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L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso- ed età-dipendenti

Stefano LORENZETTI

Istituto Superiore di Sanità - ISSDipartimento di Sanità Pubblica Veterinaria

e Sicurezza Alimentare

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso- ed età-dipendenti: SINOSSI

ALIMENTI E COMPOSTI BIOATTIVI

ESPOSIZIONE IN UTERO ED EFFETTI METABOLICI POST-NATALI

PREVENZIONE PRIMARIA E TUMORI

DIETARY RESTRICTION





DIETARY RESTRICTION

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso- ed età-dipendenti: ALIMENTI

ALIMENTI - componenti nutrizionali:

macro-nutrienti (carboidrati, lipidi e proteine);micro-nutrienti (vitamine, sali minerali).

* Carenze e/o eccessi nutrizionali di macro- e micro-nutrientihanno ben noti effetti sulla salute umana e sono spesso associati aben definite malattie.

ALIMENTI - molecole biologicamente attive (bioactive compounds):diverse dai micro-nutrienti e definite come non nutrienti(p.es. i polifenoli o fitoestrogeni o molecole anti-ossidanti)…

Potenziali effetti benefici sulla salute sono ampiamente reclamizzati

Assenza valutazione rischio-beneficio (supplementazione e fortificazione!)

* … a differenza dei micro-nutrienti NESSUNA malattie da carenza!!!

5 (O 6) PORZIONI AL GIORNO DI FRUTTA E VERDURADA ALTERNARE IN BASE AL COLORE E QUINDIAL DIVERSO CONTENUTO DI COMPOSTI BIOATTIVI

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso-ed età-dipendenti:

BIOACTIVE COMPOUNDS – DOVE ?

CLASSE COMPONENTE BIOATTIVA FONTE ALIMENTAREVITAMINE Vitamin D Dairy products

Folic acid ; Vitamin A Vegetables

Vitamin E (-tocopherol) Vegetable oils

Ascorbic acid Vegetables, fruits

MINERALI Calcium Dairy products, vegetables

Selenium Cereal grains, meat, fish

Zinc Meat, vegetables

CAROTENOIDI Lycopene Tomatoes

Lutein Dark green vegetables

ß-Carotene Orange-yellow vegetables

FLAVONOIDI Genistein Soybeans, soy products

Resveratrol Grapes, red wine

Quercetin Vegetables, fruits

(-)-Epigallocatechin-3-gallate Green tea

ISOTIOCIANATI Allyl isothiocyanate Cabbage

Benzyl isothiocyanate Garden cress

Sulforaphane Broccoli

Indole-3-carbinol Cruciferous vegetables

MONOTERPENI D-Limonene Citrus fruit oils

ACIDI FENOLICI Curcumin Turmeric, curry, mustard

Caffeic acid Fruits, coffee beans, soybeans

Ferulic acid Fruits, soybeans

Chlorogenic acid Fruits, coffee beans, soybeans

Adap

ted

from

: Hua

ng, O

saw

a, H

o &

Ros

en, 1

994

ArcimboldoL’ortolano

CaravaggioIl canestro di frutta A. Carracci

Il mangiatore di fagioli

NB:

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso-ed età-dipendenti: PREVENZIONE PRIMARIA

INRAN databases

A. Carracci – Il mangiatore di fagioli


LA MALEDUCAZIONE NUTRIZIONALE

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso-ed età-dipendenti: DIETA MEDITERRANEA E

CARENZE NUTRIZIONALI IN ITALIA – LO IODIO OMS raccomanda il consumo giornaliero di max 5 gr di sale (= circa 2 gr di sodio)

in Italia, nella fascia di età 35-79 anni,gli uomini (96 %) consumano 11 gr sale/die e le donne (86 %) 8 gr sale/die.

Consumo raccomandato di iodio / I è di 150 µg/die per gli adulti(200 µg/die nelle donne in gravidanza e durante l'allattamento)

Consumo raccomandato di I in età infantile = 40 µg/die (neonato);70 µg/die (1-3 anni); 90 µg/die (4-6 anni); 120 µg/die (7-10 anni).

