La prevenzione vaccinale del La prevenzione vaccinale del

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI “G. d’ANNUNZIO” CHIETIUNIVERSITA’ DEGLI STUDI “G. d’ANNUNZIO” CHIETI--PESCARAPESCARA

SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN IGIENE E MEDICINA PREVENTIVASCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN IGIENE E MEDICINA PREVENTIVA

Direttore: Chiar.mo Prof. Francesco SchioppaDirettore: Chiar.mo Prof. Francesco Schioppa

cervicocervico--carcinomacarcinoma

Specializzanda

Dr.ssa Maria Grazia GiurgolaDr.ssa Maria Grazia Giurgola

Relatore

Chiar.moChiar.mo Prof.Prof. Tommaso STANISCIATommaso STANISCIA

Anno Accademico 2008Anno Accademico 2008--20092009

CervicoCervico--carcinomacarcinoma

� Rappresenta un problema sanitario di primaria importanza a livello mondiale

� Contribuisce al 9,8% di tutti i tumori maligni femminili, dopo il carcinoma della mammella

� 470.600 nuovi casi/anno� 233.400 decessi/anno� In Italia 3000 nuovi casi/anno e 1500 morti/anno� Primo tumore individuato dall’OMS attribuibile ad

infezione� 70% causato dall’HPV 16 e 18

HPV e cancerogenesiHPV e cancerogenesi

In base al potere oncogeno:

�� a basso rischioa basso rischio(6, 11, 44, 53, 55, 26, 32 ecc.) associati a lesioni vegetative benigne (condilomi)

�� a medio rischioa medio rischio(33, 35, 39, 41, 51, 52, 56, 59 ecc.) �� a medio rischioa medio rischio(33, 35, 39, 41, 51, 52, 56, 59 ecc.) associati, ma non di frequente, con il carcinoma della cervice

�� ad alto rischioad alto rischio (16, 18, 31, 45) frequentemente associati al carcinoma della cervice

Infezione da HPVInfezione da HPV

�� 80% delle donne acquisisce un’infezione nel corso 80% delle donne acquisisce un’infezione nel corso della propria vitadella propria vita

�� Nella maggior parte dei casi l’infezione viene Nella maggior parte dei casi l’infezione viene bonificatabonificatabonificatabonificata

�� L’infezione persistente da HPV oncogeno rappresenta L’infezione persistente da HPV oncogeno rappresenta il precursore del carcinoma cervicale invasivoil precursore del carcinoma cervicale invasivo

�� L’eventuale evoluzione verso l’insorgenza del L’eventuale evoluzione verso l’insorgenza del carcinoma avviene in un periodo di 10carcinoma avviene in un periodo di 10--20 anni 20 anni dall’infezionedall’infezione

Risposta immune all’infezione Risposta immune all’infezione naturale da HPVnaturale da HPV

�� L’infezione da HPV non produce viremiaL’infezione da HPV non produce viremia

�� A seguito di una infezione naturale, solo il 50A seguito di una infezione naturale, solo il 50--60% 60% delle donne sviluppa anticorpi circolanti, che sono tipodelle donne sviluppa anticorpi circolanti, che sono tipo--specificispecificispecificispecifici

�� La protezione e la durata dell’immunità umorale non La protezione e la durata dell’immunità umorale non sono notesono note

�� L’immunità celluloL’immunità cellulo--mediata è associata con la mediata è associata con la regressione delle lesioni regressione delle lesioni

�� La reLa re--infezione con lo stesso genotipo virale è infezione con lo stesso genotipo virale è improbabile, ma possibileimprobabile, ma possibile

PrevenzionePrevenzione

PAP TESTPAP TEST

HPVHPV--DNA TESTDNA TEST

PrevenzionePrevenzione

VACCINIVACCINI

Gardasil (Merck)Gardasil (Merck)

� Tetravalente (anti HPV 6, 11, 16, 18)

� Consiste in una miscela di quattro particelle virus-like (VLPs), prive di DNA virale, prodotte nel Saccharomyces cerevisiaeprodotte nel Saccharomyces cerevisiae

� Adiuvante: alluminio idrossifosfato solfato amorfo (AAHS)

� Schedula: 0, 2, 6 mesi

� Autorizzato nel 2006 (FDA, EMEA)

