma umano; le diversa funzioni e attività delle

cellule sono dovute a differente blocco dei geni nelle varie cellule; ciò fa in modo che

una cellula muscolare, ad esempio, abbia struttura e attività diversa da una cellula

epatica o cerebrale.

Completata la mappatura del genoma umano sono iniziati gli studi riguardanti le

eventuali diversità riscontrate con altre specie, e soprattutto fra diverse razze e individui

sani o affetti da varie patologie, per riscontrare eventuali modifiche.

Ebbene, nell’uomo il 99,9% delle sequenze del DNA sono perfettamente identiche in

tutti gli uomini della terra. Il restante 0,1% rappresenta la variabilità individuale.

Si distingue la Mutazione Genetica dal Polimorfismo Genetico, anche se si tratta sempre

di cambiamenti nella sequenza del DNA. Possono insorgere spontaneamente o essere

indotte da mutageni, come sostanze chimiche o radiazioni. La mutazione è assai più rara

(inferiore allo 0,05% della popolazione) e spesso causa evidenti e gravi malattie.

I Polimorfismi, invece sono variazioni di sequenza, assai più frequenti, interessando

circa l’1% della popolazione.

Tali modifiche possono essere presenti all’interno di regioni codificanti o non

codificanti, interessare sequenze del DNA, ma nell’80% dei casi la variazione interessa

soltanto un nucleotide (da cui il nome di SNP = Single Nucleotide Polimorfism). Il più

frequente SNP consiste in una sostituzione nella sequenza delle basi, in un dato punto

del DNA dell’adenina con una guanina, ma sono presenti tanti altri tipi di sostituzione

come una citosina al posto di una timina, un’adenina al posto di una citosina, ecc.

Si calcola che ci sia una modifica di un nucleotide ogni 2-300 basi; pertanto sono

presenti nel genoma umano 10-30 milioni di potenziali SNPs. Ne sono stati identificati

oltre 4.000.000, della maggioranza dei quali non conosciamo le conseguenze.In fin dei

conti la valutazione dell’Interleuchina 28 B assai utile per predire la risposta terapeutica

all’Interferone non era nient’altro che un polimorfismo; la più utile dava il seguente

risultato C/C oppure T/T oppure C/T. Significava che a livello del gene Interleuchina

28B del cromosoma 19 in uno specifico nucleotide le due basi azotate (una di

provenienza materna e una paterna) erano Citosina/Citosina (che prevedeva una buona

risposta terapeutica all’Interferone) oppure Timina/Timina (scarsa risposta all’Interfeone

oppure Citosina/Timina (risposta intermedia).

Ed ora due parole sull’RNA di cui fa parte il nostro virus

RNA

Il genoma di molti virus è costituito da RNA, i cui nucleotidi sono fondamentalmente

simili a quelli del DNA con le seguenti differenze: lo zucchero non è acido

deossiribosio, ma ribosio e delle 4 basi azotate del DNA (Adenina, Citosina, Guanina e

Timina), la Timina è sostituita dall’Uracile. Inoltre l’RNA è costituito da una singola

catena e non è elicoidale.

Sequenze del DNA o RNA compongono i vari Geni che dirigono la “costruzione” e lo

sviluppo di quell’essere vivente simile ai “genitori” o al singolo “essere” asessuato che

l’ha generato. La prima caratteristica di ogni specie è quella di potersi riprodurre;

senza riproduzione ovviamente la specie scompare.

I virus sono del tutto peculiari, estremamente semplici, tanto che vengono considerati a

metà strada tra un composto biochimico e un essere realmente vivente.

Tutti i virus sono parassiti, dovuto al fatto che non dispongono delle strutture

biochimiche e biosintetiche necessarie per la loro replicazione (riproduzione). Tali

strutture vengono reperite nelle cellule ospiti in cui il virus penetra, le utilizza

completamente, spesso assumendone il totale controllo, per riprodursi, generando

numerose copie virali.

Possiamo dire che la loro vita inizia quando invadono cellule molto più evolute; alcuni

di essi divengono parassiti dei semplici batteri, dei vegetali, degli animali o dell’uomo,

come ben sappiamo (chi non si ammala di raffreddore e influenza?): solo in questo

modo, come abbiamo detto, sono in grado di utilizzare i sofisticati apparati dei vari

ospiti per creare altri virus simili a se stessi.

E veniamo al virus dell’Epatite C, la sua struttura è stata schematizzata nella

Fig 1. Come già detto, è composto dal Core dove l’RNA è protetto da un

involucro proteico (capside) e da un altro involucro lipoproteico prodotto

dalla cellula epatica e, infine, all’esterno, da lipoproteine (E1 ed E2)

indispensabili per permettere al virus di penetrare nella cellula epatica.

Questi componenti che proteggono il genoma (RNA) rappresentano le parti

strutturali del virus.

Il genoma del virus dell’Epatite C, come tutti quelli costituiti da RNA (Virus

influenzale, del raffreddore, HIV, ecc) e non da DNA (assai stabile) si

modificano facilmente e ciò spiega la comparsa di facile resistenza agli

antivirali e la grande difficoltà a creare un vaccino valido (75-77).

L’HCV è epatotropico e solo l’uomo e pochi primati come lo scimpanzé e il

marmoset sono recettivi all’infezione e alla comparsa dell’epatite.

Il ciclo vitale e riproduttivo del virus è schematizzato nella Fig 8.

RNA

RNAVirus

Virus

Cellula epatica infettata

Poliproteina

Proteine strutturali

e non strutturali

Fig.8- Schema da Sharma (71) modificato da Zeisel (78)modificato

e da Morandpour (19) modificato )

Appena si è inserito nella cellula infettata, il virus perde la sua individualità strutturale: l’RNA

“nudo” viene immediatamente liberato nel citoplasma della cellula del fegato, inizia il suo

ciclo vitale e, soprattutto, quello riproduttivo, utilizzando, come già detto, parte dell’attività

biosintetica della cellula epatica appena parassitata. L’RNA del virus codifica (produce) una

poliproteina, composta da oltre 3000 aminoacidi, del tutto non funzionante. Questa

poliproteina viene scissa in 10 differenti proteine mature e funzionanti, costituendo sia le

proteine strutturali dove alloggerà l’RNA dei futuri virus che le proteine non strutturali (NS)

indispensabili per la riproduzione virale. All’interno della cellula epatica, utilizzando il

reticolo endoplasmico rugoso delle cellule epatiche stesse e le proteine non strutturali virali si

ottiene la riproduzione dell’RNA, il completo assemblaggio dei nuovi virus, la loro uscita dalla

cellula epatica, pronti a invadere il sangue e soprattutto le altre cellule del fegato.

La Fig. 9 cerca di riassumere in maniera più semplice e schematica la

produzione della Poliproteina inattiva ad opera dell’RNA virale e la sua

scissione in 10 proteine mature e funzionanti da parte di enzimi (che sono

proteine in grado di accelerare le reazioni chimiche indispensabili per ogni

essere vivente).

Proteine

strutturaliProteine non strutturali

C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

P O L I P R O T E I N A

5’ 3’

HCVRNA

Fig.9 - Schema da Sharma (71)modificato. Il primo atto dell’HCVRNA, come abbiamo detto, è

quello di produrre una poliproteina del tutto non funzionante. Ad opera di enzimi presenti

nella cellula epatica (peptidasi) o prodotti dallo stesso RNA virale (proteasi presenti a livello

di NS3 ed NS4A), questa poliproteina viene “tagliata”, cioè scissa in 10 differenti proteine

mature e funzionanti costituendo sia le proteine strutturali (appena precedentemente viste)

che non strutturali (NS) per i futuri nuovi Virus. Le prime (strutturali) formeranno i Capsidi e

le Glicoproteine E1 ed E2 dove “alloggeranno” gli RNA dei nuovi virus. Le proteine Non

Strutturali, sono meglio chiarite nella Fig 10.

Core Glicoproteine

NS5B

Proteasi Proteina

NS5APolimerasi


Fig.10- da Zeisel MB et al, modificato (78). Le Proteine Non Strutturali concorrono tutte per

permettere al Virus di generare altri virus. Le più indispensabili e studiate allo scopo di poter

sintetizzare farmaci per bloccarle sono le Proteine presenti a livello di NS3- NS4A

(PROTEASI), a livello di NS5A (PROTEINA NS5A) e infine a livello di NS5B

(POLIMERASI)(20,79-82)

Due parole per sottolineare le funzioni delle principali Proteine Non

Strutturali.

Le PROTEASI, sono responsabili, come detto, del taglio della Poliproteina

con la fondamentale produzione di tutte le Proteine Strutturali e Non

Strutturali. Inoltre inattivano alcune proteine della cellula epatica, cruciali

per l’immunità naturale, bloccando anche la difese immunitarie attivate

dall’Interferone endogeno del soggetto infettato.

La PROTEINA NS5A ha un ruolo nel modulare l’attività della Polimerasi e

quindi della replica virale e della formazione finale dei nuovi virus. Inibisce

la produzione dell’Interferone gamma; può contrastare sia l’innata che

acquisita risposta immunitaria epatica, contribuisce all’assemblaggio finale

del virus e alla sua uscita dalla cellula epatica.

La PROTEINA NS5B è una POLIMERASI, enzima indispensabile per la

replicazione (riproduzione) dell’RNA Virale e la creazione dei nuovi virus.

Con tutta questa “collaborazione” virale vengono create giornalmente circa 50

particelle virali per cellula epatica. Considerando il numero delle cellule

infettate sono generati ogni giorno un trilione di nuovi virus dell’epatite C!

L’HCV può anche localizzarsi e forse replicarsi, pur se in quantità

nettamente inferiore rispetto al fegato, in altre cellule umane di origine

linfatica o dendritica (83,84)

LE NUOVE BATTAGLIE CONTRO IL VIRUS

Riassumendo nella maniera più semplice possibile, i virus dell’epatite C

invadono le cellule epatiche. L’RNA di ognuno si libera nella cellule del

fegato e comincia a costruire i nuovi virus sia strutturalmente che

funzionalmente con lo scopo primario di moltiplicarsi.

Assolutamente indispensabili sono tre gruppi di proteine e precisamente le

Proteasi virali, la Proteina NS5A e infine la Polimerasi NS5B. Se noi

blocchiamo queste parti non strutturali del virus abbiamo vinto la guerra

contro l’epatite C. Ed è quello che sta avvenendo con i nuovi farmaci a una

velocità non prevista da nessuno (Fig.11).

Core Glicoproteine

NS3-4A

Proteasi

inibitori

NS5A

inibitori

NS5B

Polimerasi

inibitori

Nucleotidi analoghi Non-nucleotidi analoghi

NS5B

Proteasi Proteina

NS5APolimerasi


Fig. 11- Da Mc Govern B, modificato(85)

I nuovi farmaci (Antivirali diretti) sono in grado di non far funzionare le Proteasi, la Proteina

NS5A e la Polimerasi.