Adulti: assunzione alimentare giornaliera I senza uso del sale iodato = 55-60 %POCO SALE MA IODATO

IODOPROFILASSI SU SCALA NAZIONALE - legge 55/2005 disponibilità di sale iodato (30 µg I/gr sale) in tutti i punti vendita (supermercati,

tabaccherie, etc), il suo utilizzo nella ristorazione collettiva (p.es. mense scolastiche e aziendali) e nella preparazione e conservazione degli alimenti (industria alimentare).

Campagne di informazione e sensibilizzazione: come emerge anche dall'ultima indagine condotta sui medici di famiglia, non hanno ancora avuto il successo sperato.

Accordo firmato nel 2009 tra Ministero della Salute con le associazioni di panificatori e le industrie alimentari, per ridurre del 15 % il sale nel pane in 4 anni


DIETA MEDITERRANEA e acido folico in età fertile

I processi di metilazione e sintesi di nucleotidi in cui sono coinvolti i folatiRichiedono l’attività di una rete di reazioni biochimiche

che necessitano della presenza contemporanea di coenzimi (vitamine B9, B12, B6 e B2), nonché di importanti composti intermedi quali metionina e colina.

Fabbisogno acido folico / vit. B9 nell’adulto: 0,2 mg/die

Donna in età fertile / gravidanza (dal mese precedente il concepimento al primo trimestre incluso) : 0,4 mg/die

Cibi ricchi di folati:lievito di birra, cereali - specie se integrali -, legumi, tuorlo d'uovo, fegato, agrumi,

vegetali a foglia verde scuro, frutta secca.


DIETA MEDITERRANEA – vitamina B12 RDA B12 (adulti) 2.4 mg pro die.

B12 sintetizzata solo da microrganismi:carne e cibi di origine animale

Fegato (agnello, vitello, manzo, pollame), molluschi (cozze, vongole), pesce(polpo, aringa, sgombro, salmone)

B12 per i vegetariani: Latte, uova, formaggi

B12 per i vegani Cereali integrali (crusca)

NUTRIENTS macro- (carbohydrates, proteins, lipids) and

micro-nutrients (vitamins, trace elements)

NON NUTRIENTS polyphenols, antioxidants, …

DIETARY AND pesticides / biocides, plasticizers, &ENVIRONMENTAL man-made chemicals as a wholeCONTAMINANTS

BIOACTIVECOMPOUNDS

ENDOCRINEDISRUPTORS

(EDCs)

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso- ed età-dipendenti: ALIMENTI COME FONTE

DI CONTAMINANTI AMBIENTALI

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso- ed età-dipendenti: ALIMENTI

ALIMENTI – sono anche i principali veicoli di contaminanti alimentarianch’essi biologicamente attivi:

molecole chimiche di sintesi (man-made chemicals o xeno-chemicals)prodotte dall‘industria agro-alimentare e chimica;

possono agire da Interferenti Endocrini (Endocrine Disruptors) mimandol’azione degli ormoni sui recettori nucleari e provocare effetti avversisulla salute umana quali la Testicular Dysgenesis Syndrome / TDS.

Pesticidi Biocidi (organostannici) Plasticizzanti (ftalati, bisfenolo A / BPA) Additivi alimentari (parabeni) …..

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso- ed età-dipendenti: INTERFERENTI ENDOCRINI

Sugawara et al., Endocr J 2010.

Baranowski, JPP 2008.





DIETARY RESTRICTION

L’alimentazione come modulatrice di patologiesesso- ed età-dipendenti:

esposizione in utero a diabete, obesità materna e carestia

El Hajj et al., 2014


esposizione in utero a… diabete

DiabeteObesitàCVDCancro

MacrosomiaAnomalie della crescita / sviluppoNati mortiHBW

Diff. metilati (metabolismo, disordini endocrini)


esposizione in utero a… obesità materna

DiabeteObesitàCVD

5000-diff. metilati (metab. glucosio, infiammazione)

MacrosomiaNati mortiHBWAnomalie congenite

IPERmetilatiIGF2-H19


esposizione in utero a… carestia

DiabeteObesitàCVDSchizofreniaInvecchiamento cognitivo

LBWNati mortiAnomalie congenite

IPERmetilatiIGF2, INSIGF


esposizione in utero a… contaminanti ambientali

??

