La ricerca clinica al femminile in cardiologia

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______________________________www.marionegri.it

Fatti, problemi e difficoltà Fatti, problemi e difficoltà nella ricerca clinica al nella ricerca clinica al

femminile:femminile:La CardiologiaLa Cardiologia

Maria Grazia FranzosiMaria Grazia FranzosiDipartimento di Ricerca Dipartimento di Ricerca

CardiovascolareCardiovascolareIstituto Mario Negri - MilanoIstituto Mario Negri - Milano

Milano, Milano, 21 Maggio21 Maggio, 200, 20088

International Clinical Trials’ Day

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Ricerca clinica al femminile in campo Ricerca clinica al femminile in campo cardiovascolarecardiovascolare

Cosa fanno le donne per la ricerca clinica

Cosa fa la ricerca clinica per le donne

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050

100150200250300350400450500550600650700

MI BG NegriSud Totale Capi Lab

DonneUomini

Personale dell’Istituto Mario Negri al 1 marzo 2008

Fonte: IRFMN, 2008

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0

50

100

150

200

250

300

350

400

Ordinari Associati Ricercatori Totale

DonneUomini

Ruoli Universitari in Materie Farmacologiche – BIO/14

Fonte: Società Italiana di Farmacologia, 2008

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0500

1000150020002500300035004000450050005500600065007000

totali apicali

DonneUomini

Cardiologi in 867 strutture cliniche italiane

25% 5%

Fonte: Centro Studi ANMCO, 2008

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050

100150200250300350400450500550600650700

R&P GISSI-HF/GISSI-AF

DonneUomini

Medici di MMG e Cardiologi nei nostri studi

Fonte: Dip.CV, IRFMN, 2008

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Le donne per la ricerca clinica fanno……molto!

Se si aggiusta per età fanno ancora di più;

Ma i livelli apicali…..sono ancora dei….. “signori”.

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Cosa fa la ricerca clinica per le donne in Cosa fa la ricerca clinica per le donne in campo cardiovascolarecampo cardiovascolare

L’epidemiologia: mortalità e fattori di rischio

La realtà: cosa succede nei trials? Le donne sono realmente sottorappresentate?

Le conseguenze: la rappresentatività clinica e la potenza statistica

I possibili rimedi

Andamento della mortalità per malattie ischemiche e cerebrovascolari, 1990-2020

0

20

40

60

80

100

120

140

Au

men

to p

erce

ntu

ale

Uomini Donne Uomini Donne

Mondo

Paesi sviluppati

Paesi emergenti

mortalità ischemica mortalità cerebrovascolare

Murray & Lopez, The Global Burden of Disease, 1996

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S Bairey Merz et al, JACC 2006

Incidenza annuale di primo IMA per sesso ed età

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Età media al primo infarto nelle donne e negli uomini

40

45

50

55

60

65

70

Ove

rall

West

ern E

urope

Central/E

astern

Euro

pe

Mid

dle E

ast/E

gypt

Africa

South A

sia

China/H

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Southeast

Asia

/Japan

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South A

meric

a/Mexic

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North A

meric

a

Region

Me

an

ag

e,

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Women Men

INTERHEART Study, Lancet 2004, Eur Heart J 2008

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______________________________www.marionegri.itINTERHEART: Fattori di rischio associati all’infarto nella donna e nell’uomo

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L’epidemiologia: mortalità e fattori di rischioL’epidemiologia: mortalità e fattori di rischioSommarioSommario

Le malattie CV sono la prima causa di morte nel mondo e sono in aumento sia nelle donne che negli uomini;

L’aumento è molto maggiore nei paesi del Sud del Mondo;

L’infarto colpisce le donne circa 8-10 anni più tardi;

Nelle donne giovani la mortalità dopo infarto è maggiore che negli uomini di pari età;

I fattori di rischio sono per la maggior parte noti e modificabili;

Il peso dei fattori di rischio varia tra i sessi.

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Sono le donne realmente Sono le donne realmente sottorappresentate?sottorappresentate?

Se sì, quali sono le conseguenze?Se sì, quali sono le conseguenze?