Sono stati sintetizzanti pertanto degli INIBITORI DELLE PROTEASI; con questi

farmaci si bloccano “le forbici” che servono a scindere l’informe poliproteina non

funzionante per creare le proteine attive Strutturali e non Strutturali, indispensabili per

la formazione dei nuovi virus. Inoltre gli Inibitori delle proteasi evitano la paralisi

dell’immunità innata cellulare causata dalle stesse proteasi.

Altri prodotti impiegati contro il virus dell’Epatite C sono gli INIBITORI della

PROTEINA NS5A; con questi farmaci non si permette alle polimerasi di funzionare

completamente, si blocca l’assemblaggio dei nuovi virus e la loro uscita dalle cellule

epatiche. Inoltre si evita la riduzione dell’ attività dell’Interferone endogeno (prodotto

dall’organismo umano) o eventualmente somministrato.

Infine sono utilizzati gli INIBITORI della POLIMERASI causando l’impossibilità di

riprodurre l’RNA e pertanto la produzione di nuovi Virus. Gli inibitori delle Polimerasi

si divido in due gruppi; gli INIBITORI NUCLEOTIDICI e gli INIBITORI NON

NUCLEOTIDICI. I primi assomigliano ai nucleotidi che dovrebbero comporre i nuovi

RNA Virali, ma chiaramente non funzionano. Gli inibitori non nucleotidici agiscono

direttamente sulla polimerasi, bloccandola.

Antivirali diretti (DAA) per il trattamento

dell’Epatite Cronica C

Prima di riassumere molto brevemente tutti i farmaci contro l’Epatite C che

abbiamo oggi a disposizione ed altri che avremo fra breve, ritengo utile

premettere come i farmaci vengono commercializzati.

Esistono Agenzie specialistiche che si avvalgono di super esperti che

valutano le sperimentazioni eseguite, gli effetti collaterali, i vantaggi rispetto

a prodotti già impiegati. A parte quelle presenti nei singoli Stati le più note e

importanti Agenzie mondiali sono: la FDA (FOOD and DRUG

ADMINISTRATION) degli stati Uniti d’America e l’EMA (EUROPEAN

MEDICINES AGENCY) che si trova in Europa (attualmente a Londra, con

la speranza che si possa trasferire a Milano).

Dopo l’approvazione della FDA il prodotto è immediatamente

commercializzato negli USA. Quando L’EMA approva il farmaco tutte le

Nazioni Europee dovrebbero approvarlo entro 90-100 giorni.

In Italia esiste l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per la valutazione e la

messa in commercio nella nostra Nazione dei nuovi prodotti. Vorrei

aggiungere che queste Agenzie (o meglio i loro esperti) continuano a

monitorare tutti i farmaci, pronti a valutarne l’utilità nella “Vita Reale”, le

evenuali controindicazioni le loro controindicazioni, le influenze esercitate

dall’assunzione di altri prodotti, ecc.

Nella tabella 2 è riportato l’elenco dei nuovi farmaci che sono già stati

commerciailizzati. Sono elencati secondo la loro attività specifica.

Tabella 2: Nuovi Antivirali Diretti commercializzati

INIBITORI DELLE PROTEASI VIRALI Telaprevir, Boceprevir

Simeprevir, Asunaprevir Paritaprevir/r, Grazoprevir

INIBITORI DELLA PROTEINA VIRALE NS5A Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir, Velbatasvir

INIBITORI DELLA POLIMERASI (non nucleotidici)

Dasabuvir, Becabluvir,

Elbasvir

INIBITORI DELLA POLIMERASI (nucleotidici) Sofosbuvir

Alcuni di questi farmaci non sono più a disposizione (Telaprevir e

Boceprevir), altri per ora non sono ancora presenti In Italia, ma solo negli

Stati Uniti (Grazoprevir ed Elbasvir e Velbatasvir); infine altri non sono stati

ufficializzati (anzi è stata rallentato il proseguio dell’iter per la loro vendita

(Asunaprevir e Beclabuvir) oppure sono stati introdotti solo in una Nazione

(come l’Asunaprevir attualmente presente solo in Giappone).

Passeremo in rassegna i risultati riguardanti i nuovi farmaci antivirali finora

maggiormente valutati, riportando sinteticamente i risultati più significativi

delle più importanti esperienze finora eseguite e pubblicate.

Desidero sottolineare che i dati sono esatti, ma indicativi, perché ho

preferito riunire più studi, facendone una media.

Con i nuovi farmaci a disposizione bisogna tener presente un punto

fondamentale: nessun farmaco, almeno finora, funziona se

somministrato da solo, in monoterapia.

Pertanto si possono seguire due strade:

Associare l’Interferone Peghilato e la Ribavirina o, almeno per i genotipi

virali più responsivi (come il 2 e parzialmente il 3), la sola Ribavirina.

oppure

Associare due o più antivirali diretti che agiscono sul virus con meccanismi

differenti; esempio: Inibitore della polimerasi + Inibitore della proteasi;

Inibitore della proteina NS5A + Inibitore della proteasi, ecc. In molti di

questi casi può anche essere aggiunta la Ribavirina.

Lo spazio maggiore che rappresenta il presente è il futuro sarà riservato agli

antivirali puri, associati o meno alla Ribavirina nelle patologie più avanzate.

Accenneremo anche all’uso di un Antivirale + la sola Ribavirina nei genotipi

2 e 3.

Iniziamo con i nuovi approcci terapeutici contro il GENOTIPO 1 (più

studiato), seguito dai GENOTIPI 2 e 3 e infine dal GENOTIPO 4.

-GENOTIPO 1-

DAA (ANTIVIRALI DIRETTI)+PegIFN e Riba (P/R)

Considerando che l’utilizzo dell’Interferone è in fase di abbandono, in

quanto due o più DAA (Agenti Antivirali Diretti) ottengono risultati più

efficaci, in tempi più brevi e con minori effetti collaterali, ci limiteremo ad

accennare solo all’uso dell’Interferone e Ribavirina associati al

TELAPREVIR e BOCEPREVIR, in quanto si tratta dei primi due farmaci

antivirali impiegati.

TELAPREVIR o BOCEPREVIR+PegIFN e RIBA

Sono stati i primi nuovi farmaci antivirali (inibitori delle Proteasi di I

generazione) approvati e impiegati in tutto il mondo.

Venivano (singolarmente) somministrati associati all’Interferone Peghilato e

Ribavirina ed erano utilizzati solamente per il Genotipo 1. Il Telaprevir

(nome commerciale Incivek, Incivo in Italia della Ditta Jansen Cilag) e il

Boceprevir (nome commerciale Victrelis della ditta Merck) furono in

commercio dal 2011 e in Italia prescrivibili dall’inizio del 2013.

Il Telaprevir dal mese di luglio 2014 non fu più commerciabile negli USA e

in Italia dal mese di ottobre 2014 non fu più prescrivibile con il SSN (tranne

per i pazienti che avevano già in corso il trattamento). Per quanto riguarda

il Boceprevir la Ditta produttrice (Merk) dalla primavera del 2015 decise di

non renderlo più commerciabile negli USA dalla fine del 2015. Ciò anche in

quanto avevano programmato il lancio per l’anno successivo di due nuovi

farmaci più efficaci e con assai minori effetti collaterali (Grazoprevi ed

Elbasvir).

Vediamo comunque i risultati ottenuti e gli effetti collaterali provocati.

TELAPREVIR + PegIFN e RIBA

Trattamento: Telaprevir (2250 mg/die) + PegIFN e Ribavirina per 12 settimane,

seguiti dai soli PegIFN e Ribavirina per 12 o 36 settimane a seconda dell’ottenimento o meno dell’HCVRNA negativo dopo 4 e 12 settimane dall’ inizio della terapia.

Risultati SVR = Risposta Virologica Sostenuta (86-91)

Soggetti mai trattati:

- senza cirrosi SVR 72,5%

- con cirrosi SVR 59%

Soggetti già trattati con o senza cirrosi:

- Relapser SVR 78%

- Partial responder SVR 51%

- Non responder SVR 31%

BOCEPREVIR + PegIFN e RIBA

Trattamento: PegIFN e Ribavirina per 4 settimane, seguiti da Boceprevir

(2400 mg/die) + PegIFN e Ribavirina per 24 o 36 settimane a seconda

dell’ottenimento o meno dell’HCVRNA negativo alla settimana 8 e 16.

Risultati SVR = Risposta Virologica Sostenuta (91-96)

Soggetti mai trattati:

- senza cirrosi SVR 65%

- con cirrosi SVR 37%

Soggetti già trattati senza cirrosi:

- Relapser SVR 76%

- Partial responder SVR 57%

- Non responder SVR 38%

Più basse le risposte nei soggetti con cirrosi.

Conclusioni: l'efficacia terapeutica risultava incrementata rispetto all’impiego dei soli

Interferone Peghilato e Ribavirina, ma lo erano anche gli effetti collaterali con più

elevate percentuali di interruzioni del trattamento.

Il più frequente effetto collaterale per entrambi i farmaci era l’anemia che sovente

richiedeva la somministrazione di eritropoietina o trasfusioni di sangue. E’ da prestare

attenzione (soprattutto per il Telaprevir) anche alla comparsa di rash cutaneo, con

possibili bolle, ulcerazioni anche alle mucose.

Inoltre il Boceprevir poteva provocare la comparsa di disgeusia (diminuzione del gusto).

A volte durante i trattamenti compariva prurito e disturbi gastrointestinali.

E’ poi da sottolineare che la maggior parte degli studi valutati per l’approvazione e

commercializzazione dei due nuovi farmaci, riguardavano pazienti affetti da epatite

cronica senza cirrosi. Quando era presente quest’ultimo stato, la risposta era inferiore ed

i pazienti dovevano essere trattati per un periodo più lungo (48 settimane invece di 24 o

36) anche se l’HCVRNA si negativizzava precocemente (97). Ciò comportava,

ovviamente, maggiori effetti collaterali in pazienti delicati e spesso più anziani.

Particolare attenzione doveva essere posta nei soggetti con cirrosi avanzata, soprattutto

se presentavano valori bassi di piastrine (inferiori a 100.000/mmc) e di albumina

(inferiore a 35g/dl (98).

Nella vita reale, al di fuori delle sperimentazioni iniziali la maggior parte dei pazienti a

cui venivano somministrati il Telaprevir o il Boceprevir erano già stati precedentemente

trattati ed erano cirrotici. Molti erano costretti a sospendere la terapia e la maggior parte

accusava importanti effetti collaterali (98-101).