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso- ed età-dipendenti: ipotesi di Barker (1)

• The phenomenon that adverse environmental exposures in early life are associated with increased susceptibilities for many adult, in particular metabolic diseases is now referred to "developmental origins of adult health and disease" or "Barker" hypothesis.

• Fetal overnutrition and undernutrition have similar long-lasting effects on setting of the neuroendocrine control systems, energy homeostasis and metabolism, leading to life-long increased morbidity.

• There are sensitive time windows during early development where environmental cues can program persistent epigenetic modifications, which are generally assumed to mediate these gene-environment interactions.

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso- ed età-dipendenti: ipotesi di Barker (2)

• Most of our current knowledge on fetal programming comes from animal models and epidemiological studies in humans, in particular the Dutch famine birth cohort. In industrialized countries there is more concern about adverse long-term consequences of fetal overnutrition, i.e. by exposure to gestational diabetes mellitus (GDM) and/or maternal obesity which affect 10-20% of pregnancies.

• Epigenetic changes due to maternal diabetes/obesity may predispose the offspring to develop metabolic disease later in life and, thus, transmit the adverse environmental exposure to the next generation. This vicious cycle could contribute significantly to the worldwide metabolic disease epidemics.

El Hajj et al., 2014


esposizione in utero a… contaminanti ambientali

??


esposizione in utero a… di(2-etil-esil) ftalato / DEHP

FTALATIEsteri dell’acido ftalico usati come «plasticizzanti»

DEHPCAS no.117-81-7

• In the The WHO classified DEHP in group 2B (‘Possibly carcinogencic to humans’) of agents in regard to its carcinogenic, mutagenic and toxic to reproduction potential in 2000.

• In the current European Union Dangerous Substances Directives, DEHP figures in category 2 carcinogens (‘substances that should be regarded as if they were carcinogenic to humans’).

• - adult humans TDI = 50mg/kg bw pro die equivalent to 5 mg/kg bw pro die in mice (EU NOAEL, EFSA 2005)

• - newborns and women in fertile age TDI = 20mg/kg bw pro die equivalent to 2 mg/kg bw pro die in mice

• - max DEHP exposure at NICU = 20x newborns TDI = 400mg/kg bw pro die equivalent to 40mg/kg bw pro die

• la dose giornaliera può superare anche 20 volte la dose massima giornaliera tollerabile (20µg/kg p.c. per neonati e donne in età fertile). Salvatore et al., Folia Medica 2008.

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/b/b9/Ftalati_struttura.PNG

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/b/b9/Ftalati_struttura.PNG

MODELLO SPERIMENTALE MURINOmodified from: Maranghi, Lorenzetti et al., Repr Toxicol 2010, 29(4):427-32

• LIVER Histology, Glycogen accumulation – PAS staining & hepatosteatosis• LIVER Immunohistochemistry, β-catenin localization• LIVER Gene expression analysis, qPCR: AFP, PPARs, LXRs and other key genesinvolved in hepatocyte maturation and lipid metabolism

• LIVER Gene expressionanalysis, qPCR: AFP, PPARs, LXRs and otherkey genes (hepatocytematuration and lipidmetabolism)

GD11 GD19 birth PND2 PND21 PND35PND14End

pre-pubertalphase

Weaning

Pre-pubertal phaseLactational periodLiverhisto-

&organo-genesis

F0 F1

• BLOOD circulating alpha-fetoprotein / AFP, sex steroids


esposizione in utero a… di(2-etilesil) ftalato / DEHP

RIASSUNTO dati istologici in topi CD-1 (CD-1, F1, PND21)

Repr. Toxicol., 2010, 29(4):427-32

Dose-dependent increase hepatocyte vacuolization

Dose-dependent decrease hepatic glycogen accumulation

Dose-dependent increase citoplasmic β-catenin acculmulation


esposizione in utero a… di(2-etilesil) ftalato / DEHP

W.T.

