Angela BeniniAngela BeniniResponsabile Farmacovigilanza Responsabile Farmacovigilanza

-- Azienda USL di Ferrara Azienda USL di Ferrara --

Rossella CarlettiRossella CarlettiResponsabile Farmacovigilanza Responsabile Farmacovigilanza -- Azienda Ospedaliera S.AnnaAzienda Ospedaliera S.Anna

L’attività di Farmacovigilanza nella Provincia di Ferrara

LL’’attivitattivitàà di Farmacovigilanza nella di Farmacovigilanza nella Provincia di FerraraProvincia di Ferrara

Farmaci e Dintorni

La tragedia della talidomide:pietra miliare della FV

“Dear Sir,In recent month I have observed that theincidence of multiple severe abnormalitiesin babies delivered of women who were given the drugthalidomide……………have any of yourreaders seen similarabnormalities who have taken this drugduring pregnancy?”

McBride W.G. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1961; ii:1358

la necessità di sorvegliare i farmaci dopo la loro commercializzazione

La segnalazione spontanea delle sospette La segnalazione spontanea delle sospette reazioni avverse da farmaci (Adr) reazioni avverse da farmaci (Adr)

èè tuttora il tuttora il sitemasitema pipiùù efficaceefficace per per raccogliere informazioni sulla sicurezza raccogliere informazioni sulla sicurezza

dei farmaci nella fase del postmarketing in dei farmaci nella fase del postmarketing in pazienti non selezionati.pazienti non selezionati.

FarmacovigilanzaFarmacovigilanza

Il significato della segnalazione Il significato della segnalazione spontaneaspontanea

fornire un segnale precoce di allarme che fornire un segnale precoce di allarme che conduca ad identificare tempestivamente nuove conduca ad identificare tempestivamente nuove ADR ed interazioni tra farmaci non noteADR ed interazioni tra farmaci non note

migliorare e rendere pimigliorare e rendere piùù adeguate le adeguate le informazioni su ADR sospette o giinformazioni su ADR sospette o giàà notenote

creare evidenze sufficienti a creare evidenze sufficienti a spingere le Autoritspingere le Autoritàà o le Industrie a o le Industrie a ritirare un farmaco per problemi legati ritirare un farmaco per problemi legati alla sicurezza (es. caso alla sicurezza (es. caso cerivastatinacerivastatina e e tolcaponetolcapone))

UK/USA 11 ritiri di farmaci (1999-2001)

Definizione delle ADRDefinizione delle ADR

La più classica tra le definizioni di ADR è quella dell’OMS:

“una reazione avversa è una risposta ad un farmaco dannosa e non intenzionale

che si verifica alle dosi normalmente utilizzate nell’uomo per profilassi,

diagnosi e terapia”.

… o per modificare funzioni fisiologicheArt. 1. - DECRETO LEGISLATIVO 24 aprile 2006,n. 219 Attuazione della direttiva 2001/83/CE « Codice Comunitario »

27% dei pazienti va incontro a una ADR che il 27% dei pazienti va incontro a una ADR che il medico può non riconoscere medico può non riconoscere (NEJM, 2003; (NEJM, 2003; 348:1555348:1555--64)64)

5% dei ricoveri ospedalieri 5% dei ricoveri ospedalieri èè dovuto ad Adr, tale dovuto ad Adr, tale incidenza sale al 16% nei pazienti anziani incidenza sale al 16% nei pazienti anziani (Pharmacy (Pharmacy World e Science 2002; 24: 46World e Science 2002; 24: 46--54)54)

28% dei ricoveri (85% nei pazienti anziani) risulta prevedibile28% dei ricoveri (85% nei pazienti anziani) risulta prevedibilequindi potenzialmente evitabile quindi potenzialmente evitabile ((Pharmacy World & Science 2002; 24: Pharmacy World & Science 2002; 24: 4646--5454))

ll’’incidenza di Adr nei pazienti ospedalizzati incidenza di Adr nei pazienti ospedalizzati èè di gran lunga di gran lunga superiore a causa di interventi farmacologici necessariamente pisuperiore a causa di interventi farmacologici necessariamente pi ùùcomplessi e aggressivi complessi e aggressivi ((JAMA, 1997; 277:307JAMA, 1997; 277:307--1111) )