GardasilGardasil

È indicato nella prevenzione:

� della displasia di alto grado (CIN 2/3) e del carcinoma del collo dell’utero

� delle lesioni displastiche di alto grado della � delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3)

� delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati)

L’indicazione terapeutica è basata sulla dimostrazione:

�di efficacia in donne adulte di età compresa tra 16 e 26 anni

GardasilGardasil

tra 16 e 26 anni

�dell’immunogenicità in bambine ed adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni

Cervarix (Glaxo)Cervarix (Glaxo)

� Bivalente (anti HPV 16, 18)

� VLPs prodotte in cellule di insetto con vettore Baculovirus

� Adiuvante: idrossido di alluminio (AS04) e monofosforil lipide A (MPL)

� Schedula: 0, 1 e 6 mesi

� Autorizzato nel 2007 (EMEA)

CervarixCervarix

È indicato nella prevenzione:

� della neoplasia intraepiteliale della cervice uterina di grado elevato (CIN 2/3) e del cancro della cervice uterinadella cervice uterina

L’indicazione terapeutica è basata sulla dimostrazione:

�di efficacia in donne adulte di età compresa tra 15 e 25 anni

CervarixCervarix

tra 15 e 25 anni

�dell’immunogenicità in bambine e donne di età compresa tra 10 e 25 anni

N. protocolloFase dello studio

005: Fase II 013: Fase III (Future I)007: Fase II 015: Fase III (Future II)

Disegno Studi multicentrici, randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo

Principali esiti valutati negli studi di fase III

Lesioni esterne anogenitali (condilomi), lesioni intraepiteliali di grado 1-3, o adenocarcinoma in situ o cancro anogenitali, correlate a HPV 6, 11, 16, 18

Gardasil: Gardasil: sintesisintesi degli studi clinici di efficaciadegli studi clinici di efficacia

Gruppi in studio e trattamenti ricevuti

Gruppo vaccino: tre dosi di vaccino quadrivalenteGruppo placebo: tre dosi di placebo-contenente il solo adiuvante

Soggetti20.583 donne età 16-26anniGruppo vaccinon= 10.291Gruppo placebon= 10.292

Durata media follow up studi di fase III 3 anni dalla prima dose

GardasilGardasil

Future II: Valutazione di efficaciaFuture II: Valutazione di efficacia

Esiti considerati:� lesioni CIN2/3, Adenocarcinoma in situ (AIS) o cancro del collo dell’utero da HPV 16 o 18

� follow-up: 1 e 6 mesi dopo la terza dose; � follow-up: 1 e 6 mesi dopo la terza dose; successivamente con cadenza annuale (cioè 2, 3 e 4 anni dopo la prima dose)

GardasilFUTURE II - Popolazioni analizzate e risultati

PopolazioneGruppo vaccino

Casi( Partecipanti)

Gruppo placeboCasi

(Partecipanti)

Efficacia(IC 95%)

PPE1*

(5.305)

42

(5.260)

98%

(86-100)(5.305) (5.260) (86-100)

Suscettibile non ristretta

3

(5.865)

62

(5.863)

95%

(85-99)

ITT 83

(6.087)

148

(6.080)

44%

(26-58)

*HPV 52 all’arruolamento ed in altri 5 prelievi durante il follow-up ed il trattamento;

HPV 16 isolato in un solo prelievo durante il follow-up

PopolazioneGruppo vaccino

Casi( Partecipanti)

Gruppo placeboCasi

(Partecipanti)

Efficacia(IC 95%)

PPE 1(8.579)

85(8.550)

99%(93-100)

GardasilAnalisi dei 4 studi combinati - Popolazioni analizzate

e risultati

(8.579) (8.550) (93-100)

Suscettibile non ristretta

3(9.729)

121(9.737)

98%(93-100)

ITT 142

(10.291)255

(10.292)44%

(31-55)

ITT, tutti i casi da qualunque HPV

394(10.291)

483(10.292)

18%(7-29)

N. Protocollo Fase dello studio

001: Fase II001: Fase II007: Follow up dello Studio 001007: Follow up dello Studio 001008: 008: Fase IIIFase III