I possibili rimedi

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Donne nei Clinical Trials: la rappresentatività Donne nei Clinical Trials: la rappresentatività clinicaclinica

Trial Patologia Pazienti totali

% Donn

e Referenza

GISSI-1 Infarto 11 711 25 Lancet 1986;1:397-402

ISIS-2 Infarto 17 187 23 Lancet 1988;2:349-360



4S Post-infarto 4 444 19 Lancet 1994;334:1383-89

ISIS-4 Infarto 58 050 26 Lancet 1995;345:669-85

SMILE Post-infarto 1 556 27 NEJM 1995;332:80-85

R&P Prev.Primaria 12 521 39 www.rischioeprevenzione.it

GISSI-Prev Post-infarto 11 324 15 Lancet 1999;354:447-52

CIBIS-2 Scompenso 2 647 19 Lancet 1999;353:9-13

CURE SCA 12 562 39 NEJM 2001;345:494-502

OASIS-5 SCA 20 068 38 NEJM 2006;354:1464-76

GISSI-HF Scompenso 7 057 23 Eur J Heart Fail 2004;6:635-641

GISSI-AF Fibrillazione atriale 1 442 38 J Cardiovasc Med 2006;7:29-

38

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GISSI: Differenza tra i pazienti con infarto GISSI: Differenza tra i pazienti con infarto partecipanti agli studi e nella pratica partecipanti agli studi e nella pratica

clinicaclinica

GISSI-2 Total N of pts admitted to CCUs 38,086

pts randomized = 12,490 Women = 20% pts>70 yrs = 22.5% in-hospital mortality = 8.8%

pts non-randomized = 25,596 Women = 29.5% pts>70 yrs = 40.5% in-hospital mortality = 11.3%

GISSI-3 Total N of pts admitted to CCUs 43,047

pts randomized = 19,394 Women = 22% pts>70 yrs = 27% in-hospital mortality = 5.6%

pts non-randomized = 23,653 Women = 31.4% pts>70 yrs = 41.4% in-hospital mortality = 12%

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BRING-UP: Differenze tra i pazienti con BRING-UP: Differenze tra i pazienti con scompenso inclusi nei trials e quelli della scompenso inclusi nei trials e quelli della

pratica clinicapratica clinicaVariabileVariabile TrialTrial Pratica Pratica

clinicaclinica

Età media 57-64 70-75sesso M:F 4:1 1:1EF >40% esclusi >40%Fibrillazione atriale 20% 40%Disfunzione renale grave esclusi 20-30%Comorbidità esclusi frequentiDose farmaci piena bassoCompliance alta bassaDurata del trattamento 1-3 anni a vitaMortalità a 1 anno 9-12% 25-30%

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I possibili rimedi

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Per determinare in modo affidabile se un intervento o una terapia ha un diverso effetto nelle donne rispetto agli uomini, un trial clinico deve includere un numero di donne tale da assicurare allo studio una potenza statistica sufficiente a valutare separatamente l’effetto dell’intervento in ciascuno dei sessi e per paragonare l’entità di tale effetto tra i sessi.

Differenze specifiche tra i sessi negli Differenze specifiche tra i sessi negli effetti del trattamentoeffetti del trattamento

La potenza statisticaLa potenza statistica

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Overall 12562 9.311.4 Associated MI 328311.3 13.7

No associated MI 9279 8.610.6

Male sex 7726 9.111.9 Female sex 48369.5 10.7

65 yr old 6354 5.47.6 65 yr old 620813.3 15.3

ST-segment deviation 6275 11.514.3 No ST-segment deviation 62877.0 8.6

Enzymes elevated at entry 3176 10.713.0

Enzymes not elevated at entry 9386 8.810.9

Diabetes 2840 14.216.7

No diabetes 9722 7.99.9

Low risk 4187 5.16.7

Intermediate risk 4185 6.59.4

High risk 4184 16.318.0

History of revascularization 2246 8.414.4

No history of revascularization 10316 9.510.7

Revascularization after randomization 4577 11.513.9

No revascularization after randomization 7985 8.110.0

Placebo + ASA*Characteristic

No. ofPatients

Clopidogrel + ASA*

Percentage of Patients with Event

Placebo Better

Clopidogrel Better

RR (95% CI)

1.21.00.80.60.4* In combination with standard therapy

N Engl J Med. 2001;345:494-502.