-GENOTIPO 1-

ASSOCIAZIONE DI 2 o PIU’ AGENTI ANTIVIRALI

DIRETTI (DAA)

L’associazione di 2 o più agenti antivirali rappresentano le vere novità che sembravano

ancora assai lontane. Anche per questi nuovissimi approcci terapeutico passeremo in

rassegna i risultati maggiormente significativi e con le casistiche più numerose.

EPATITE CRONICA C, Genotipo 1

SIMEPREVIR +SOFOSBUVIR ± RIBAVIRINA

Vengono utilizzati un Inibitore della Proteasi di II generazione (Simeprevir,

nome commerciale Olysio, della ditta Jansen-Cilag dosaggio 150 mg/die) e

un Inibitore Nucleosidico (Sofosbuvir, nome Commerciale Sovaldi, della

ditta Gilead alla dose di 400 mg/die) . Può essere aggiunta anche la

Ribavirina. Periodo di trattamento: 12/24 settimane.

I risultati sono sintetizzati nella figura 12.

SIMEPREVIR +SOFOSBUVIR

±RIBAVIRINA

PAZIENTI CIRROSI Settimane Ribavirina SVR

Mai trattati

Mai trattati

Mai trattati

Mai trattati

Mai trattati

Già trattati (58%)

Già trattati

Già trattati

Già trattati

Già trattati

Già trattati

No

Si

Si

Si Child B/C

Si

59%

Si

Si (30% Child B)

Si

Si Child B/C

No

12 No

12 Si

12 No

12 No

12 No

12/24 50%

12 No

12 Si

12 20%

12 No

12 No

94%

90%

87,5%

74%

81,5%

92%

77%

78%

80%

74%

97%

Fig 12- SVR=Risposta Virologica Sostenuta in Pazienti trattati con Simeprevir + Sofosbuvir con o

senza Ribavirina (102-114)

L’associazione Sofosbuvir e Simeprevir in pazienti mai trattati e già trattati ha ottenuto

una SVR elevata. Molta casistica comprende pazienti con cirrosi epatica, un certo

numero anche con forme avanzate (Child B e C).Nei cirrotici, soprattutto coloro che

non avevano mostrato risposta neanche parziale a precedenti trattamenti l’SVR è

risultata inferiore. Tendenza a migliore risposta nel Genotipo 1b rispetto all’1a;

l’aggiunta della Ribavirina, e un trattamento fino a 24 settimane non hanno ottenuto

risposte significativamente aumentate nei casi difficili. L’SVR nei cirrotici tende ad

essere ridotta in funzione dell’avanzamento della malattia (ad esempio SVR Child A

87%, Child B 77%, Child C se completano la terapia 67%).

Gli effetti collaterali più frequenti sono stati :debolezza, insonnia, cefalea, nausea e

lieve rash cutanei compresa fotosensibilità, raramente aumento dell’amilasi, lipasi e

bilirubina. L’11% di soggetti con cirrosi in classe B o C di Child hanno sviluppato

effetti collaterali severi, come sepsi, rottura di varici esofagee, elevata bilirubina.

Bisogna però considerare che soggetti con cirrosi assai avanzata non trattati hanno

presentato percentuali simili di aggravamento; pertanto tali peggioramenti erano legati

più alla malattia stessa che non al trattamento eseguito.


DACLATASVIR+SOFOSBUVIR±RIBAVIRINA

Vengono utilizzati un Inibitore della Proteina NS5A (Daclatasvir, nome

commerciale Daklinza, della ditta Bristol-Myers Squibb, dosaggio 60

mg/die) e un Inibitore Nucleosidico (Sofosbuvir, nome Commerciale

Sovaldi, della ditta Gilead, alla dose di 400 mg/die). Può essere aggiunta

anche la Ribavirina. Periodo di trattamento: 12/24 settimane.

Nel luglio 2015 L’FDA americana ha approvato l’impiego del Daclatasvir

associato al Sofosbuvir nei pazienti con epatite cronica C, genotipo 3. Nel

febbraio 2016 l’FDA ha modificato la delibera decidendo che

all’associazione Daclatasvir e Sofosbuvir poteva essere aggiunta la

Ribavirina e che si sarebbero potuti trattare anche il genotipo 1. Inoltre la

terapia poteva estendersi alle Epatite Cronica C HIV positivi, alle cirrosi

scompensate e ai trapiantatoi di fegato.

I risultati più significativi riguardanti il trattamento delle epatiti croniche

sono riportati nella figura 13.

DACLATASVIR+SOFOSBUVIR

±RIBAVIRINA

PAZIENTI CIRROSI Settimane Ribavirina SVR

Mai trattati

Mai trattati

Mai trattati (50%)

Già trattati con

Telaprevir o

Boceprevir

Già trattati (74%)

No

14%

74% Si o Fibrosi F3

No

77%

12 /24 ±Si

12/24 ± Si

12/24 NO

24 ±Si

12/24 ±Si

98%

95%

87%

98%

90%

Fig 13- SVR=Risposta Virologiva Sostenuta in Pazienti trattati con Daclatasvir + Sofosbuvir con o

senza ribavirina (115-119)

L’associazione di Daclatasvir e Sofosbuvir ha ottenuto ottime risposte terapeutiche in

soggetti mai e già trattati con risposte virologiche sostenute con SVR spesso superiore

al 95%. Anche nei cirrotici i successi sono stati soddisfacenti, Non è stata riscontate

differenze nelle risposte terapeutiche tra i portatori del genotipo 1a (erano il 78%) e

genotipo 1b. Non sono state osservate differenze significative nelle risposte tra i

pazienti a cui è stata somministrata la Ribavirina rispetto ai trattati senza. Coloro che

hanno assunto la Ribavirina hanno mostrato in maggiore percentuale la comparsa di

anemia. Gli effetti collaterali sono stati (in circa il 30% dei trattati), astenia,cefalea o

nausea.

Il Daclatasvir (Daklinza) da parte della Bristol Mayers Squib è stato valutato associato

a un Inibitore di una Proteasi di II generazione (Asunaprevir alla dose di 200-400

mg/die) con o senza un Inibitore non Nuclosidico della Polimerasi (Beclabuvir alla

dose di 150-300 mg/die). I due farmaci appartengono alla stessa Casa Farmaceutica.

E’ stata a volte aggiunta, anche se raramente, la Ribavirina.

Il trattamento del Daclatasvir + Asunaprevir si protraeva generalmente per 24 settimane.

I soggetti con Genotipo 1, mai trattati precedentemente hanno ottenuto una SVR

(Risposta Virologica Sostenuta) intorno al 90%, nei già trattati con Interferone Peghilato

e Ribavirina che non avevano ottenuto alcuna risposta precedentemente, le percentuali

di successo erano circa 85%. Non molto differentemente si comportavano i pazienti con

cirrosi compensata (Child A).Tali risposte virologiche sono state ottenute con la

combinazione Daclatasvir ed Asunaprevir nei Genotipi 1b, mentre era minore nel

Genotipi 1A (che sono assai più frequenti in alcune Nazioni (come gli USA).La triplice

combinazione Daclatasvir/Asunaprevir/Beclabuvir ha ottenuto percentuali di

eliminazione del Virus superiori al 90%, sempre nel genotipo 1 (anche 1a) sia nei non

trattatii che nei già trattati non responsivi precedentemente. Ottimi risultati anche nel

genotipo 3 e 4 (in cui l’SVR ha raggiunto il 100% dei risultai (119).

Non mi soffermo sui risultati, in quanto sia l’Asunaprevir che il Beclabuvir non sono

ancora stati ancora approvati dalla FDA americana, né dall’EMA europea. Anzi alla fine

del 2014 la Bristol-Meyer Squibb ha ritirato dalla FDA la domanda di approvazione e

commercializzazione e finora non ci sono nuovi segnali, almeno per un prossimo

futuro.

Solo in Giappone è stata approvato e utilizzato il Daclatasvir associato all’Asunaprevir.


LEDIPASVIR+SOFOSBUVIR ± RIBAVIRINA

Vengono utilizzati un Inibitore della Proteina NS5a (Ledipasvir, della ditta

Gilead, dosaggio 90 mg/die e un Inibitore Nucleosidico (Sofosbuvir, della

ditta Gilead, nome Commerciale Sovaldi, alla dose di 400 mg/die). I due

farmaci sono commercializzati in una sola compressa col nome di

HARVONI. Quest’ultimo è stato approvato dalla FDA nell’ottobre 2014 e

dall’EMA nel novembre dello stesso anno. E’ a disposizione in Italia

(approvato dall’AIFA) dal maggio 2015. Può essere aggiunta anche la

Ribavirina. Periodo di trattamento: 12/24 settimane.

I risultati sono sintetizzati nella figura 14.

SOFOSBUVIR+ LEDIPASVIR

±RIBAVIRINA

PAZIENTI CIRROSI SETTIMANE RIBAVIRINA SVR

Mai e già trattati

Mai e già trattati

Mai e già trattati

Mai e già trattati

Mai e già trattati

Già trattati

Già trattati

Già trattati

NO

NO

NO

NO

SI Child B e C

SI

SI

SI

12 NO

12 SI

24 NO

24 SI

12/24 SI

12 SI

24 NO

12/24 ±

95,5%

96,5%

98,5%

99%

87%

96%

97%

96%

Fig.14- SVR=Risposta Virologica Sostenuta in Pazienti trattati con Ledipasvir + Sofosbuvir con o


Somministrazione di Sofosbuvir e Ledipasvir con o senza Ribavirina per 12 o 24

settimane in soggetti mai trattati o già trattati senza successo precedentemente hanno

evidenziato in ampie casistiche risultati molto favorevoli con SVR variabili da un

minimo del 93% ad un massimo del 99%, senza differenze significative tra la presenza

o meno della Ribavirina e tra differenti periodi di somministrazione dei farmaci. Ottimi

risultati anche nel genotipo 1a (che presentava la maggioranza rispetto all’1b).

I pazienti con cirrosi compensate hanno ottenuto risultati simili ai non cirrotici. Nelle

cirrosi più serie, Child B o C si sono osservate risposte migliori aggiungendo la

Ribavirina; nel caso quest’ultimo farmaco non sia tollerato risultati sovrapponibili si

ottengono senza Ribavirina ma prolungando il trattamento per 24 settimane. Comunque

è lasciata la scelta allo specialista nei soggetti con cirrosi se trattare i pazienti con

Ledipasvir e Sofosbuvir per 24 settimane oppure per 12 settimane associando la

Ribavirina.

I più comuni effetti collaterali sono stati: stanchezza, nausea, cefalea, insonnia, anemia

quando è stata associata la Ribavirina.