IGF-II KO

IGF-2 dependent Insulin-dependent

IGF-II KO mice vs wt: glycogen accumulationLopez et al., Endocrinology 1999

CD-1, F1, PND21, DEHP100

CD-1, F1, PND21CTRL CTRL + DIASTASE

Repr. Toxicol., 2010, 29(4):427-32


esposizione in utero a DEHP e mancato accumulo di glicogeno

RITARDO DI MATURAZIONEDEGLI EPATOCITI ?

Repr. Toxicol., 2010, 29(4):427-32


esposizione in utero a DEHP: fenotipo DEHP-specifico

p≤0.05 * , p≤0.01 ** , p≤0.001 ***

Maranghi, Lorenzetti et al., Repr. Toxicol., 2010, 29(4):427-32

(CD-1, F1, PND21)


esposizione in utero a DEHP e ritardo di maturazione degli epatociti – espressione genica di AFP, un marcatore

molecolare di differenziamento

In sintesi, dalla sperimentazione animale si ipotizza che…

• In assenza di tossicità sulla madre, la generazione F1 presenta un ritardo di maturazione degli epatociti che non sono in grado di accumulare il glicogeno nel fegato e che invece esprimono livelli più alti di alfa-fetoproteina (AFP), proteina tipicamente fetale usata anche come marcatore oncologico nei tumori del fegato sia nei bambini (HB) che nell’adulto (HCC)

• Le alterazioni del metabolismo cellulare predispongono ai tumori ?


esposizione in utero a… di(2-etil-esil) ftalato / DEHP





DIETARY RESTRICTION

ArcimboldoL’ortolano

CaravaggioIl canestro di frutta A. Carracci

Il mangiatore di fagioli

NB:

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso-ed età-dipendenti: PREVENZIONE PRIMARIA

CLASSE COMPONENTE BIOATTIVA FONTE ALIMENTAREVITAMINE Vitamin D Dairy products

Folic acid ; Vitamin A Vegetables

Vitamin E (-tocopherol) Vegetable oils

Ascorbic acid Vegetables, fruits

MINERALI Calcium Dairy products, vegetables

Selenium Cereal grains, meat, fish

Zinc Meat, vegetables

CAROTENOIDI Lycopene Tomatoes

Lutein Dark green vegetables

ß-Carotene Orange-yellow vegetables

FLAVONOIDI Genistein Soybeans, soy products

Resveratrol Grapes, red wine

Quercetin Vegetables, fruits

(-)-Epigallocatechin-3-gallate Green tea

ISOTIOCIANATI Allyl isothiocyanate Cabbage

Benzyl isothiocyanate Garden cress

Sulforaphane Broccoli

Indole-3-carbinol Cruciferous vegetables

MONOTERPENI D-Limonene Citrus fruit oils

ACIDI FENOLICI Curcumin Turmeric, curry, mustard

Caffeic acid Fruits, coffee beans, soybeans

Ferulic acid Fruits, soybeans

Chlorogenic acid Fruits, coffee beans, soybeans

Adap

ted

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: Hua

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Ros

en, 1

994

Davis CD, Exp. Biol. Med., 2007

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso-ed età-dipendenti: natural anticancers

Le molecole alimentari biologicamente attive possono influenzare

diversi “bersagli molecolari” associati a molti processi biologicie a diverse condizioni

fisio-patologiche.

http://www.ebmonline.org/content/vol232/issue2/images/large/exbm-232-02-176-f01.jpeg

http://www.ebmonline.org/content/vol232/issue2/images/large/exbm-232-02-176-f01.jpeg

http://jn.nutrition.org/content/vol134/issue9/images/large/z4w1090437540002.jpeg

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Bioactive agent Cancer Stage of agent development RefsSoy isoflavones Breast Clinical trials 20