Da una ricerca bibliografica sulle ADRDa una ricerca bibliografica sulle ADR

Ricoveri ospedalieri: da una Revisione sistematica di banche dati

(British Journal of Clinical Pharmacology 2007; 63:136- 47)

La mediana dei ricoveri ospedalieri da farmaco prevedibili La mediana dei ricoveri ospedalieri da farmaco prevedibili èèrisultata pari al 3.7%risultata pari al 3.7%

il 51% di questi ricoveri era dovuto a farmaci:il 51% di questi ricoveri era dovuto a farmaci:

antiaggregantiantiaggreganti (16%), (16%), diureticidiuretici (16%), (16%), antinfiammatori non steroideiantinfiammatori non steroidei (11%) (11%) anticoagulantianticoagulanti (8%)(8%)

Le cause:Le cause:

•• il 30.6% era dovuto ad una non corretta prescrizione del farmaco

• 33.3% ad una non adeguata aderenza alla terapia prescritta

• 22.2% dei casi al mancato controllo nel tempo della terapia

Cosa si deve segnalare (DL n.95/2003):Cosa si deve segnalare (DL n.95/2003):reazioni avverse gravireazioni avverse gravi ””Qualsiasi evento clinico che per Qualsiasi evento clinico che per

qualunque dose di farmaco metta in pericolo la vita del pazientequalunque dose di farmaco metta in pericolo la vita del paziente, ne , ne provochi l'ospedalizzazione o prolunghi una ospedalizzazione giprovochi l'ospedalizzazione o prolunghi una ospedalizzazione giààavvenuta, determini una persistente o significativa disabilitavvenuta, determini una persistente o significativa disabilitàà o o incapacitincapacitàà o ne provochi la morteo ne provochi la morte””..

e/o inattesee/o inattese ““Reazione la cui natura, gravitReazione la cui natura, gravitàà o conseguenza non o conseguenza non èècoerente con il riassunto delle caratteristiche del prodotto.coerente con il riassunto delle caratteristiche del prodotto.““

farmaci a monitoraggio intensivo farmaci a monitoraggio intensivo del Ministero della del Ministero della SaluteSalute e vaccini:e vaccini: segnalate segnalate tutte le reazioni avverse (gravi e non tutte le reazioni avverse (gravi e non gravi, attese e/o inattese)gravi, attese e/o inattese)

Le segnalazioni devono essere inviateLe segnalazioni devono essere inviate tempestivamentetempestivamente, , tramite ltramite l’’apposita scheda,apposita scheda, al responsabile di FVal responsabile di FV

Quando segnalare Quando segnalare

In presenza di un evento clinico indesiderato nel corso di In presenza di un evento clinico indesiderato nel corso di un trattamento farmacologico, un trattamento farmacologico, il sanitario ha la il sanitario ha la possibilitpossibilitàà, ma anche , ma anche ll’’obbligo deontologico (e di leggeobbligo deontologico (e di legge ), ), di segnalare il suo sospettodi segnalare il suo sospetto..

La segnalazione viene effettuata La segnalazione viene effettuata mediante lmediante l’’apposita scheda da apposita scheda da inviare tempestivamente al inviare tempestivamente al responsabile di farmacovigilanza.responsabile di farmacovigilanza.

Come segnalare e a chi inviare la Come segnalare e a chi inviare la scheda di segnalazionescheda di segnalazione

La scheda di sospettaADR è una “cartellaclinica”, che trasmetteinformazioni sanitarie …

che può generaresegnali di allarme.

