LA PROFILASSI DELLA LA PROFILASSI DELLA MALATTIA EMORRAGICA MALATTIA EMORRAGICA

NEONATALE CON VITAMINA NEONATALE CON VITAMINA KK

Le metanalisiLe metanalisi

A. Coscia, V. De Donno, D. A. Coscia, V. De Donno, D. Alessi, M. Bianco, L. Costa, M. Alessi, M. Bianco, L. Costa, M. Dall’Aglio, D. Farinasso, L. Dall’Aglio, D. Farinasso, L. Foco, S. Maula, S. Tulisso, P. Foco, S. Maula, S. Tulisso, P. FiammengoFiammengo

DIMENSIONI DEL DIMENSIONI DEL PROBLEMAPROBLEMA

Malattia emorragica (MEN) classicaMalattia emorragica (MEN) classica: : incidenza 0,25%-1,7% dei nati a incidenza 0,25%-1,7% dei nati a termine, in assenza di profilassi termine, in assenza di profilassi --> --> quasi azzerata dall’uso vitamina K per quasi azzerata dall’uso vitamina K per os o i.m. alla nascitaos o i.m. alla nascita

Malattia emorragica (MEN) tardiva: Malattia emorragica (MEN) tardiva: incidenza di 5-7/100.000, ma graveincidenza di 5-7/100.000, ma grave

Schemi di profilassi della MEN tardiva Schemi di profilassi della MEN tardiva molto disomogeneimolto disomogenei

AZIENTE (POPOLAZIONE)AZIENTE (POPOLAZIONE)

NTERVENTONTERVENTO

ONFRONTOONFRONTO

UTCOMEUTCOME

I NOSTRI QUESITI

1) vitamina K 1) vitamina K i.mi.m <---> vitamina K <---> vitamina K per osper os alla alla nascita : diversa incidenza di MEN tardiva?nascita : diversa incidenza di MEN tardiva?

2) vitamina K 2) vitamina K i.mi.m. alla nascita <---> . alla nascita <---> somministrazioni somministrazioni ripetute per os: ripetute per os: diversa diversa incidenza di MEN tardiva?incidenza di MEN tardiva?

3) vitamina K i.m. ---> rischio di insorgenza 3) vitamina K i.m. ---> rischio di insorgenza tumori?tumori?

4) vitamina K in forma micellare per os ---> 4) vitamina K in forma micellare per os ---> migliore prevenzione della MEN?migliore prevenzione della MEN?

QUESITO 1QUESITO 1 QUESITO 2QUESITO 2 QUESITO 3QUESITO 3 QUESITO 4QUESITO 4

LATTANTI LATTANTI 0-3 MESI0-3 MESI

LATTANTI LATTANTI 0-3 MESI0-3 MESI

LATTANTI LATTANTI 0-3 MESI0-3 MESI

LATTANTI LATTANTI 0-3 MESI0-3 MESI

VITAMINA KVITAMINA K VITAMINA KVITAMINA K VITAMINA KVITAMINA K VITAMINA KVITAMINA K

PER OS PER OS alla nascita alla nascita vsvs I.M. alla I.M. alla nascitanascita

PER OS PER OS RIPETUTA RIPETUTA vs vs I.M. alla I.M. alla nascitanascita

PER OS PER OS alla nascita alla nascita vsvs I.M. alla I.M. alla nascitanascita

NORMALE NORMALE vs vs MICELLARE MICELLARE PER OSPER OS

INCIDENZA INCIDENZA di MEN di MEN TARDIVATARDIVA

INCIDENZA INCIDENZA di MEN di MEN TARDIVATARDIVA

INCIDENZA INCIDENZA di MEN di MEN TARDIVATARDIVA

INCIDENZA INCIDENZA di TUMORIdi TUMORI

LE STRINGHE DI RICERCALE STRINGHE DI RICERCA

HDN HDN and and PREVENTIONPREVENTION

VITAMIN K [MESH] VITAMIN K [MESH] and and PROPHYLAXISPROPHYLAXIS

VITAMIN K [MESH] VITAMIN K [MESH] and and NEOPLASMNEOPLASM

VITAMIN K/ADMINISTRATION VITAMIN K/ADMINISTRATION AND DOSAGE [MESH] AND DOSAGE [MESH] or or VITAMIN K/ADVERSE EFFECTS VITAMIN K/ADVERSE EFFECTS [MESH][MESH]

LIMITS: ETA’ (0-23 mesi) e GENERE (umano)

RICERCARICERCA

AA

BB

CC

DD

LGLG MTAMTA REWREW RCTRCT CTCT TOTTOT

00 00 1010 00 11 2525

55 22 5353 1717 2626 326326

11 11 1414 00 00 6464

22 11 4040 1515 2626 285285

LG: Linee Guida, MTA: Metanalisi, REW: Revisioni, RCT: Randomized Clinical Trial, CT: Clinical Trial, TOT: totale dei lavori trovati

Puckett, Offringa Puckett, Offringa

Cochrane Library Cochrane Library 20012001

LELE

DOMANDDOMANDEE

Una dose di vitamina K alla nascita è Una dose di vitamina K alla nascita è efficace a ridurre significativamente efficace a ridurre significativamente l’incidenza di MEN classica e tardiva?l’incidenza di MEN classica e tardiva?