PARITAPREVIR/Ritonavir + OMBITASVIR

(VIEKIRAX)+ DASABUVIR (EXVIERA) ±

RIBAVIRINA

Trattasi dell’associazione di un Inibitore di una Proteasi (Paritaprevir) + Ritonavir che

è in grado di rallentare l’eliminazione del Paritaprevir che quindi agisce più a lungo (e

in quantità minore) + un Inibitore della Proteina NS5A (Ombitasvir) e un Inibitore Non

Nucleotidico della Polimerasi (Dasabuvir). I primi 3 principi attivi sono stai

confezionati in una sola compressa il cui nome è VIEKIRAX (somministrazione 2

compresse di seguito, 1 volta al giorno, dosaggio giornaliero rispettivamente

Paritaprevir 150 mg, Ritonavir 100 mg, Ombitasvir 25 mg). Il Dasabuvir ha preso il

nome commerciale di EXVIERA, da assumere 1 compressa al mattino e alla sera,

dosaggio giornaliero totale 250 mg). Questi farmaci della ditta ABBVABVIE sono stati

approvati e poi commercializzati dalla FDA il 19.12.2014 e dall’EMA Europea il

17.1.2015. E’ in commercio in Italia (approvato dall’AIFA) dal 25 maggio 2015).

Dalla fine di luglio 2016 l’FDA americana ha approvato e immediatamente

commercializzato un nuovo tipo di confezione che racchiude tutti i prodotti sopra

menzionati in una sola pastiglia che viene assunta 1 al giorno. Si tratta in effetti di una

nuova formulazione, in quanto i farmaci hanno un rilascio prolungato. Il nuovo nome è

VIEKIRA XR.

L’efficacia di queste associazioni utilizzanti spesso anche la Ribavirina sono

riassunti nelle Fig.15.

PARITAPREVIR + RITONAVIR + OMBITASVIR

(VIEKIRAX) +DASABUVIR (EXVIERA)

± RIBAVIRINA


Mai trattati

Mai trattati

Mai trattati

Mai trattati

Mai e già trattati

Mai e già trattati

Mai e già trattati

Già trattati

Già trattati

Già trattati

Già trattati

NO

NO

SI

NO

40%

Si

25%

NO

SI

NO

NO

12 NO

12 SI

12/24 SI

12 ±

12 ±

12 NO

12 ±

12 SI

12/24 SI

12 ±

12 SI ±

94,5%

97%

94%

98,5%

97,5%

100%

95%

97%

93%

98,5%

99%

Fig 15- SVR=Risposta Virologiva Sostenuta in Pazienti trattati con Viekirax + Exvierar con o


Il trattamento con Viekirax ed Exviera con o senza Ribavirina è in grado di ottenere

Risposte Virologiche sostenute assai elevate (variabili da un minimo del 94% al

massimo del 100%). Tutto ciò nei pazienti mai trattati e in quelli già trattati e non

responsivi (compresi i precedenti non risponder). L’aggiunta della Ribavirina tende ad

aumentare lievemente le risposte (intorno al 3-4%).

Non sembra ci siano differenze significative tra genotipo 1a e 1b.

I soggetti con cirrosi compensata sono stati prevalentemente trattati con anche aggiunta

di Ribavirina. Il risultato ha ottenuto una SVR del 94,5% sia con 12 che con 24

settimane di trattamento; invece nei già trattati 12 settimane hanno raggiunto un SVR

del 90% e di circa il 97% con 24 settimane .

E’ bene aggiungere che è preferibile evitare di trattare pazienti con cirrosi epatica

avanzata (Child B o C) in quanto sono stati documentati casi di improvviso scompenso

epatico con elevati livelli di transaminasi, comparsa di ittero e peggioramento della

funzione epatica, insorgenza di ascite, ecc. Chiaramente il trattamento va in questi casi

immediatamente interrotto. Un follow-up attento è consigliabile sia eseguito anche nei

soggetti con cirrosi compensata (Child A) in quanto, anche se assai raramente sono

stati documentati casi di scompenso epatico.

Gli effetti collaterali durante la terapia con questi farmaci sono stati: la stanchezza in

circa il 30% dei casi, la cefalea circa nel 25% ,la nausea nel 20%,in circa i15% il

prurito, 10% la diarrea e 9% l’insonnia. La sospensione del farmaco è avvenuta

nell’1% dei trattati. Nei pazienti trattati per 24 settimane le percentuali di effetti

collaterali sono state più evidenti con sospensione del trattamento nel 2% dei trattati.

Terminiamo il Genotipo 1 presentando tre nuovissimi prodotti non ancora

approvati in Italia. Lo saranno probabilmente i primi due all’inizio del nuovo

anno e il terzo successivamente.


GRAZOPREVIR + ELBASVIR ± RIBAVIRINA

Sono stati utilizzati un inibitore della Proteasi di III generazione (Grazoprevir, dosaggio

100 mg/die) e un Inibitore della Polimerasi non Nucleotidico (Elbasvir, dosaggio 50

mg/die). Sono entrambi della Ditta Merk; ed ufficialmente già approvati dal FDA

Americana nel gennaio 2016 e dalla Commissione Europea (EMA) nel luglio di

quest’anno. Si troveranno in tutti i paesi d’Europa alla fine del 2016 o all’inizio del

2017. I due prodotti sono forniti in una sola capsula, il cui nome Commerciale è

ZEPATIER.

Le risposte al trattamento sono riassunte nella figura 16

GRAZOPREVIR + ELBASVIR ± RIBAVIRINA


Mai trattati

Mai trattati

Mai trattati

Mai trattati

Mai trattati

Mai trattati

Già trattati

Già trattati

SI

50%

NO

NO

17%

50%

30%

6%

12/18 ±

12/18 ±

12 ±

12 NO

12 NO

12 Si

12 NO

12 NO

92%

94%

96%

92%

99%

96%

95%

99%

Fig 16- SVR=Risposta Virologiva Sostenuta in Pazienti trattati con Grazoprevir + Elbasvir (Zepatier)

con o senza Ribavirina (146-154)

La somministrazione di Grazoprevir ed Elbasvir per 12 settimane in soggetti mai

precedentemente trattati o già trattati anche con cirrosi compensata hanno ottenuto

ottimi risultati: SVR circa 92-94% nel genotipo 1a e 95-99% nel genotipo 1b. In questi

casi l’aggiunta di Ribavirina non modifica le percentuali di risposte.

Circa il 12% dei genotipi 1a mostrano una mutazione (la cui eventuale presenza va

ricercata prima di iniziare la terapia). I pazienti che si sono imbattuti in questi virus

mutati trattati con Grazoprevir ed Elbasvir (indipendentemente da essere mai o già

trattati con o senza cirrosi mostrano una minore risposta terapeutica (SVR 54-58%). In

questi casi il trattamento deve essere protratto fino a 16 settimane e si deve aggiungere

la Ribavirina.Gli effetti collaterali si sono mostrati modesti, consistenti in meno del

10% dei trattati in :stanchezza, cefalea e nausea.

Sono stati osservati in circa l’1% dei pazienti un aumento delle transaminasi fino a 5

volte i valori normali. E’ stato anche evidenziato un aumento della bilirubina, 2,5 volte

sopra la normalità nel 6% dei trattati, con l’impiego della Ribavirina, solo nell’1%

senza Ribavirina.


SOFOSBUVIR + VELPATASVIR ± RIBAVIRINA

Con questa nuovissima associazione sono stati utilizzati il “classico” Sofosbuvir,

inibitore nucleotidico della Polimerasi (nome commerciale Sovaldi, dosaggio 400

mg/die) e un inibitore della Proteina NS5a (nome Commerciale Velpatasvir, alla dose di

100 mg/die). I due prodotti della stessa casa farmaceutica (Gilead) sono forniti in una

sola compressa, il cui nome Commerciale è EPCLUSA. Velpatasvir ed Epclusa sono

stati approvati dalla FDA Americana il 28 giugno 2016 ed è stata raccomandata dalla

Commissione Europea una prossima approvazione da parte dell’EMA.

Potremo averlo in Italia il prossimo anno.

Le risposte al trattamento sono riassunte nella figura 17.

SOFOSBUVIR + VELPATASVIR

± RIBAVIRINA


Mai trattati

Mai trattati

Già trattati

Già trattati

Mai e già trattati (72%)

Mai e già trattati

Mai e già trattati

NO

No

30%

50%

19%

SI Child B

Si Child B

12 NO

12 NO

12 50%SI

12 50% Si

12 NO

12 50% SI

24 NO

100%

99%

97,5%

98%

99%

89%

86%

Fig 17- SVR=Risposta Virologica Sostenuta in Pazienti trattati con Sofosbuvir + Velpatasvir (Esclusa)

con o senza Ribavirina (155-162)

La somministrazione di questi due farmaci per 12 settimane in soggetti mai

precedentemente trattati o già trattati con Interferone Peghilato e Ribavirina o con

inibitori delle protasi hanno ottenuto un’elevata SVR senza differenze tra genotipo 1b

(99%) e 1a (98%), pur in presenza di mutazioni del virus. Anche soggetti con cirrosi

compensate hanno ottenuto SVR elevate. Nel caso di cirrosi avanzate (Child B) sia nei

trattati che in non trattati le percentuali di successo hanno raggiunto l’89% senza

differenze tra 12 e 24 settimane di terapia. L’aggiunta di Ribavirina non sembra abbia

modificato significativamente le risposte terapeutiche.

Gli effetti collaterali sono stati: 10% dei casi cefalea o debolezza, 5% nausea, insonnia,

2% rash cutaneo. Segnalati circa l’1% di lievi incrementi di lipasi o amilasi.

Sospensione della terapia: 0,2% dei trattati.

GENOTIPO 2

Più il tempo trascorre sempre meno viene consigliato l’impiego

dell’Interferone.

L’approccio terapeutico moderno maggiormente utilizzato nel Genotipo 2 è

stato l’associazione Sofosbuvir (400 mg/die) associato a Ribavirina.

Considerando che la Ribavirina ha degli effetti collaterali si sono

sperimentate anche altre associazioni.

Quelle più utili si sono mostrate:

- Sofosbuvir (400 mg/die) + Daclatasvir (60 mg/die)

- Sofosbuvir (400 mg/die) + Velpatasvir (100 mg/die).

Questi due farmaci della stessa casa farmaceutica (Gilead) sono forniti in una

sola compressa, il cui nome Commerciale è EPCLUSA . Quest’ultimo

prodotto, approvato dalla FDA negli USA in data 28 giugno 2016 è in corso

di approvazione dall’EMA (Agenzia Europea).

Le risposte ai trattamenti, compresa l’associazione Sofosbuvir e Ribavirina

sono riassunte nella figura 18.