Compiti del responsabile di FVCompiti del responsabile di FV

controlla la congruitcontrolla la congruitàà dei dati e la completezza dei dati e la completezza delle informazioni delle informazioni

contatta direttamente il segnalatore al fine di contatta direttamente il segnalatore al fine di acquisire gli elementi mancanti acquisire gli elementi mancanti

nei casi gravi o fatali, o quando lo ritenga nei casi gravi o fatali, o quando lo ritenga necessario, necessario, richiede al segnalatore relazione clinicarichiede al segnalatore relazione clinica

procede allprocede all’’inserimentoinserimento della segnalazione nella della segnalazione nella banca datibanca dati della rete di farmacovigilanza nazionaledella rete di farmacovigilanza nazionale

Compiti del responsabile di FVCompiti del responsabile di FVProvincia di FerraraProvincia di Ferrara

Informazione commentataInformazione commentata al segnalatore sullal segnalatore sull’’ADR riscontrataADR riscontrata

Rapporto periodico delle segnalazione di ADRRapporto periodico delle segnalazione di ADR a tutti gli a tutti gli operatori sanitari, unitamente a commenti su casi che hanno operatori sanitari, unitamente a commenti su casi che hanno suscitato allarme internazionale e a dati di suscitato allarme internazionale e a dati di farmacoutilizzazionefarmacoutilizzazione

Informazione sulla normativaInformazione sulla normativa

Invio mensile di Invio mensile di note informative sulla sicurezza dei farmacinote informative sulla sicurezza dei farmaci

La Rete telematica di Farmacovigilanza La Rete telematica di Farmacovigilanza del Ministero della Salutedel Ministero della Salute

Il sistema Il sistema telematicotelematico opera come una rete chiusa e riservata opera come una rete chiusa e riservata al quale possono accedere soltanto gli operatori delle al quale possono accedere soltanto gli operatori delle strutture sanitarie, delle Regioni e delle Industrie strutture sanitarie, delle Regioni e delle Industrie Farmaceutiche registrati presso il Ministero della Salute.Farmaceutiche registrati presso il Ministero della Salute.

La rete La rete èè collegata per lo scambio delle informazioni collegata per lo scambio delle informazioni con il sistema di sorveglianza europeo dellcon il sistema di sorveglianza europeo dell’’EMEA EMEA (Agenzia Europea dei Farmaci).(Agenzia Europea dei Farmaci).

Quanto si segnala Quanto si segnala (Ferrara anno 2007)(Ferrara anno 2007)

Per valutare lPer valutare l’’entitentitàà e per esprimere i dati,e per esprimere i dati, il numero delle segnalazioni il numero delle segnalazioni viene rapportato alla densitviene rapportato alla densitàà della popolazione:della popolazione:

Tasso di segnalazione = numero di segnalazioni × 100.000

numero di abitanti

LL’’ OMSOMS definisce definisce gold standardgold standard un tasso di segnalazione pari a un tasso di segnalazione pari a 3030segnalazioni per segnalazioni per 100.000 abitanti100.000 abitanti. .

??

Tasso di segnalazione 2005-2006-2007

-

5, 00

10, 00

15, 00

20, 00

25, 00

30, 00

35, 00

I T A L I A R . E . R . P r o v i n c i a F e r r a r a

Ta s s o d i s e g na la z io ne / 10 0 . 0 0 0 a b it a nt i

2005 2006 2007

Gold standard

Tipologia segnalatori Provincia di Ferrara 2005-2006-2007

Fonte delle segnalazioni Provincia di Ferrara anno 2006

Medico Ospedaliero

44%

Servizi Territoriali

(Specialisti)38%

MMG18%

Fonte delle segnalazioni Provincia di Ferrara anno 2005

Medico Ospedaliero

37%

Servizi Territoriali

(Specialisti)37%

MMG25%

Farmacista1%

Fonte delle segnalazioni Provincia di Ferrara anno 2007

PLS3%

Medico Ospedaliero

40%

Servizi Territoriali

(Specialisti)39%

MMG18%

0

2

4

6

8

10

12

14

C ardio lo giaC hir urg i aD erm ato log iaE nd oc ri nologi aGas tro en ter olog i a