C’è una differenza statisticamente C’è una differenza statisticamente significativa tra la via di somministrazione significativa tra la via di somministrazione orale e quella i.m. nel prevenire la MEN orale e quella i.m. nel prevenire la MEN classica e tardiva?classica e tardiva?

Dosi multiple per os di vitamina K sono in Dosi multiple per os di vitamina K sono in grado di ridurre significativamente grado di ridurre significativamente l’incidenza di MEN classica e tardiva?l’incidenza di MEN classica e tardiva?

Puckett, Offringa Puckett, Offringa

Cochrane Library Cochrane Library 20012001

ILIL

METODOMETODO

CRITERIO DI SELEZIONE DEI LAVORICRITERIO DI SELEZIONE DEI LAVORI --> --> TRIAL RANDOMIZZATITRIAL RANDOMIZZATI

STRATEGIA DI RICERCA DEGLI STUDI STRATEGIA DI RICERCA DEGLI STUDI Oxford Database of Perinatal Trials, Oxford Database of Perinatal Trials, Cochrane Controlled Trial Register, Cochrane Controlled Trial Register, MEDLINE, precedenti review comprendenti MEDLINE, precedenti review comprendenti voci bibliografiche ed abstractvoci bibliografiche ed abstractOUTCOME CONSIDERATI OUTCOME CONSIDERATI --> --> outcome primari clinici: MEN outcome primari clinici: MEN classica e tardiva --> outcome classica e tardiva --> outcome secondari di laboratorio: livelli plasmatici di secondari di laboratorio: livelli plasmatici di vitamina K, PIVKA II, parametri di vitamina K, PIVKA II, parametri di coagulazionecoagulazione

Puckett, Offringa Puckett, Offringa

Cochrane Library Cochrane Library 20012001

RISULTATRISULTATII

DOMANDA 1 # i.m. vs placebo --> DOMANDA 1 # i.m. vs placebo --> 5 trial --> 2 5 trial --> 2 outcome primari outcome primari --> --> 33 outcome secondari outcome secondari

# os vs placebo --> # os vs placebo --> 5 trial --> 5 5 trial --> 5 outcome secondarioutcome secondari

DOMANDA 2 singola dose os vs i.m. --> DOMANDA 2 singola dose os vs i.m. --> 7 trial --7 trial --> 7 > 7 outcome outcome secondari secondari

DOMANDA 3 tre dosi os vs i.m. --> DOMANDA 3 tre dosi os vs i.m. --> 1 trial --> 1 1 trial --> 1 outcome outcome secondario secondario

!!

!!

!!

Puckett, Offringa Puckett, Offringa

Cochrane Library Cochrane Library 20012001

!!

COMMENTICOMMENTI

EVENTO RARO --> necessità di ampia casistica EVENTO RARO --> necessità di ampia casistica per ottenere significativi risultati cliniciper ottenere significativi risultati clinici

UTILIZZO DI END-POINT SURROGATI UTILIZZO DI END-POINT SURROGATI (PIVKA-II, livelli plasmatici di vitamina K)(PIVKA-II, livelli plasmatici di vitamina K)

POCHI TRIAL RANDOMIZZATI CONTROLLATIPOCHI TRIAL RANDOMIZZATI CONTROLLATI

POSSIBILI PROBLEMI NEL FOLLOW-UPPOSSIBILI PROBLEMI NEL FOLLOW-UP

!! POSSIBILI PROBLEMI DI COMPLIANCE POSSIBILI PROBLEMI DI COMPLIANCE (somministrazioni per os ripetute)(somministrazioni per os ripetute)

Puckett, OffringaPuckett, Offringa

Cochrane Library 2001Cochrane Library 2001CONCLUSIONICONCLUSIONI

NESSUNA EVIDENZA di differente efficacia fra NESSUNA EVIDENZA di differente efficacia fra forme diverse di forme diverse di vitamina Kvitamina K (micellare, K1, K2,K3) (micellare, K1, K2,K3)

UNICA EVIDENZA di differenza fra UNICA EVIDENZA di differenza fra unica dose i.m. <---> unica unica dose i.m. <---> unica dose os dose os sono i bassi livelli di vitamina K plasmatici a 2 settimane nel sono i bassi livelli di vitamina K plasmatici a 2 settimane nel gruppo per osgruppo per os

UNICA EVIDENZA di differenza fra UNICA EVIDENZA di differenza fra unica dose i.m. <---> tre dosi unica dose i.m. <---> tre dosi os os sono i più alti livelli di vitamina K plasmatici a 3 settimane nel sono i più alti livelli di vitamina K plasmatici a 3 settimane nel gruppo per osgruppo per os