GENOTIPO 2NUOVE ASSOCIAZIONI TERAPEUTICHE

TERAPIA settimanegià

trattati cirrosi SVR

Sofosbuvir+Ribavirina

Sofosbuvir+Daclatasvir

Sofosbuvir+Velpatasvir

12

12

16/24

12/16

12/24

12

12

24

NO e SI NO e SI

NO e SI 27%

SI SI

28% 29%

NO e SI NO e SI

NO NO

NO e SI NO e SI

NO e SI SI Child B

96%

93%

93,5%

85%

95%

95%

99,5%

86%

Fig 18- SVR=Risposta Virologica Sostenuta in Pazienti trattati con Sofosbuvir 400 mg/die+ Ribavirina

(163-169,173); Sofosbuvir 400 mg/die+ Daclatasvir 60 mg/die (116, 170,171)e Sofosbuvir 400

mg/die+Velpatasvir 100 mg/die (EPCLUSA ) (155,158,159,161,172)

La omministrazione di Sofosbuvir associato alla Ribavirina in soggetti con Epatite

Cronica C, genotipo 2 precedentemente mai trattati e in pazienti che non potevano

impiegare l’Interferone, hanno ottenuto, con 12 settimane di terapia, una SVR assai

elevata (circa 95%). I risultati sono stati superiori a quelli ottenuti con Interferone

Peghilato e Ribavirina per 24 settimane. Nei già trattati la risposta è stata inferiore,

soprattutto nei pazienti Non Responder; ma si è visto che prolungando la terapia a 16

settimane si arriva a un SVR superiore. La presenza di cirrosi ha evidenziato una

differenza inferiore di circa 8-9%, soprattutto nei già trattati. Gli effetti collaterali

corrispondono a quelli del Sofosbuvir e della Ribavirina.

La somministrazione di Sofosbuvir e Daclatasvir ha ottenuto assai buoni risultati in 12

settimane di terapia sia in soggetti mai che già trattati precedentemente, anche in

presenza di cirrosi. La presenza di Ribavirina in questa casistica non sembra avere

influito significativamente. Gli effetti collaterali riscontrati sono stati fondamentalmente

stanchezza, cefalea e nausea. Nel caso di cirrosi l’associazione è stata provata per 16

ed anche 24 settimane, con risposte più che discrete.

Il confronto tra Sofosbuvir e Ribavirina con Sofosbuvir e Velpatasvir in soggetti mai e

già trattati anche con cirrosi compensata, ha evidenziato una SVR rispettivamente del

94% e del 99%; anche con cirrosi compensata sono stati raggiunte SVR fino al 100%

dei trattati.

Il trattamento di cirrosi avanzate (Child B) con una terapia di 24 settimane ha ottenuto

SVR dell’86%..Gli effetti collaterali sono stati: cefalea, debolezza, nausea, insonnia.

GENOTIPO 3

Anche per il genotipo 3 come per il 2 l’approccio terapeutico maggiormente

utilizzato in questo genotipo dalla scoperta dei nuovi antivirali, è stato

l’associazione Sofosbuvir (400 mg/die) e Ribavirina per una durata di 24

settimane.

Considerando che la Ribavirina ha degli effetti collaterali e che le risposte

terapeutiche sono state non del tutto soddisfacenti, in particolare nei casi di

pazienti già trattati e con cirrosi, si sono sperimentate altre associazioni e si

stanno incrementando gli studi per ottenere i migliori risultati possibili.

I dati più nuovi assai utili si sono mostrati:

-Sofosbuvir (400 mg/die) + Daclatasvir (60 mg/die)

-Sofosbuvir (400 mg/die) + Velpatasvir (100 mg/die) .

L’efficacia dei Farmaci sono riportati nella figura 19.


TERAPIA settimane

già

trattati Cirrosi SVR

Sofosbuvir+Ribavirina



+Ribavirina

12

24

24

24

12

12

12/16

12

12

12

12

12

NO NO

SI SI

NO NO

SI NO

SI NO NO

SI e NO SI

SI e NO SI

SI e NO 30%

SI e NO SI Child B

NO NO

SI e NO NO

NO NO

56%

62%

92%

87%

94,5%

63%

88%

95%

85%*

94%

100%

88%

Fig 19- SVR=Risposta Virologiva Sostenuta in Pazienti trattati con Sofosbuvir 400 mg/die +

Ribavirina 163,165-167,173); ;Sofosbuvir 400 mg/die + Daclatasvir, 60 mg/die (115,174-176)

e Sofosbuvir 400 mg/die+Velpatasvir 100 mg/die (EPCLUSA) (155,156,

159-161, 172)

La somministrazione di Sofosbuvir associato alla Ribavirina in soggetti con Epatite

Cronica C genotipo 3, precedentemente mai trattati e in pazienti che non potevano

impiegare l’Interferone, hanno ottenuto, con 12 settimane di terapia, una SVR di poco

inferiore a quella osservata nel gruppo controllo a cui era stato dato l’Interferone

Peghilato e Ribavirina (circa 58,5% contro 63%). Nei già trattati l’SVR è risultata assai

ridotta (30%). Aumentando la durata del trattamento a 16 settimane l’SVR ha raggiunto

il 62%.

La durata, negli ultimi anni consigliabili, è stata di 24 settimane. In questo modo l’SVR

nei soggetti senza cirrosi ha raggiunto il 92% nei mai trattati e l’ 87% nei già trattati.

L’SVR è risultata significativamente inferiore nei soggetti cirrotici, in particolare nei

già trattati, che ha raggiunto il 62% di risposte.

Gli effetti collaterali hanno riguardato soprattutto la Ribavirina, in particolare nelle

cirrosi con anemia. Riguardo al Sofosbuvir si sono osservati, nel 15-20% dei trattati,

stanchezza, prurito, cefalea, insonnia.

Sofosbuvir e Daclatasvir hanno ottenuto nel genotipo 3 buoni risultati in assenza di

cirrosi. Se quest’ultima è presente è meglio prolungare la terapia almeno a 16

settimane.

Anche nel genotipo 3 l’associazione Sofosbuvir e Velpatasvir è riuscita a ottenere SVR

dagli 88 al 100%. Gli effetti collaterali sono modesti: nausea, stanchezza, cefalea.

GENOTIPO 4 .

SOFOSBUVIR + RIBAVIRINA (177-179)

Schema di trattamento: Sofosbuvir (400 mg/die+Riba per 12 o 24 settimane.

Nei soggetti mai trattati la SVR è stata rispettivamente 81,5% e 96%. Nei

soggetti già trattati rispettivamente del 65% e 89%. Circa il 30% dei pazienti

avevano cirrosi compensata.

Gli studi concernenti il genotipo 4 sono stati inizialmente relativamente

meno estesi rispetto a quelli condotti sugli altri genotipi (soprattutto i

genotipi 1). E’ da sottolineare che nell’ultimo anno le ricerche hanno

mostrato una svolta con risultati più che soddisfacenti.

Anche in questo genotipo sono stati valutati associazioni di vari antivirali

cercando di escludere l’Interferone e, quando possibile, anche la Ribavirina.

Le ricerche hanno riguardato:

Sofosbuvir + Simeprevir

Sofosbuvir + Daclatasvir

Sofosbuvir + Ledipasvir (HARVONI)

Viekirax + Exviera

Grazoprevir + Elbasvir (ZEPATIER)

Sofosbuvir + Velpatasvir (EPCLUSA)

I risultati ottenuti finora con le Associazioni di antivirali sono riassunti nelle

figure 20 e 21.


TERAPIA settimane

già

trattati cirrosi Ribavirina SVR

Sofosbuvir+Simeprevir


Sofosbuvir+Ledipasvir

12

12

24

12

12

12

12

12

12

24

12

SI e NO Si e NO ±

52% 30% NO

SI e NO SI NO

SI e NO NO NO

SI e NO Child B SI

SI e NO 23% NO

SI e NO 20%

SI e NO 14%

SI e NO SI SI

SI e NO SI NO

SI SI

92%

96%

83%

97%

99%

93%

95%

99%

95%

95%

88%

Fig 20- SVR=Risposta Virologica Sostenuta in Pazienti trattati con Sofosbuvir, 400 mg/die+

Simeprevir, 150 mg(die) ± Ribavirina (180-184)Sofosbuvir, 400 mg/die + Daclatasvir, 60 mg/die ±

ribavirina) (185,186); Sofosbuvir 400 mg/die + Ledipasvir 90 mg/die (HARVONI) ± Ribavirina (187-

190)

L’associazione di Sofosbuvir e Simeprevir ha ottenuto risultati molto favorevoli sia in

soggetti mai trattati che già trattati e non responsivi. Simili i risultati in presenza di

fibrosi; più bassi quando era presente cirrosi. In questi casi si è mostrato consigliabile

l’aggiunta di Ribavirina o il prolungamento della terapia a 24 settimane. Gli effetti

collaterali sono consistiti nella comparsa di modesti rash cutanei, prurito, foto

sensitività e , anche se raramente, iperbilirubinemia.

Buone risposte terapeutiche sono state ottenute con Sofosbuvir + Daclatasvir.

In pazienti con cirrosi avanzata (Child B e C) si ottiene una SVR assai elevata (anche se

in casistiche assai modeste) in 12 settimane di terapia, utilizzando anche la Ribavirina.

Per quanto riguarda gli effetti collaterali, sono stati poco frequenti consistenti in tosse,

episodi di diarrea, insonnia, naso faringite, infezioni delle vie aeree superiori.

Impiegando Sofosbuvir e Ledipasvir si sono ottenute SVR superiori al 90% in pazienti

non trattati e già trattati. In presenza di cirrosi è stato necessario un trattamento più

prolungato o l’aggiunta di Ribavirina. Gli effetti collaterali sono consistiti, quando

presenti, in stanchezza, prurito, nausea, diarrea.


TERAPIA settimane

già

trattati cirrosi ribavirina SVR

Par/Rit/Omb

Elbasvir+grazoprevir


12

12

12/16

12/24

12

12

12

12/16/18

12

12

12/24

12

NO NO 50% SI

SI NO SI

NO e SI SI eNO SI

NO e Si SI SI

NO NO NO

NO 6% 9%

SI relapser NO ±

SI (NR) SI e NO ±

30% 19%

SI e NO SI Child B ±

SI e NO Si Child B

NO NO

SI SI

96%

100%

98%%

97%

100%

97%

97&

100%

100%

95%

100%

94%*

88%

Fig 21- SVR=Risposta Virologiva Sostenuta in Pazienti trattati con Paritoprevir 150 mg/die+ Ritonavir 100

mg/die + Ombitasvir 25 mg(die (VIEKIRAX) ± Ribavirina (191-194) Elbasvir 50 mg/die + Grazoprevir 100

mg/die (ZEPATIER), ± ribavirina) (195-200); Sofosbuvir 400 mg/die + Velpatasvir 100 mg/die (EPCLUSA) ±

Ribavirina (155,158,159,160,162)

Pazienti mai precedentemente trattati, affetti da epatite cronica C senza cirrosi, la

terapia con Paritopravir, Ritonavir e Ombitasvir (VIEKIRAX) per 12 settimane ha

ottenuto una SVR di 92%. Aggiungendo, in un altro gruppo randomizzato, la

Ribavirina l’SVR è risultata del 100%.