G e ria tri aM a la ttie in fettiveM edic in eN eu ro ra d iolo giaO n co log iaO r top ed iaOs te trici aPe dia tr iaP ro nto s oc co rsoR ad io l ogi aR eu ma tologi aR ia nim a z ion eU tic

Anno 2005Anno 2006Anno 2007

UU.OO. Ospedaliere segnalatriciUU.OO. Ospedaliere segnalatrici

4256

41

0 10 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0

1

n° segnalatori2005 2006 2007

Numero medici che hanno inviato almeno 1 segnalazione

00

8

5

5

2

02

8

21

10

10

0

5

10

15

20

25

30

35

<1 mese 1 mese a 2 anni da 2 a 11 anni da 12 a 17 anni da 18 a 64 anni da 65 anni

Numero segnalazioni suddivise per sesso e fascia d'età - Anno 2007

M F

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

A B C D G H J L M N P R S V

% Italia % RER % Ferrara

Segnalazioni per Gruppo Anatomico Principale (ATC 1° livello) provincia di Ferrara 2007

Legenda: GRUPPI ANATOMICI PRINCIPALI (ATC) IN ORDINE ALFABETICOAPPARATO GASTROINTESTINALE E METABOLISMO → ASANGUE ED ORGANI EMOPOIETICI → BSISTEMA CARDIOVASCOLARE → CDERMATOLOGICI → DSISTEMA GENITO-URINARIO ED ORMONI SESSUALI → GPREPARATI ORMONALI SISTEMICI, ESCLUSI GLI ORMONI SESSUALI → HANTIMICROBICI GENERALI PER USO SISTEMICO → JFARMACI ANTINEOPLASTICI ED IMMUNOMODULATORI → LSISTEMA MUSCOLO-SCHELETRICO → MSISTEMA NERVOSO CENTRALE → NFARMACI ANTIPARASSITARI, INSETTICIDI E REPELLENTI → PSISTEMA RESPIRATORIO → RORGANI DI SENSO → SVARI ( sono inseriti anche i mezzi di contrasto impiegati in radiologia)→ V

Legenda: GRUPPI ANATOMICI PRINCIPALI (ATC) IN ORDINE ALFABETICOAPPARATO GASTROINTESTINALE E METABOLISMO → ASANGUE ED ORGANI EMOPOIETICI → BSISTEMA CARDIOVASCOLARE → CDERMATOLOGICI → DSISTEMA GENITO-URINARIO ED ORMONI SESSUALI → GPREPARATI ORMONALI SISTEMICI, ESCLUSI GLI ORMONI SESSUALI → HANTIMICROBICI GENERALI PER USO SISTEMICO → JFARMACI ANTINEOPLASTICI ED IMMUNOMODULATORI → LSISTEMA MUSCOLO-SCHELETRICO → MSISTEMA NERVOSO CENTRALE → NFARMACI ANTIPARASSITARI, INSETTICIDI E REPELLENTI → PSISTEMA RESPIRATORIO → RORGANI DI SENSO → SVARI ( sono inseriti anche i mezzi di contrasto impiegati in radiologia)→ V

pericolo di vita ospedalizzazione o prolungamento di ospedalizzazione persistente o significativa disabilità o incapacitàmorte