INTERESSE per alcuni studi osservazionali ampi (Cornelissen 1993 INTERESSE per alcuni studi osservazionali ampi (Cornelissen 1993 e 1997) --> risultati sovrapponibili per e 1997) --> risultati sovrapponibili per i.m. alla nascita e dosi i.m. alla nascita e dosi ripetute per osripetute per os

VITAMINA K e TUMORI

3 studi (BMJ 1998)

!! Difetto degli studi caso-controllo: difficoltà a reperire Difetto degli studi caso-controllo: difficoltà a reperire dei veri controllidei veri controlli

!! Studi retrospettivi: difficoltà a reperire tutti i datiStudi retrospettivi: difficoltà a reperire tutti i dati

!! Evento studiato raroEvento studiato raro

COMMENTICOMMENTI

VITAMINA K e TUMORI

3 studi (BMJ 1998)

La maggior parte degli studi mostra un OR intorno La maggior parte degli studi mostra un OR intorno all’unitàall’unità

Un piccolo rischio non può comunque essere esclusoUn piccolo rischio non può comunque essere escluso

Consiglio di riservare la profilassi i.m. ai neonati a Consiglio di riservare la profilassi i.m. ai neonati a rischiorischio

RISULTATIRISULTATI

SOMMINISTRAZIONI RIPETUTE PER OS

!! Studio comparativo non randomizzato (4 Paesi: Studio comparativo non randomizzato (4 Paesi: Germania, Olanda, Svizzera, Australia), osservazionaleGermania, Olanda, Svizzera, Australia), osservazionale

!!

Esito finalmente clinicoEsito finalmente clinico

!!Possibili errori nel sistema di sorveglianzaPossibili errori nel sistema di sorveglianza

CornelissenCornelissen, Eur J Ped, , Eur J Ped, 19971997

!!Periodo di studio ampio (2 anni) e su vasta popolazione Periodo di studio ampio (2 anni) e su vasta popolazione

COMMENTICOMMENTI

Periodi di studio diversiPeriodi di studio diversi

Popolazioni differentiPopolazioni differenti

SOMMINISTRAZIONI RIPETUTE PER OS

CornelissenCornelissen, Eur J Ped, , Eur J Ped, 19971997

OLANDA OLANDA 1 mg os alla 1 mg os alla nascita, nascita, 25 mcg/die fino 25 mcg/die fino a 3 mesi osa 3 mesi os

GERMANIA GERMANIA 1 mg os alla 1 mg os alla nascita, a 1 e nascita, a 1 e 4 settimane4 settimane

AUSTRALIA AUSTRALIA 1 mg i.m. alla 1 mg i.m. alla nascitanascita

SVIZZERA SVIZZERA forma forma micellare 2 mg micellare 2 mg os alla nascita os alla nascita e a 4 giornie a 4 giorni

00

FALLIMENTO DELLA PROFILASSI (su 100.000 nati vivi)FALLIMENTO DELLA PROFILASSI (su 100.000 nati vivi)

1,81,8 00 1,21,2

RISULTATIRISULTATI

I NOSTRII NOSTRI COMMENTICOMMENTI

Sulla base delle evidenze analizzate Sulla base delle evidenze analizzate emerge che lo schema basato sulla emerge che lo schema basato sulla somministrazione per os o i.m. alla somministrazione per os o i.m. alla nascita, seguito dalla ripetizione nascita, seguito dalla ripetizione settimanale delle dosi per os per i primi 3 settimanale delle dosi per os per i primi 3 mesi sembra ragionevole.mesi sembra ragionevole.

Il problema della compliance è Il problema della compliance è superabile, in Italia, dalla collaborazione superabile, in Italia, dalla collaborazione dei pediatri di famiglia.dei pediatri di famiglia.

Sembra consigliabile che la Sembra consigliabile che la somministrazione della vitamina K i.m. somministrazione della vitamina K i.m. sia riservata ai neonati a rischiosia riservata ai neonati a rischio

FORMA MICELLARE

!! Campione esiguo (27 soggetti)Campione esiguo (27 soggetti)

!! Follow-up breveFollow-up breve

!! Utilizzo di end-point surrogato (livelli plasmatici di Utilizzo di end-point surrogato (livelli plasmatici di vitamina K e PIVKA-II)vitamina K e PIVKA-II)

Shubiger, Shubiger, Journal of Pediatric Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, Gastroenterology and Nutrition,

19971997

COMMENTICOMMENTI

FORMA MICELLARE

Shubiger, Shubiger, Journal of Pediatric Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, Gastroenterology and Nutrition,

19971997

RISULTATIRISULTATI

Più alti livelli plasmatici di vitamina K nei neonati Più alti livelli plasmatici di vitamina K nei neonati trattati con forma micellaretrattati con forma micellare

Minor percentuale di neonati con PIVKA-II nel Minor percentuale di neonati con PIVKA-II nel gruppo trattato con forma micellaregruppo trattato con forma micellare