Lycopene (tomatoes) Prostate and lung Phase II RCT (prostate); cohort studies (lung)

20

Resveratrol (grapes and red wine)

Oesophageal, intestinal, colon and others

Preclinical and animal studies 20,146

Omega-3-fatty acids (fish oil)

Prostate, breast and colon

Animal models (prostate, breast and colon); Phase II studies (all cancer)

20

Pomegranate Breast, lung and prostate

Preclinical and animal studies (breast and lung); Phase II study (prostate)

20

Curcumin Carcinogenesis, prostate and colorectal

Preclinical and animal studies; limited human trial data

20,76, 146

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso-ed età-dipendenti: BIOACTIVES AS DRUGS (1)

TERAPIE ANTI-TUMORALI «in corso di valutazione»

«NATURAL» DRUGS SYNTHETIC DRUGS

Soy isoflavones SERMs:tamoxifen and raloxifene

Lycopene (tomatoes) 5α-reductase inhibitors:finasteride and dutasteride

Resveratrol(grapes and red wine & fruits)

Aromatase inhibitors:anastrozole and exemestane

Omega-3-fatty acids (fish oil) Metformin

Pomegranate Aspirin (off-label)

Curcumin

A. Boscoli - Convivio degli deiaffresco Corliano (PI)

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso-ed età-dipendenti: BIOACTIVES AS DRUGS (2)

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso- ed età-dipendenti:

ELEMENTI COMUNI NELLE MALATTIE CRONICHE

Roy AM Haast et al., 2012

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso-ed età-dipendenti: L’AMBIENTE E GLI STILI DI VITA

Mostafalou & Abdollahi, 2013

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso-ed età-dipendenti: LE INTERCONNESSIONI

Johnson Sc et al., 2012

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso-ed età-dipendenti: L’INVECCHIAMENTO (1)

Johnson Sc et al., 2012

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso-ed età-dipendenti: L’INVECCHIAMENTO (2)

Studi retrospettivi nell’uomo

Okinawa, Giapponedonne, dieta tradizionale a restrizione calorica> minore incidenza di tumore alla mammella rispetto a donne di altrezone del Giappone. Willcox et al., J. Am. Coll. Nutr. 2009

Olanda (the Netherlands Cohort Study on Diet and Cancer)62,573 donne e 58,279 uomini, periodo puberale durante depressioneeconomica (Seconda Guerra Mondiale e carestia inverno 1944-45)> relazione inversa (ma debole) tra dietary restriction durante la pubertà esuccessivo sviluppo di carcinoma del colon. Dirx et al., Cancer 2003

La dietary restriction è una promettente modalità per la riduzione del rischiodi cancro sebbene la mancanza di studi clinici prospettici, randomizzati di regimi dietetici restrittivi sono difficilmente eseguibili, se non del tuttoimprobabili, per ovvie difficoltà di reclutamento di partecipanti allo studio. Pallavi et al., 2012, Marteau et al., 2012

L’alimentazione come modulatrice di patologie sesso-ed età-dipendenti: DIETARY RESTRICTION e

PREVENZIONE DEI TUMORI

Stefano [email protected]

Istituto Superiore di Sanità (ISS),Dip.to Sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza Alimentare,

Reparto di Tossicologia Alimentare e Veterinaria

mailto:[email protected]

Functions of the essential micronutrient zinc

Zinc role: catalyst, structural, and regulatory ion.

Essential for growth and development (mainly muscle and bones, but also skin, liver and reproductive tissues).

Critical effect in homeostasis, in immune function, in oxidative stress, in apoptosis, and in aging, and significant disorders of great public health interest are associated with zinc deficiency.

In many chronic diseases, including atherosclerosis, several malignancies, neurological disorders (i.e. depression and Alzheimer disease), autoimmune diseases, diabetes, aging, age-related degenerative diseases, and Wilson's disease, the concurrent zinc deficiency may complicate the clinical features, affect adversely immunological status, increase oxidative stress, and lead to the generation of inflammatory cytokines.