Soggetti precedentemente trattati con Interferone Peghilato e Ribavirina non responsivi,

la somministrazione degli stessi farmaci con Ribavirina per 12 settimane, l’SVR è

risultata del 100%. Circa il 30% dei trattati hanno accusato cefalea.

In presenza di cirrosi compensate di pazienti mai e già trattati è stata sempre aggiunta

la Ribavirina. La durata del trattamento variava da 12 a 16 ed anche a 24 settimane. La

risposta virologica sostenuta è stata decisamente soddisfacente. Sembra che il ruolo

della Ribavirina abbia, in questi casi, un ruolo importante.

I due nuovi farmaci (Elpasvir e Grazoprevir (venduti in una sola pastiglia, dal nome di

ZAPATIER) saranno in Italia all’inizio del prossimo anno.

Le sperimentazioni eseguite hanno dimostrato che 12 settimane di terapia sono in grado

si raggiungere una SVR del 97-100% in soggetti mai precedentemente trattati e senza

cirrosi. Sembra che potrebbero essere sufficienti anche 8 settimane (ma si attendono

conferme).

Per quanto riguarda i già trattati esistono delle differenze tra i Relapser, i Non

Responder e la presenza o meno di cirrosi (compensata).

Bisogna agire sul periodo di trattamento (12,16 o 18 settimane) e sull’impiego della

Ribavirina. In questo modo si raggiungono SVR del 100%. Gli effetti collaterali sono

modesti (lieve nausea, cefalea, spossatezza). Raramente lieve aumento delle

transaminasi e/o della bilirubina.

Pur se ha riguardato casistiche moderate l’associazione di Sofosbuvir e Velpatasvir,

quasi sempre senza Ribavirina, ha ottenuto notevoli successi con SVR variabili da 94%

a 100%.

Anche soggetti con cirrosi child B, prolungando la terapia oltre le 12 settimane o

utilizzando la Ribavirina, l’SVR ha mostrato identici risultati Gli effetti collaterali sono

stati modesti e sono consistiti in nausea, stanchezza, cefalea, naso faringite.

CONCLUSIONI

In conclusione, numerosi sono i vantaggi dei nuovi farmaci ed è facile

elencarli:

Tutti i genotipi sono trattabili.

I nuovi prodotti sono nettamente più efficaci di quelli impiegati

precedentemente.

Tutti presentano meno effetti collaterali.

Si assumono per bocca.

I periodi di trattamento sono più brevi.

Si ottengono ottime risposte senza l'uso dell'Interferone.

Rispondono bene anche le cirrosi epatiche compensate e persino (con

attenzione) le scompensate.

Rispondono bene anche i pazienti precedentemente trattati e non

responsivi.

.

Infine le nuove terapie si sono dimostrate attive anche in situazioni dove il

precedente trattamento risultava meno efficace e soprattutto gravato da

maggiori effetti collaterali e interferenze con farmaci che i pazienti spesso

sono obbligati ad assumere. Faccio riferimento in particolare alle coinfezioni

HCV/HIV ed ai trapiantandi e trapiantati di fegato.

Farò solo alcune considerazioni trattandosi di argomenti molto specialistici

che richiedono scelte non semplici, molta esperienza e grande attenzione nel

seguire il paziente.

Coinfezione HIV/HCV

La progressione della malattia epatica, nei pazienti con entrambe le infezioni

(HIV/HCV), è più rapida rispetto a quanto osservato nei soggetti con la sola

Epatite C.

Impiegando l’Interferone Peghilato e la Ribavirina l’efficacia terapeutica

risultava inferiore rispetto ai pazienti senza la positività dell’HIV. Anche gli

effetti collaterali erano più evidenti.

Con i nuovi farmaci l’efficacia nel bloccare o eliminare il virus dell’epatite C

sono nettamente incrementate con risposta che frequentemente risulta simile

ai soggetti monoinfettati.

Tuttavia il problema principale nel trattare questi pazienti riguarda le

possibili interreazioni tra i farmaci contro l’HCV e l’HIV; è necessaria

profonda attenzione per l’influenza che i nuovi antivirali per il Virus C

possono esercitare sui farmaci antiretrovirali impiegati contro l’HIV, con

conseguenze serie, in particolare con riduzione dell’attività terapeutica e

aumento della tossicità.

E’ necessario che la terapia anti HCV/anti HIV sia diretta o coordinata dall’

Infettivologo esperto nel trattamento dei pazienti HIV positivi.

In questo modo si osserva che l’attività anti HCV non è molto dissimile da

quella riscontrata nei monoinfettati (201-207).

Potremmo riassumere il tutto dicendo che i portatori di HCV e HIV

dovrebbero essere trattati per eliminare l’HCV nello stesso modo, come

coloro che sono HIV negativi, purché, come dicevo, sia fatta grande

attenzione ai farmaci somministrati per l’HIV; in pratica devono essere

scelti gli antiretrovirali per l’HIV che vengano poco influenzati dai

prodotti per l’Epatite C e, ovviamente, che a loro volta non influenzino i

farmaci per combattere il virus dell’epatite C.

TRAPIANTO di FEGATO

La ricomparsa del Virus dell’epatite C dopo il trapianto è universale. La

ripresa dell’epatite cronica C in alcuni casi può avere un andamento assai

aggressivo, riportando i pazienti a una cirrosi epatica nel giro di 2-4 anni. Il

migliore approccio sarebbe ovviamente quello di negativizzare il virus prima

del trapianto. Questo scopo era quasi impossibile da ottenere con

l’Interferone Peghilato e Ribavirina ed anche con l’aggiunta di Telaprevir e

Boceprevir a causa degli effetti collaterali, considerando le condizioni

critiche dei trapiantandi.

Con i trattamenti privi di Interferone il quadro sta cambiando totalmente

anche in questo campo.

Per quanto riguarda i già trapiantati bisogna considerare che i pazienti

assumono costantemente farmaci antirigetto. L’approccio antivirale è

variabile come per i non trapiantati in funzione del genotipo, dello stadio

della malattia, del periodo trascorso dal trapianto, da eventuali pregressi

precedenti tentativi terapeutici.

E’ necessario sottolineare che la terapia antivirale, sia prima che dopo il

trapianto, debba essere lasciata ai Centri trapianti, in quanto i pazienti sono

spesso delicati.

Attualmente possono essere trattati con il SSN nel nostro Paese

pazienti affetti da Epatite cronica C, Genotipi 1, 2, 3 e 4 con le seguenti caratteristiche:

Epatite cronica con fibrosi METAVIR ≥3 (o corrispondente Ishak).

Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con risposta

completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali non

candidabili a trapianto.

Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate

(sindrome crioglobulinemica con danno d'organo, sindromi

linfoproliferative a cellule B).

In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC

all'interno dei criteri di Milano con la possibilità di una attesa in lista di

almeno 2 mesi.

Recidiva di epatite dopo trapianto di fegato con fibrosi METAVIR ≥2 (o

corrispondente Ishak) o fibrosante colestatica.

Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di

midollo con fibrosi METAVIR ≥2 (o corrispondente Ishak).

E’ chiaro che per l’Italia mi riferisco alla rimborsabilità, in altre parole alla

possibilità della loro somministrazione con il Sistema Sanitario Nazionale.

La sottolineatura in rosso significa che i farmaci non sono ancora distribuiti

in Italia.

Terapia del Genotipo 1

Mai trattati o già trattati precedentemente senza cirrosi

Sofosbuvir + Ledipasvir x 12 settimane

Sofosbuvir + Daclatasvir x 12 settimane

Viekirax+Exviera x 12 settimane (con Ribavirina nel genotipo 1a, se già

trattati precedentemente).

Sofosbuvir + Simeprevir ± Ribavirina x 12 settimane

Grazoprevir + Elbasvir x 12/16 settimane (è discusso se aggiungere

Ribavirina nei già trattati)

Sofosbuvir + Velpatasvir x 12 settimane.

Mai trattati o già trattati precedentemente con cirrosi compensata

Sofosbuvir + Ledipasvir x 12 settimane (nei già trattati 12 settimane con

Riba o 24 settimane senza Riba)

Sofosbuvir + Daclatasvir ± Ribavirina x 12/24 settimane (nei già trattati

12 settimane con Riba o 24 settimane senza Riba. Alcuni suggeriscono

anche 24 settimane con Riba, soprattutto nel genotipo 1a).

Viekirax+Exviera ± Ribavirina x 12/24 settimane (nel genotipo 1a con

cirrosi, già trattati la terapia dovrebbe durare con Ribavirina per 24

settimane).

Sofosbuvir + Simeprevir ± Ribavirina x 12/24 settimane ((12 settimane

con Riba o 24 settimane senza Riba. Alcuni suggeriscono anche 24

settimane con Riba, se già trattati).

Grazoprevir + Elbasvir ± Ribavirina x 12/16 settimane (con cirrosi

genotipo 1a proseguire per 16 settimane).



Mai e già trattati senza cirrosi

.

Sofosbuvir + Ribavirina x 12 settimane.

Daclatasvir + Sofosbuvir x 12 settimane.


Mai e già trattati con cirrosi

Sofosbuvir + Ribavirina x 12/16 settimane.

Daclatasvir +Sofosbuvir x 16/24 settimane.





Sofosbuvir + Daclatasvir x 12 settimane.




Sofosbuvir + Daclatasvir ± Ribavirina x 24 settimane (conviene

aggiungere la Ribavirina nei già trattati).




Sofosbuvir + Ledipasvir x 12 settimane.

Daclatasvir + Sofosbuvir ± Ribavirina x 12 settimane.

Viekirax + Ribavirina x 12 settimane.

Sofosbuvir + Simeprevir ± Ribavirina x 12 settimane.

Grazoprevir + Elbasvir x 12/16 settimane (16 settimane se

precedentemente hanno presentato non risposta).



Sofosbuvir + Ledipasvir ± Ribavirina x 12/24 settimane.

Daclatasvir + Sofosbuvir ± Ribavirina x 12/24 settimane.

Viekirax + Ribavirina x 12/24 settimane.

Sofosbuvir + Simeprevir ± Ribavirina x 12/24 settimane.

Grazoprevir + Elbasvir x 12/16 settimane (16 settimane se

precedentemente hanno presentato non risposta).