Disegno Studi multicentrici, randomizzati, in doppio-cieco, controllati

Principali esiti considerati

Lesioni intraepiteliali cervicali di grado 1-3, o cancro cervicale, correlate a HPV 16-18

Cervarix: sintesi degli studi clinici di efficacia

Gruppi in studio e trattamenti ricevuti

Studio 008Gruppo vaccino: tre dosi di vaccino bivalenteGruppo controllo: tre dosi di vaccino anti epatite A

Soggetti18.644 donne età 15-25 anni Gruppo vaccinon= 9.319 Gruppo controllon= 9.325

Durata media follow up

Studio 007: 6,4 anni dopo la prima doseStudio 008: 15 mesi dopo la prima dose

PopolazionePopolazione::

�� donne tra 15 e 25 anni di etàdonne tra 15 e 25 anni di età

�� negative per HPV 16 e 18, sia alla PCR che alla ricerca negative per HPV 16 e 18, sia alla PCR che alla ricerca degli anticorpi specifici circolanti valutati prima di degli anticorpi specifici circolanti valutati prima di

CervarixStudio 008: Valutazione di efficacia

degli anticorpi specifici circolanti valutati prima di degli anticorpi specifici circolanti valutati prima di iniziare il ciclo vaccinaleiniziare il ciclo vaccinale

�� vaccinate con almeno una dosevaccinate con almeno una dose

FollowFollow--up: up: 6, 12 e 18 mesi dopo la prima dose6, 12 e 18 mesi dopo la prima dose

PrePre--specificataspecificata�� lesioni CIN2+ da HPV 16 o 18lesioni CIN2+ da HPV 16 o 18

CervarixStudio 008: Valutazione di efficacia

PostPost--hochoc�� ulteriore valutazione delle lesioni CIN 2+ con ulteriore valutazione delle lesioni CIN 2+ con

infezione da più tipi di HPV. Attribuzione della infezione da più tipi di HPV. Attribuzione della lesione CIN 2+ al tipo di HPV che era già presente lesione CIN 2+ al tipo di HPV che era già presente nei prelievi precedenti la diagnosinei prelievi precedenti la diagnosi

AnalisiGruppo vaccino

Casi( Partecipanti)

Gruppo placeboCasi

(Partecipanti)

Efficacia(IC 95%)

2 21 90%

CervarixCervarixStudio 008: Valutazione di efficaciaStudio 008: Valutazione di efficacia

Pre-specificata2

(7.788)

21

(7.838)

90%

(53-99)

Post hoc0

(7.788)

20

(7.838)

100%

(74-100)

Esiti primari: lesioni CIN2+ da HPV 16 o 18

Strategie di vaccinazione antiStrategie di vaccinazione anti--HPVHPV

� Parere CSS, dell’11/01/07gratuito per le bambine nel dodicesimo anno di età, considerare il recupero a 18 o 25 anni delle HPV-

� Determinazione AIFA del 28/02/2007fascia H-RR, gratuito a carico del SSN per le bambine nel dodicesimo anno di vita (dal compimento degli 11 anni fino al compimento dei 12 anni)

Strategie di vaccinazione antiStrategie di vaccinazione anti--HPVHPV

� Conferenza Stato-Regioni(intesa del 20.12.2007)

“ Offerta attiva e gratuita del vaccino anti-HPV “ Offerta attiva e gratuita del vaccino anti-HPV alle ragazze nel corso del 12° anno di vita attraverso le strutture del SSN deputate all’erogazione delle vaccinazioni”

Obiettivi di copertura del

programma di vaccinazione

� Raggiungimento di una copertura >95% della popolazione target, con tre dosi di vaccino, entro i cinque anni dall’inizio del programma entro i cinque anni dall’inizio del programma di vaccinazione

Modalità di offerta della vaccinazione antiModalità di offerta della vaccinazione anti--HPV HPV

per Regione/Provincia Autonomaper Regione/Provincia Autonoma

Regione/PA Coorti con offerta attiva e gratuita

Offerta gratuita non attiva Co-payment

Abruzzo 12° anno 12-25 anni

Basilicata 12°/15°/18°/25°anno Si (offerta attiva) Fasce fuori target gratuità fino a 25 anni

Calabria 12° annoSi (nate dal

3/03/95 al 31/12/1996)