In these diseases, oxidative stress and chronic inflammation may play important causative roles. It is therefore important that status of zinc is assessed in any case and zinc deficiency is corrected, since the unique properties of zinc may have significant therapeutic benefits in these diseases.

Chasapis CT et al., 2012

Mostafalou & Abdollahi, 2013

Zinc functions overlap many endocrine and/or age-related disease

Zinc functions:from a common role to a very specific anti-cancer role

The concept of genetic/metabolic development of malignant cells&

The concept of the role of Zn2+ and altered citrate metabolism in the development of prostate malignancy

Costello LC, Franklin RB, 2012

The metabolic pathway and bioenergetics of net citrate production in prostate cells

Zn2+

citratePSA/KLK3other KLKs


Lorenzetti et al., 2011

LNCaP

The pathways of citrate in mammalian cells

Pathway of citrate synthesis common to all cells (black arrows).

Pathway of citrate oxidation via the Krebs cycle (blue arrows).

Pathway of citrate export and utilization for lipogenesis/cholesterogenesis (red arrows).

Pathway of citrate secretion that occurs only in normal prostate cells (green arrow).


Comparison of zinc levels in normal, benign, and cancer tissue.

Each point represents a sample from a different subject


Normal patients(blood level range)

PROSTATITIS BPH PCa

Zn2+ 80-112 µg/100ml ↑ (160-165) ↑↑↑ (165-180) ↓↓↓ (55-65)

PSA 0.6-4.2 ng/ml ↔ (3.2-6.2) ↑ (1.6-8.6) ↑ (6.8-35.0)

Conclusions and discussion:Linking Zn2+ to PSA in prostate diseases’ screening

Goel T, Sankhwar SN., 2006

Human prostate glandular epithelial cells have the unique capability of accumulating high levels of zinc. This is essential to inhibit m-aconitase activity so that citrate can accumulate for secretion into prostatic fluid, which is a major function of the prostate gland. As a result, the Krebs cycle is truncated with the consequence of the lost ATP production that would result from citrate oxidation.

The cellular accumulation of zinc also inhibits mitochondrial terminal oxidation and respiration. In addition to these metabolic effects, zinc accumulation exhibits anti-proliferative effects via its induction of mitochondrial apoptogenesis. Zinc accumulation also inhibits the invasive/migration activities in malignant prostate cells. The anti-proliferative effects and the effects on invasion and migration occur through zinc activation of specific intracellular signaling pathways. Consequently, these effects impose anti-tumor actions by zinc.

The ability of prostate cells to accumulate zinc is due to the expression and activity of the zinc uptake transporter, ZIP1. To avoid the anti-tumor effects of zinc, in prostate cancer the malignant prostate cells exhibit a silencing of ZIP1 gene expression accompanied by a depletion of cellular zinc. Therefore we regard ZIP1 as a tumor suppressor gene in prostate cancer.

In addition to prostate cells, similar tumor suppressor effects of zinc have been identified in several other types of tumors.

Prostate cancer: a lesson for others.

Prostate cancer: a lesson for others:but how?

Dual effects of zincin Bax-associated induction

of mitochondrial apoptogenesisin malignant prostate cells.

Pathway 1 represents an effect of zinc on Bax expression that increases the cellular level of Bax (TF=transcription factor)

Pathway 2 represents the effect of zinc on the mitochondrial insertion and oligomerization of Bax that leads to pore formation for the release of cytochrome c

TERAPIE ANTI-TUMORALI «in corso di valutazione»

«NATURAL» DRUGS SYNTHETIC DRUGS

Soy isoflavones SERMs:tamoxifen and raloxifene

Lycopene (tomatoes) 5α-reductase inhibitors:finasteride and dutasteride

Resveratrol(grapes and red wine & fruits)

Aromatase inhibitors:anastrozole and exemestane

Omega-3-fatty acids (fish oil) Metformin

Pomegranate Aspirin (off-label)

Curcumin

Primary prevention vs pharmacological treatment

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