Ho l’impressione che questa tabella dovrà spesso essere modificata sia per i

nuovi studi con allargamento delle casistiche, sia per l’aggiunta di farmaci

ancora più efficaci, con minori effetti collaterali e che forse otterranno

risposte definitive in tempi più brevi.

ULTIMA RIFLESSIONE

In questa rassegna sono stati riportati molti dati, tante percentuali con

risultati estremamente favorevoli. Inoltre gli effetti collaterali dei nuovi

farmaci sembrano facilmente sopportabili.

Da quando i giornali hanno iniziato a riportare, con sempre maggiore enfasi,

queste novità che sembravano rincorrersi, nel giro di pochi mesi hanno tutti

sottolineato con un’enfasi ancora maggiore i costi di questi trattamenti

rivoluzionari. Persino nel nome del farmaco più rappresentativo (SOvaLDI)

si può leggere la parola SOLDI!

Dal 2005 dirigo un Forum riguardante le malattie del Fegato sul Corriere

della Sera “on line”, nella sezione Salute (http://forum.corriere.it/fegato) e da

allora ho ricevuto quasi circa 7000 domande.

Da oltre un anno ho sempre più notato nei pazienti aumentare, accanto alla

gioia per le nuove scoperte, anche la preoccupazione di non poter usufruire

di questi farmaci: tutti giustamente si chiedono quando avremo a

disposizione con il SSN tutte le nuove terapie e quali scelte saranno fatte. In

altre parole cosa aspettiamo prossimamente in Italia?

Cerco di dare alcune risposte telegrafiche, premettendo che le date

potrebbero essere (di poco) differenti.

Entro l’inizio del prossimo anno avremo a disposizione il Grazoprevir e

l’Elbasvir (della ditta Merck) e poco più tardi il Velpatasvir (della ditta

Gilead). Poi ne seguiranno altri, anche se forse più lentamente.

Il maggior numero di prodotti hanno fatto abbassare i prezzi (anche se

sempre troppo alti; i prossimi avranno (si spera) un ulteriore calo.

Nella mia prima Brochure del 2014 riguardante le future nuove terapie,

quando aspettavamo in Italia il Sofosbuvir appena commercializzato negli

USA, sottolineavo l’urgenza per i pazienti con malattia avanzata e scrivevo:

“Bisogna considerare che un paziente con scarsa attività infiammatoria e

soprattutto scarsa presenza di fibrosi nel fegato può tranquillamente aspettare

2-3 anni senza alcun problema”.

In effetti nel 2015 le nuove terapie sono iniziate, anche se in alcune Regioni

si sarebbe dovuto più velocizzare il trattamento di coloro che rientravano nei

pazienti trattabili.

Intanto sono trascorsi quasi 3 anni. Mi aspetterei da “chi di dovere” una

programmazione: ad esempio decidere che in Primavera del 2017 si

tratteranno con il SSN coloro che hanno un Fibroscan superiore a 7,5-8 kPa

(Metavir superiore a1l’ 1e1/2) e due anni più tardi i restanti pazienti.

http://forum.corriere.it/fegato

Infine da qualche mese moltissimi pazienti affetti da un’epatite cronica con

scarsa o media fibrosi (Metavir F1 o F2, Fibroscan inferiore a 10 kPa) sono

alla ricerca di vari paesi dove si possono trovare facilmente prodotti generici

al costo estremamente basso. Ricevo molte mail con queste domande.

Fino a poco tempo fa ero contrario perché si potrebbero trovare farmaci che

non solo possono essere poco attivi, ma anche tossici; ora sto lentamente

cambiando idea. E’ chiaro che bisognerebbe agire con prudenza, scegliendo

quei Paesi che dispongonoo di capacità Mediche e Farmacologiche

avanzate. Per coloro i quali vivono male i sintomi della malattia e che non

riescono ad attendere (quanto tempo?) potrebbe anche essere presa in

considerazione la possibilità di acquistare farmaci generici contenenti gli

stessi principi attivi attraverso la presentazione di una semplice ricetta

medica.Naturalmente solo presso quegli Stati che dispongono capacità di

produrre tali farmaci con alti standar di qualità e che li distribuiscano già ai

propri concittadini a costi notevolmente bassi.

Ritengo che in un futuro non troppo lontano l’epatite C in Italia potrà essere

eradicata; a questo scopo è fondamentale che si scoprano i numerosi pazienti

che ancora ignorano di essere portatori del virus, considerando che anche

forme avanzate di malattie epatiche spesso non danno disturbi importanti.

Infine il passo successivo dovrà essere la messa a punto di un valido vaccino.

In questo modo sarà vinta non solo l’epatite B con il vaccino che usiamo da

decenni, ma anche l’epatite C. A quel punto gli Epatologi insieme a tanti altri

specialisti (soprattutto Cardiologi, Diabetologi e Dietologi) si dovranno

occupare di quella patologia che nel mondo Occidentale è chiamata

l’epidemia del ventunesimo secolo: la Steatosi e la Steatoepatite (il

cosiddetto fegato grasso) fa ormai parte della cosiddetta Sindrome

Metabolica; fanno loro ottima compagnia l’obesità, le dislipidemie,

l’Ipertensione arteriosa, patologie Cardiovascolari, ed altro.

I giovani Epatologi fortunatamente non si occuperanno quasi più di epatiti,

ma avranno ancora da lavorare: consiglio loro di estendere le conoscenze alle

suddette malattie del metabolismo.

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Abbreviazioni e Glossario

Acido nucleico= catena di nucleotidi contenente l’informazione genetica; si distingue in

acido deossiribonucleico (DNA) e ribonucleico (RNA).

AE=Adverse Event=eventi avversi.

AIFA=Agenzia Italiana del Farmaco. E’ deputata alla valutazione e approvazione dei

farmaci.

Alleli= componente di una coppia di geni (omologhi) responsabili di forme alternative

di una stessa caratteristica. Due alleli possono essere uguali (l’organismo è omozigote

per quel carattere) oppure diversi (eterozigote).

ALT (GPT)= alanine aminotranferase=alanina amino transferasi (transaminasi

glutamico piruvica).

Aminoacido= molecola organica essenziale alla vita. Esistono 20 diversi aminoacidi

che unendosi costituiscono le proteine.

Analoghi Nucleos(t)idici= è il termine con cui si indicano gli antivirali per uso orale,

quali Lamivdina, Entecavir, Telbivudina, Adefovir, Tenofovir

Anticorpi= sono proteine prodotte dai linfociti B in risposta a sostanze estranee entrate

nell’organismo (Antigeni) che si legano a queste sostanze per proteggere l’organismo

stesso. Fondamentali per la difesa dalle infezioni.

Anti HBc= anticorpo diretto conro il core del ‘HBV

Anti HBe=anticorpo diretto contro l’antigene e del Virus dell’HBV

Antigene= ogni sostanza estranea all’organismo che provochi la produzione di un

anticorpo specifico (es. virus, batteri).

AST(AST)= aspartate aminotransferase= aspartato amino transferasi (transaminasi

glutamico ossalacetica).

Base azotata=fondamentale componente dei nucleotidi. Nel DNA ne esistono 4

(adenina, citosina, guanina, timina). L’RNA al posto della timina è presente l’uracile.

Vedi nucleotide.

BMI=Body MASS Index= indice di massa corporea.

BOC= Boceprevir.

Cellule=Le cellule sono i mattoni fondamentali di tutti gli esseri viventi. Essi

forniscono la struttura per l’organismo, prendono nutrienti dal cibo, convertono tali

nutrienti in energia e svolgono funzioni specializzate. Le cellule contengono anche

materiale ereditario dell’organismo e possono fare copie di se stesse.

Citoplasma=all'interno delle cellule il citoplasma è costituito da un fluido gelatinoso

(chiamato citosol) limitato da una membrana esterna. Vi si trova in esso il reticolo

endoplasmico dove avviene la sintesi proteica.

Codice genetico= successione delle basi azotate lungo la catena di DNA. Codificano gli

aminoacidi attraverso triplette di basi (presenti nei nucleotidi). Ciascuna tripletta

produce un aminoacido specifico inserendolo in una catena proteica.

Codificare= produrre; utilizzando i codoni la tripletta di basi azotate è in grado di

assemblare gli aminoacidi con conseguente formazione di una proteina.

Codone= tripletta.

CPGs=Clinical Practice Guidelines= Pratiche linee guida cliniche.

CYP3A4 =Cytochrome p4503A4= Citocromo p4503A4.

DAA=Direct-Acting Agente= Agente Antivirale Diretto.

DNA=acido deossiribonucleico: contiene le informazioni genetiche necessarie alla

sintesi delle proteine, molecole indispensabili per lo sviluppo ed il corretto

funzionamento della maggior parte degli esseri viventi. Il DNA è costituito da un

insieme di Nucleotidi (vedi).

DVR=Delayed Virological Response = Ritardata risposta virologica. consiste nel calo

(di oltre 100 volte) dell’HCVRNA 12 settimane dopo l’inizio della terapia e successiva

negativizzazione dell’ HCVRNA dopo altre 12 settimane.

EMA= European Medicine Association= Associazione Medica Europea, deputata alla

valutazione e approvazione dei farmaci nell’Unione Europea.

Enzimi=sono proteine che svolgono, accelerandole, quasi tutte le reazioni chimiche e

biochimiche dell’organismo.

Epidemiologia=studia la frequenza con cui si manifestano le malattie e le condizioni

che favoriscono od ostacolano il loro sviluppo

Epo=erythropoietin=Eritropoietina. Aumenta la produzione dei globuli rossi.

eRVR=estended Rapid Virological Response= estesa rapida risposta virologica

(consiste nella negativizzazione dell’HCVRNA 4 settimane dopo l’inizio della terapia e

la conferma di negatività 12 settimane dopo l’inizio della terapia o altro periodo).

EVR= Early Virological Response = risposta virologica precoce. Consiste nel riscontro

di HCVRNA negativo 12 settimane dopo l’inizio della terapia.

FDA=Food and Drug Administration =Agenzia per i prodotti alimentari e i farmaci; è

deputata negli USA all’approvazione e commercializzazione dei farmaci.

GCSF=Granulocyte colony-stimulating factor= fattore stimolante i granulociti.

Genoma= Insieme di geni presenti nelle cellule di un essere vivente o di un virus.

HAART=Higly Active Antiretroviral Therapy= terapia altamente attiva contro i

retrovirus (Virus HIV). HBVDNA=Esiste una correlazione tra quantità e moltiplicazione del virus: Il suo calo valuta la

risposta alla terapia

HBeAg (Hepatitis B e Antigen=Antigene e dell’epatite B). La sua presenza indica attiva

replicazione virale

HBsAb (o anti HBs) (=Hepatitis B surface ANTIBODY= ANTICORPI CONTRO

L’Antigene di superfice dell’HBV). La sua presenza nel sangue indica

l’immunizzazione contro l’HBV (ottenuta dopo guarigione di un’epatite B o dopo

vaccinazione)

HBsAg (=Hepatitis B surface Antige= Antigene di superficie dell’epatite B)=la sua

presenza nel sangue indica l’infezione da HBV

HBV=Hepatitis B Virus= Virus dell’Epatite B.