ADR GRAVI ED INATTESE D.Lvo 95/03

provincia di Ferrara 2007

ADR ATTESE82%

ADR INATTESE18%

GRAVI28%

NON GRAVI72%

ADR inattese: reazioni avverse non contemplate in scheda tecnica

SIIleo adinamicoBORTEZOMIB

SIConvulsioni, iponatriemia aggravataSERTRALINA

SIIpotensione acuta, esantemaIOMEPROLO

NOBroncopolmonite, congiuntiviteEFALIZUMAB

SIAnemia postchemioterapia, infarto miocardicoFLUOROURACILE

SIReazione allergicaCETUXIMAB

SIAnemia, neutropeniaTICLOPIDINA

SIEpatite tossicaAMIODARONE

SIDolore durante l'iniezione, Febbre, Lesione in sede di iniezione

TOSSOIDE TETANICO, ASSOCIAZIONI CONTOSSOIDE DIFTERICO

SIAnemiaMETOTREXATO

NOEpatite acutaIDROCLOROTIAZIDE

NODispnea, Cefalea, CervicalgiaVACCINO PAPILLOMAVIRUS

SIEritema tossicoAMOXICILLINA

SITumefazione testicolare monolateraleMORBILLO, ASSOCIAZIONI CON PAROTITE E ROSOLIA

NOCervicalgia, Infiammazione in sede di infusioneTOSSOIDE TETANICO, ASSOCIAZIONI CON TOSSOIDE DIFTERICO

NOPerdita di coscienza, VomitoDICLOFENACTIOCOLCHICOSIDE

SIDermatite, Dispepsia, DispneaESOMEPRAZOLO

SIEpatite acutaGLIMEPIRIDE

SIsincope, orticariaAMOXICILLINA + CLAVULANATO

Presente in scheda tecnicaReazione Avversa SegnalataPrincipio Attivo Sospetto

ADR GRAVI ED INATTESE ANNO 2007

Farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo: Ministero della Salute

• nuova registrazione

• uso consolidato per i quali siano state autorizzate nuove indicazioni d’uso

• nuove associazioni di principi attivi già in uso da tempo

ADR sottoposte a Monitoraggio IntensivoFerrara anno 2007

12,7%12,7%

9,7%

Ferrara R.E.R. Italia

Per questi farmaci devono essere segnalate TUTTE le sospette ADR

NON GRAVEDERMATITE, GENGIVITE ULCERATIVARANELATO DI STRONZIO

GRAVE

ANEMIA POST-CHEMIOTERAPIA, INFARTO MIOCARDICOFLUOROURACILE

NON GRAVEACNE PUSTOLOSA, COLITE, CONGIUNTIVITEERLOTINIB

GRAVEBRONCOPOLMONITE, CONGIUNTIVITEEFALIZUMAB

GRAVEREAZIONE ALLERGICACETUXIMAB

GRAVEILEO ADINAMICOBORTEZOMIB

NON GRAVETROMBOSI VENOSA (ARTI)ALGLUCOSIDASI ALFA

NON GRAVEMETRORRARGIAACIDO ZOLEDRONICO

GRAVITA'SOSPETTA ADRFARMACO SOSPETTO

SOSPETTE ADR A FARMACI SOTTOPOSTI A MONITORAGGIO INTENSIVOSOSPETTE ADR A FARMACI SOTTOPOSTI A MONITORAGGIO INTENSIVOFerrara ANNO 2007Ferrara ANNO 2007

LL’’approfondimento delle ADRapprofondimento delle ADRperper……....

migliorare le conoscenze conoscenze

….prevenire il rischiorischio

ottimizzare l’ appropriatezzaappropriatezzadegli interventi farmacologici

AmiodaroneAmiodarone

IpokaliemiaCondizioni concomitanti

Tamoxifene, Levosulpiride, Citalopram, RisperidoneFarmaci concomitanti

Grave - ospedalizzazioneGravita'

AmiodaroneFarmaco sospetto

Torsione di punta con tratto QT allungato

Descrizione reazione

Uomo - 74Dati Paziente

Che cos’ è l’ intervallo QT

L’insorgenza di TdP con prolungamento del tratto QT è favorita da FATTORI DI

RISCHIOPiù frequentemente individuati

• Sesso femminile

• Patologie cardiache (ipertrofia cardiaca, insufficienza cardiaca cronica, cardiomiopatie)

• Ipokaliemia, ipocalcemia, ipomagnesemia

• Livelli ematici di farmaci elevati (per metabolismo ridotto o sovradosaggio)

