La terapia con biologici sistemicinel bambino

Anna Belloni Fortina

Centro Regionale di Dermatologia Pediatrica

Lara-Corrales I, et al. Clin Med Ins\ights Pediatr. 2013;7:25–33.Busch AL, et al. Skin Ther Lett. 2012;17:5–7.

La maggior parte deibambini si presenta con

psoriasi lieve che puòessere gestita con successo tramiteterapie topiche

Terapie sistemiche neibambini sono indicate

in caso di malattiasevera resistente ad

altri trattamenti

Nei bambini con psoriasi generalmente

viene utilizzato un approccio terapeutico a

step progressivi

1. Topici

2. Foterapia

3. Sistemici

1 2 3

L'approccio terapeutico

Benoit S, Hamm H. Clin Dermatol. 2007;25:555–562. Cordoro KM. Adv Dermatol. 2008;24:125–169. de Jager MEA, et al. J Am Acad Dermatol. 2010;62:1013–1030. Fotiadou C, et al. Adolesc Health Med Ther. 2014;5:25–34. Vogel SA, et al. Arch Dermatol. 2012;148:66–71.

Pochisssime terapie sono state studiate e approvate specificatamente neibambini e i dati pubblicati sono limitati

1

2

E’ opportuno tenere in considerazione come obiettivo nel lungo terminel’impatto della terapia sulle comorbidità e sulla qualità di vita

3

I trattamenti non sono scevri da potenziali effetti collaterali; il rapporto rischio-beneficio deve essere attentamente valutato4

Impatto psicosociale della malattia5

6 Assenza di linee guida specifiche per il trattamento della psoriasi nel bambino

L’aderenza al trattamento è fondamentale per il raggiungimento di un risultatoclinicamente rilevante

L'approccio terapeutico: come bilanciare la sicurezza all'efficacia

Methotrexate Ciclosporina Acitretina

Indicazione no# no no

Somministrazionesottocutanea,

Intramuscolo, oraleorale orale

Dosaggi0.2-0.7 mg/kg/sett. 2.5-5.0 mg/kg/die

0.3-0.5 mg/kg die per 4 sett., poi 0.5-0.8 mg/kg die

Studi fase III si* no (solo case series) no (solo case series)

Psoriasi pediatrica:

terapie sistemiche “convenzionali”

# indicazione pediatrica in artrite idiopatica giovanile * Studio M04-717 testa a testa vs adalimumab

Methotrexate RCPSandimmun Neoral RCPNeotigason RCP

….elevated hepatic transaminase levels correlated with obesity (OR 4,52) possibly associated with hepatic steatosis….

Bronckers IMGJ et al. JAMA Dermatol 2017;sept Epub

Adalimumab1 Etanercept2 Ustekinumab3

Indicazione si si si

Rimborsabilità si si no

Somministrazione sottocutanea sottocutanea sottocutanea

Età 4 anni 6 anni 12 anni

Dosaggi 0,8 mg/kg ogni 2 sett. max 40 mg

0,8 mg/kg ogni sett.max 50 mg (24

settimane)

0,75 mg/kg ogni 12 sett.fino a 60 Kg_45 mg fino

a 100kg, poi 90 mg

Induzione si no si

Terapie precedenti fototerapia, topico fototerapia, sistemico

“convenzionale”

fototerapia, sistemico “convenzionale”

Studi fase III vs MTX vs Placebo vs Placebo

1 Humira RCP2 Enbrel RCP3 Stelara RCP

Psoriasi pediatrica:

terapie biologiche

Adalimumab Etanercept Ustekinumab

Meccanismo d’azioneAnticorpo monoclonale umano anti -TNFα

Proteina di fusione Recettore umano anti-TNFα

Anticorpo monoclonale umano anti- IL-12/23

Indicazione/Rimborso si/si si/si si/noSomministrazione sottocuteEtà ≥4 anni ≥6 anni ≥12 anni

Esami di screeningEmocromo, enzimi epatici, VES/PCR, creatinina serica, glicemia a digiuno, trigliceridi,colesterolo/HDL, test di gravidanza, HBV/HCV, HIV , screening TBC inclusaradiografia torace