Studio CURE - Efficacia di Clopidogrel Studio CURE - Efficacia di Clopidogrel in vari sottogruppi in vari sottogruppi

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CURE: differenze tra i sessi nella gestioneCURE: differenze tra i sessi nella gestionedelle SCA e nella prognosidelle SCA e nella prognosi

JACC 2005;46:1845

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I problemi di genere non sono I problemi di genere non sono ovvii e richiedono valutazioni ovvii e richiedono valutazioni

specifichespecifiche

Levin RI et al NEJM 2005

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Nel Physicians’ Health Study – più di 22.000 uomini - l’aspirina si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio di infarto miocardico (44% di riduzione del rischio, RR 0.56; 95%CI 0.45-0.70), ma non il rischio di ictus.

Nel Women’s Health Study – quasi 40.000 donne - l’aspirina non si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio di infarto miocardico, ma ha ridotto significativamente il rischio di ictus (RR 0.83, 95%CI 0.69-0.99).

I problemi di genere non sono ovvii e I problemi di genere non sono ovvii e richiedono valutazioni specificherichiedono valutazioni specifiche

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I problemi di genere non sono ovvii e I problemi di genere non sono ovvii e richiedono valutazioni specificherichiedono valutazioni specifiche

P Ridker et al. NEJM 352;13,1293-04

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I possibili rimedi

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• La necessità di includere un più ampio numero di donne nei trials clinici è stata inizialmente riconosciuta a livello federale nel 1985 con la raccomandazione della Task Force on Women’s Health Issues di prestare maggior attenzione alla ricerca sulla salute delle donne.

• Nel 1990 l’NIH ha introdotto la regola che tutti gli studi clinici per cui viene richiesto un finanziamento devono prevedere un disegno con una composizione per sesso che sia “adeguata alla incidenza/prevalenza nota della malattia o condizione in studio”.

Le azioni intraprese negli USA (1)Le azioni intraprese negli USA (1)

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• Nei primi anni ’90 è stata lanciata la Women’s Health Initiative (WHI), che prevedeva di includere più di 160.000 donne da seguire per 15 anni, con un investimento di 1 bilione di dollari.

• Nel 1993 l’NIH Revitalization Act ha imposto l’inclusione di donne in ogni trial relativo a malattie che colpiscono il sesso femminile per: “……assicurare che il trial sia disegnato e condotto in maniera adeguata ad analizzare se le variabili in studio abbiano influenze differenti tra i sessi.”

Le azioni intraprese negli USA (2)Le azioni intraprese negli USA (2)

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E l’Europa?E l’Europa?

J. Epidemiol. Community Health 2006;60;911

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I reports dei clinical trials dovrebbero I reports dei clinical trials dovrebbero includere alcune informazioni minime di includere alcune informazioni minime di

generegenere1. Distribuzione per sesso che rispecchi la popolazione

di pazienti che riceveranno probabilmente il trattamento.

2. Analisi di sottogruppi per sesso per consentire le meta-analisi.

3. Analisi delle interazioni per permettere la determinazione di eventuali differenze per sesso.

4. Definizione nella discussione dei limiti relativi alla generalizzabilità dei risultati alla popolazione generale e alle eventuali differenze di risposta negli uomini e nelle donne.

J. Epidemiol. Community Health 2006;60;911

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Bando AIFA 2007 per la ricerca indipendente sui farmaci:

Area 2. Confronto fra farmaci e fra strategie terapeutiche per patologie e condizioni cliniche ad elevato impatto per la salute pubblica e per il SSN.

– Tematica 4. Studi controllati di confronto fra strategie farmacologiche nella popolazione femminile relativi all'infarto del miocardio e allo scompenso cardiaco.

E l’Italia?E l’Italia?

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Le malattie CV sono la prima causa di morbidità e mortalità anche nelle donne.

E’ essenziale valutare se esistono risposte alle terapie differenti tra i sessi.

E’ necessaria una corretta rappresentatività femminile nei trial incentivando la partecipazione delle donne agli studi clinici sulle malattie CV con progetti specifici.

La percezione delle malattie CV e dei relativi fattori di rischio nelle donne va modificata con azioni culturali.

Conclusioni: cosa può fare la ricerca Conclusioni: cosa può fare la ricerca clinica per le donneclinica per le donne

La ricerca clinica al femminile in cardiologia

Health & Medicine

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