HBVDNA= Esiste una correlazione tra quantità e moltiplicazione del virus: Il suo calo

valuta la risposta alla terapia

HCC=Hepatocellular carcinoma= Carcinoma epatocellulare.

HCV=Hepatitis C Virus=Virus dell’Epatite C.

HCVRNA=RNA del virus dell’Epatite C.

HIV=Immunodeficiency Virus= Virus dell’Immunodeficienza.

IDU=Intravenous injecting Drug Use=uso di droghe iniettate per via venosa.

IFN= Interferone.

Ittero= colorazione gialla delle sclere dell’occhio e della cute, dipendenti da elevati

livelli di bilirubina nel sangue

IU=International Unit= Unità Internazionali.

LSM=Liver Siffness Measurement= misura della durezza del fegato (in genere si

riferisce al Fibroscan).

LT=Liver Transplantation=trapianto di fegato.

Necrosi=morte cellulare o di un tessuto conseguente a varie cause

NR= Non Responder (vedi).

Non Responder= Paziente con nessuna risposta = con risposta virologica nulla =

Paziente che ha un calo dell’HCVRNA inferiore a 2 logaritmi (100 volte) 12 settimane

dopo l’inizio della terapia.

Non Risposta= Paziente non Responder (vedi Non Responder).

NUC=Nucleos(t)ides analoghes=Analoghi Nucleos(t)idici, .

Nucleo=Il nucleo funge da centro di comando della cellula, inviando indicazioni alla

cellula a crescere, maturare, dividersi o morire. Ospita anche il DNA, il materiale

ereditario della cellula.

Nucleotidi= Sono i “mattoncini che, messi insieme, costituiscono il DNA, localizzato

nel nucleo delle cellule di tutti gli esseri viventi. I componenti di ogni nucleotide sono:

l’acido fosforico (uguale in tutti i nucleotidi), uno zucchero, deossiribosio (uguale in

tutti i nucleotidi) e infine una base azotata (Adenina o Citosina o Guanina o Timina). I

nucleotidi costituiscono anche l’RNA, che si differenziano dai nucleotidi del DNA in

quanto lo zucchero è il Ribosio e non il deossiribosio e la base azotata Timina è

sostituita dall’Uracile.

Null response= Non Risposta =Nessuna Risposta (vedi Non Responder).

P/R= Interferone Peghilato e Ribavirina.

Partial responder=Pazienti con Partial response (vedi).

Partial Response = Risposta parziale = Risposta virologica parziale = pazient4e che ha

un calo dell’HCVRNA quantitativo superiore a 2 logaritmi (100 volte) 12 settimane

dopo l’inizio della terapia, ma non negativizza mai il virus.

Parziale risposta= Partial Response(vedi)= paziente con risposta parziale.

Paziente relapser o con relapse= relapse (vedi).

PegIFN/RBV o Riba=Peghilated Interferon-alpha and Ribavirin=Interferone peghilato

alfa e ribavirina.

PI=protease inhibitor=inibitore della proteasi.

Portatore Inattivo= Soggetto HBsAg positivo, HBeAg negativo che mostra sempre

transaminasi normali e HBVDNA non determinabile o comunque al di sotto di 2000

UI/ml.

PR= P/R.

Proteina=Le proteine sono grandi molecole complesse che svolgono molti ruoli critici

nell’organismo. Costituiscono la maggior parte del lavoro delle cellule e sono necessarie

per la struttura, la funzione e la regolazione dei tessuti del corpo e degli organi. Le

proteine sono costituite da centinaia o migliaia di unità più piccole chiamate aminoacidi.

Ci sono 20 diversi tipi di aminoacidi che possono essere combinati variamente per

produrre le diverse proteine.

Real-life studies= studi (o ricerche) nella vita reale.

Relapse= Ricaduta= Paziente che presenta HCVRNA non determinabile alla fine del

trattamento, ma l’HCVRNA ritorna determinabile successivamente, non ottenendosi

l’SVR,

Relapser= Paziente che presenta Relapse (vedi Relapse).

Replicazione virale= riproduzione.

Reticolo endoplasmico= si trova all’interno del citoplasma ed è fondamentale per la

sintessi lipidica e proteica; si distingue in liscio e in rugoso. In quest’ultimo sono adesi i

Ribosomi (da cui il nome rugoso) indispensabili per la sintesi delle proteine

Ribosomi=piccoli organelli presenti all’interno del citoplasma cellulare, costituti da

RNA e proteine; fondamentali per la sintesi delle proteine.

RGT= Response-Guided Therapy =terapia guidata dalla risposta.

Riba=Ribavirina.

RNA= (vedi Nucleotidi per la composizione). Generalmente aiuta il DNA per

trasmettere nella cellula le informazioni dal nucleo al citoplasma dove vengono

sintetizzate le proteine. Alcuni virus (come l’HIV, l’HCV, quello dell’influenza, del

raffreddore, ecc.) sono costituiti da RNA e non da DNA.

RVR= Rapid Virological Response= rapida risposta virologica. Consiste nel riscontro di

HCVRNA negativo 4 settimane dopo l’inizio della terapia.

SOC= Standard of care= Cura Standard.

Stopping Rule=regole che inducono lo stop del trattamento (vedi RGT).

SVR=Sustained Virological Response= Risposta Virologica Sostenuta. Un paziente la

ottiene se presenta HCVRNA negativo 24 settimane dopo la sospensione del

trattamento. Con i nuovi farmaci sono sufficienti 12 settimane dopo la fine della terapia.

L’SVR significa che in futuro ci sono circa 99% di probabilità che il virus non

ricompaia.

TE= Transient Elastography= Fibroscan.

Transaminasi (AST o GOT, ALT o GPT) sono enzimi (in grado di accelerare le

reazioni chimiche) localizzate nel fegato (in particolare la GPT) che si incrementano nel

sangue quando avviene una sofferenza o una distruzione delle cellule epatiche.

TSH=Thyroid stimulating hormone=ormone stimolante la tiroide.

TVR=Telaprevir.

Virione= è un singolo esemplare completo di virus. Spesso è sinonimo di virus.

Virological null response=risposta virologica nulla=Non Responder (vedi).

Virological partial response= risposta virologica parziale= Partial Response (vedi).

Virological relapse= relapse (vedi).

CURRICULUM VITAE PROF. GAETANO IDEO

Laureato a Milano con il massimo dei voti e la lode. Specialista in Malattie

dell’Apparato digerente, Metabolismo e Ricambio. Libero Docente in

Patologia Speciale Medica e Metodologia Clinica dell’Università di Milano.

Fino al 1981, dopo 4 anni come Assistente Universitario a Cagliari, è stato

Assistente e poi Aiuto Universitario della Clinica Medica dell’Università di

Milano.Nel 1982, idoneo a Professore Associato Universitario, ha lasciato

l’Università per diventare Primario Medico all’Ospedale S.Anna di Como,

dove ha organizzato il Reparto con criteri moderni, privilegiando l’attività

specialistica ambulatoriale e il Day Hospital.

Dal 1988, per oltre 10 anni, è stato a Milano all’Ospedale Niguarda Cà Granda come Primario della

Divisione di Medicina Crespi e del Servizio di Epatologia, occupandosi soprattutto di terapia delle

epatiti croniche virali, degli epatocarcinomi e dei trapianti di fegato. Successivamente si è trasferito,

con buona parte della sua Equipe e con Radiologi di fiducia, all’Ospedale San Giuseppe di Milano in

qualità di Direttore del Dipartimento di Scienze Mediche e di Epatologia prima e Consulente Epatologo

poi, fino alla fine del 2007.

Vincitore del Premio Marzotto e del Premio Butturini, ha trascorso oltre un anno presso la Liver Unit

del King’s College Hospital di Londra diretta dal Prof. Roger Williams. Ha al suo attivo oltre 400

pubblicazioni. E’ stato inoltre Relatore a numerosi Congressi ed Organizzatore di Convegni riguardanti

soprattutto la terapia delle malattie di fegato. Da segnalare considerando l’avanguardia della ricerche

lo studio della gamma-glutamiltransferasi (1970-1974), l’impiego del Nadololo nelle prevenzione delle

rottura delle varici esofagee (1982-1985), il trattamento con l’Interferone dell’epatite cronica NonA-

Non B (1987-1989, la sperimentazione della Ribavirina associata all’Interferone nell’epatite Cronica C

(1995-1998), il continuo utilizzo del Fibroscan dal marzo 2004.

E’ Presidente del Comitato Scientifico della Fondazione Amici dell’Epatologia (FADE. Nel 2006 ha

pubblicato un Compendio di Epatologia, ora in fase di aggiornamento, inviato a 25.000 Medici di

Famiglia. Fino al 2007 ha tenuto un Sito personale riguardante le principali malattie di fegato con

aggiornamenti mensili riguardanti le novità pubblicate nelle migliori riviste del mondo. Ha dovuto

interrompere questo servizio in quanto dal 2005 conduce un Forum Epatologico nella Sezione Salute

del Corriere della Sera on-line (http://forum.corriere.it/fegato/). Ha risposto finora a oltre 7000

domande sulle Malattie Epatiche.

Oggi è un Libero professionista continuando ad occuparsi di malattie di fegato, in particolare delle

epatiti virali, della steatosi e steatoepatite, di tumori epatici, ecc. Molti si rivolgono per avere una

seconda opinione dopo che è stata posta una diagnosi e/o suggerita una terapia.

E’ Consulente per lo Sviluppo Scientifico di Synlab Italia, e Consulente Clinico ed Epatologico presso

il centro Synlab di Como.Viene tuttora invitato come Relatore e Docente a numerosi Meeting e Corsi di

Aggionamento riguardanti le Malattie Epatiche e Metaboliche.

Riguardo agli interessi personali è sempre stato appassionato di arte e musica, pur non disdegnando di

assistere assiduamente ad avvenimenti sportivi. Ha praticato tennis, calcio, sci soprattutto alpinismo

(ha scalato oltre 40 vette delle Alpi di altezza superiore a 4000 metri). Anche ora continua con lo sci e

l’alpinismo (ma cerca di non superare di molto i 3000 metri!).

http://forum.corriere.it/fegato/

L’ATTUALE TERAPIA RIVOLUZIONARIA CONTRO IL VIRUS … · Qadri Clinici dell’Epatite C Epatite...

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