Dosaggio iniziale0.8 mg/kg sett. max 40 mg (x2 dosi)

0.8 mg/kg sett. max 50 mg0.75 mg/kg ogni 4 sett. fino a 60 Kg (x2 dosi)

Dose di mantenimento0.8 mg/kg sett. alterne max 40 mg

0.8 mg/kg sett. max 50 mg0.75 mg/kg ogni 12 sett. fino a 60 Kg

Controindicazioni assolute

Infezioni in corso, insufficienza cardiaca congestizia (NYHA III/IV)

Infezioni in corso

Effetti collaterali comuni

Infezioni delle vie aeree superiori, reazioni al sito di iniezione, mal di testa, rash cutanei

Infezioni delle vie aeree superiori, bronchiti, infezioni cutanee, reazioni al sito di iniezione

Infezioni delle vie aeree superiori (nasofaringiti e faringiti), mal di testa , reazioni al sito di iniezione

Terapie precedenti Terapia topica, fototerapiaFototerapia, sistemico tradizionale

Fototerapia, sistemico tradizionale

Farmaci Biologici

HUMIRA: RCP; ENBREL: RCP; STELARA: RCP

RCT randomizzato vs methotrexate (MTX):ADA 0,8mg/kg vs MTX 0,1-0,4 mg/kg

114 pazienti, età 4–17 aa con psoriasi a placche cronica.

Primo studio “testa a testa” nella psoriasi pediatrica.

Endpoint primario: PASI 75 a 16 settimane57.9% gruppo ADA versus 32.4% gruppo MTX Endpoints secondari: PASI 90 28.9% gruppo ADA versus 21.6% gruppo MTXPASI 100 18.4% gruppo ADA versus 2.7% gruppo MTX

Efficacia: mantenuta nelle 52 settimane addizionali di terapiacon adalimumab.

Adalimumab

Papp et al. Lancet 2017; 390; 40-9

I pazienti trattati con ADA 0.8 mg/kg raggiungono la risposta PASI75 e PGA 0/1 più velocementerispetto a quelli trattati con MTX: alla settimana 4, la risposta PASI75 è stata del 23.7% vs 0%,rispettivamente, la risposta PGA 0/1 28.9% vs 8.1%

Differenza clinicamente rilevante tra 0.8 mg/kg ADA vs MTX

Analisi ITT, NRI; * p<0.05 vs MTX; # p=0.083 vs MTX

P=0.027

13.5

21.6

32.4

38.5*

43.6* 43.647.4*

60.5*57.9*

0

20

40

60

80

0 4 8 12 16

MTX ADA 0.4mg/kg ADA 0.8 mg/kg

Week

% R

esp

on

der

PASI 75

8.1

18.9

40.5

35.9*

30.8

41.044.7*

47.4*

60.5#

0 4 8 12 16

PGA 0/1

*

*

*

M04-717: endpoint primari settimana 16

Papp et al. Lancet 2017; 390; 40-9

30,6

86,1 86,1

50,0

61,172,2

27,8

50,0 47,2

0

20

40

60

80

100

0D 1D 4D 8D 11D 16D 20D 28D 40D 52D

Week 16A

32.4

57.9

43.6

MTX PerA, n=37ADA 0.8 PerD, n=36

ADA 0.8 PerA, n=38ADA 0.8 PerD, n=36

ADA 0.4 PerA, n=39ADA 0.4 PerD, n=36

Papp et al. Lancet 2017; 390; 40-9

Analisi ITT; NRI

M04-717: efficacia nel lungo termine:PASI ≥75 nel Periodo D

CONCLUSIONI: Grado A.

• Approvato dall’EMA nel 2015 come trattamento di prima

linea della psoriasi a placche cronica severa in bambini e

adolescenti a partire dai 4 aa di età che siano candidati

inappropriati per la terapia topica e per la fototerapia o che

abbiano manifestato una risposta inadeguata alle stesse.

Adalimumab

Belloni Fortina A et al. Treatment of severe psoriasis in children: recommendations of an Italian Expert group. Eur. J Pediatr 2017; Aug 23 Epub)

Etanercept

RCT randomizzato vs placebo:Etanercept 0,8 mg/kg

211 pazienti, età 4–17 aa con psoriasi a placche cronica.