• Interazioni tra farmaci (uso concomitante di farmaci che prolungano il tratto QT)

Farmaci potenzialmente a rischio di prolungare il tratto QT

Farmaci decongestionanti nasali e antistaminiciFenilefrinaFenilpropanolaminaPseudoefedrinaTerfenadinaAltri farmaciAlfuzosinaOctreotideSibutraminaTacrolimusTamoxifeneVardenafil

Farmaci antiparassitariClorochinaMeflochinaPentamidinaFarmaci antimicoticiFluconazoloItraconazoloKetoconazoloVoriconazolo

Farmaci respiratorioSalbutamoloSalmeteroloTerbutalinaFarmaci antibattericiAzitromicinaCiprofloxacinaClaritromicinaEritromicinaLevofloxacinaMoxifloxacinaOfloxacinaCotrimossazoloFarmaci antiviraliAmantidinaFoscarnet

OlanzapinaParoxetinaQuetiapinaRisperidoneSertindoloSertralinaTioridazinaTizanidinaTrimipraminaVenlafaxinaFarmaci GIDolasetronDomperidoneGranisetronOndansetron

Farmaci SNCAloperidoloAmitriptilinaCitalopramCloralio idratoClorpromazinaClomipraminaDroperidoloFelbamatoFluoxetinaGalantaminaImipraminaLevomepromazinaLitioMetadoneMetilfenidatoNortriptilina

Farmaci cardiovascolariAmiodaroneChinidinaDisopiramideDobutaminaDopaminaEfedrinaEpinefrinaFlecainideIbutilideIndapamideIsradipinaMidodrinaNorepinefrinaSotalolo

Importante segnalare qualsiasi sospetta alterazione cardiaca da farmaci per aumentare le conoscenze

GLIMEPIRIDEGLIMEPIRIDE

Condizioni concomitanti

WarfarinFarmaci concomitanti

Grave - ospedalizzazioneGravita'

GlimeprideFarmaco sospetto

Epatite acutaDescrizione reazione

Donna - 87Dati Paziente

Le interazioni tra farmaciLe interazioni tra farmaci

• I farmaci possono interagire durante i processi di assorbimento, distribuzione, biotrasformazione ed escrezione

• Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza dell’inibizione o dell’induzionedei citocromi CYP 450, responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci correntemente a disposizione

Isoenzimi (CYPs) presenti nel citocromo P450

3A3A

2C2C

1A21A2

2E12E1

2D62D6

3A3A

2C2C

2E12E12A62A6

1A21A2

www.drug-interactions.com

ALGLUCOSIDASI ALFAALGLUCOSIDASI ALFA

Portatore di una forma eterozigote del Polimorfismo R506Q del gene V che predispone all’insorgenza di eventi trombotici

Condizioni concomitanti

Farmaci concomitanti

Non graveGravita'

Alglucosidasi alfaFarmaco sospetto

Trombosi venosaDescrizione reazione

Uomo - 40Dati Paziente

EfalizumabEfalizumab

Condizioni concomitanti

WarfarinFarmaci concomitanti

Grave - ospedalizzazioneGravita'

EfalizumabFarmaco sospetto

Broncopolmonite, congiuntiviteDescrizione reazione

Donna - 37Dati Paziente

Conclusioni:Conclusioni:Conclusioni:

La diagnosi di La diagnosi di ““malattia iatrogenamalattia iatrogena”” èè una delle piuna delle piùùdifficili in campo medicodifficili in campo medico

raramenteraramente la relazione causale tra un farmaco ed una la relazione causale tra un farmaco ed una manifestazione clinica manifestazione clinica èè certacerta..

Le ADRLe ADR possono essere multiformi, eterogenee e possono essere multiformi, eterogenee e spesso imprevedibili per questo motivospesso imprevedibili per questo motivo

èè necessarionecessario che tutti gli operatori sanitari che tutti gli operatori sanitari segnalinosegnalinoanche di fronte al semplice dubbioanche di fronte al semplice dubbio ..