Primo studio nella psoriasi pediatrica.

Endpoint primario: PASI 75 a 12 settimane57% gruppo Etanercept versus 11% gruppo Placebo Endpoints secondari a 96 settimane: PASI 75 46% PASI 90 23%

Efficacia a 5 anni: PASI 75 60-70%; PASI 90 30-40%

Paller AS et al. NEJM 2008; 358:241-51Paller AS et al. J Am ACAD Dermatol 2010; 63:762-8Paller AS et al. J AM Acad Dermatol 2016; 74:280-7

CONCLUSIONI: Grado A

• Approvato dall’EMA nel 2009 per il trattamento di bambini ≥ 6 aa

con psoriasi cronica a placche severa dopo inadeguata risposta ad

altre terapie sistemiche “convenzionali” o fototerapia.

• É considerato quindi farmaco di seconda linea nella psoriasi a

placche severa dell’infanzia, sebbene non ci siano terapie di prima

linea approvate nella popolazione pediatrica.

Etanercept

Belloni Fortina A et al. Treatment of severe psoriasis in children: recommendations of an Italian Expert group. Eur. J Pediatr 2017; Aug 23 Epub)

RCT “CADMUS”110 pazienti, 12-17 anni con psoriasi moderata/severa (PASI>12)

Endpoint primari: PASI 90, PASI 75, PGA 0/1 a 12 settimane:

PGA 0/1: 67.6-69.4% gruppo ustekinumab; 5.4% placeboPASI 75: 78.4%-80.6% gruppo ustekinumab; 10.8% placeboPASI 90 54.1%-61.1% gruppo ustekinumab; 5.4% placeboEfficacia: mantenuta a 52 settimane nei responders.

Ustekinumab

Landells I et al. Ustekinumab in adolescent patients age 12 to 17 years with moderate-to-severe plaque psoriasis: results of the randomized phase 3 CADMUS study. J Am Acad Dermatol. 2015 Oct;73(4):594-603.

CONCLUSIONI: Grado A

• Approvato dall’EMA nel 2016 per il trattamento di pazienti di età

≥ 12 aa con psoriasi a placche cronica, severa, dopo risposta

inadeguata ad altre terapie sistemiche o fototerapia.

• É considerato farmaco di seconda linea nella psoriasi a placche

severa dell’adolescente sebbene nessun trattamento

convenzionale di prima linea risulti approvato nella popolazione

pediatrica.

Ustekinumab

Belloni Fortina A et al. Treatment of severe psoriasis in children: recommendations of an Italian Expert group. Eur. J Pediatr 2017; Aug 23 Epub)

PSORIASI CRONICA A PLACCHE SEVERA

Adalimumab [≥4 anni in accordo con autorizzazione EMA; grado di raccomandazione A]NB-UVB fototerapia# [nessuna approvazione EMA; Grado di raccomandazione C]

Methotrexate [ nessuna approvazione EMA; Grado di raccomandazione C/B]Ciclosporina° [ nessuna approvazione EMA; Grado di raccomandazione C]

Retinoidi*[ nessuna approvazione EMA; Grado di raccomandazione C]

Etanercept [≥6 anni in accordo con autorizzazione EMA; Grado di raccomandazione A]

Ustekinumab [≥12 anni in accordo con autorizzazione EMA; Grado di raccomandazione A]

PRIMA LINEA

SECONDA LINEAFallimento/non appropriato

#estrema cautela in pazienti con carnagione chiara°pazienti selezionati- terapia a breve termine*estrema cautela in donne in età di concepimento

Belloni Fortina A et al. Treatment of severe psoriasis in children: recommendations of anItalian Expert group. Eur. J Pediatr 2017; Aug 23 Epub); .

In conclusione:

• I farmaci biologici sono una attraente opzioneterapeutica per la psoriasi moderata-grave in etàpediatrica– conveniente regime terapeutico

– minor monitoraggio con esami di laboratorio

• Inoltre la loro azione è target-specifica e quindi sipresume una loro minore tossicità d’organo

• Il chiaro vantaggio nell’uso di biologici nella curadella psoriasi grave in età pediatrica deve esserebilanciato da maggiori misure di cautela