14-25 anni nell’ASPdi Reggio Calabria31/12/1996) di Reggio Calabria

Campania 12° anno No No

Emilia Romagna 12° anno Si 13-17 anni

Friuli VG 12 ° e 15°anno 16-17 anni

Lazio 12° annoSi (nate dal

3/03/96 al 31/12/1996)

13-25 anni

Liguria 12° anno Si 13-25 anni

Lombardia 12° anno No In fase di valutazione

Marche 12° anno Si 13-17 anni

Molise 12° anno Si (offerta attiva) 13-25 anni

Modalità di offerta della vaccinazione antiModalità di offerta della vaccinazione anti--HPV HPV

per Regione/Provincia Autonoma (2)per Regione/Provincia Autonoma (2)

Regione/PACoorti con offerta attiva e gratuita

Offerta gratuita non attiva

Co-payment

P.A. Bolzano 12° anno Si 13-25 anni

P.A. Trento 12° anno 13-25 anni

Piemonte 12° e 16° anno No No

Puglia 12° anno Si 13-25 anni

Sardegna 12° anno No 13-17 anni

Sicilia 12° anno Si (offerta attiva) 13-25 anni

Toscana

12° anno dal 2008;12° e 16° anno con

recupero del 17° anno dal 2009

Si (2009 e 2010) offerta gratuita non attiva delle ragazze nel 13°-14°-15°

anno

No

Umbria 12° anno Si 13-17 anni

Valle d’Aosta 12° e 16° anno Si (recupero 1995 e 1996) 14-25 anni

Veneto 12° anno Si (offerta attiva) 14-25 anni

Aspetti demografici ed economici Aspetti demografici ed economici

della vaccinazione delle 12ennidella vaccinazione delle 12enni

Regione/PA Coorte femminile nata nel 1997

Spesa sostenuta considerando l’uso del

vaccino quadrivalente (€)

Abruzzo 5715 1.908.810

Basilicata 2788 931.192

Calabria 9939

Campania 30.038 10.032.692

Emilia Romagna 16.118

Friuli V.G. 4603

Lazio 23.130 7.725.420

Liguria 5671

Lombardia 40.437 13.505.958

Marche 5224

Aspetti demografici ed economici Aspetti demografici ed economici

della vaccinazione delle 12enni (2)della vaccinazione delle 12enni (2)

Regione/PA Coorte femminile nata nel 1997

Spesa sostenuta Spesa sostenuta considerando l’uso del considerando l’uso del

vaccino quadrivalente vaccino quadrivalente (€)

Piemonte 17.011

Puglia 20.855

Sardegna 6652Sardegna 6652

Sicilia 26.230 8.760.820

Toscana 13.732

Umbria 3385

Valle d’Aosta 540

Veneto 20.788 6.943.192

P.A. Trento 2489 831.326

Casi di condilomi e costiCasi di condilomi e costi

RegioneCasi condilomida HPV 6 e 11

Costi condilomida HPV 6 e 11

(€)

Casi evitabili con vaccinoquadrival.

Costi evitabilicon vaccino

quadrival. (€)

Abruzzo 2.262 750.930 2.239 743.420

Basilicata 1.049 348.321 1.035 344.837

Calabria 3.603 1.195.917 3.567 1.183.958

Campania 10.607 3.520.981 10.501 3.485.771Campania 10.607 3.520.981 10.501 3.485.771

Emilia R. 6.986 2.319.087 6.916 2.295.897

Friuli V.G. 2.037 676.207 2.017 669.445

Lazio 9.812 3.257.310 9.714 3.224.737

Liguria 2.627 871.904 2.600 863.185

Lombardia 16.388 5.440.155 16.224 5.385.754

Marche 2.562 850.526 2.537 842.020

Molise 558 185.240 552 183.388

Casi di condilomi e costiCasi di condilomi e costi

RegioneCasi condilomida HPV 6 e 11

Costi condilomida HPV 6 e 11

(€)

Casi evitabilicon vaccinoquadrival.

Costi evitabili con vaccino

quadrival. (€)

Piemonte 7.374 2.447.983 7.301 2.423.503

Puglia 7.426 2.465.145 7.352 2.440.494

Sardegna 3.018 1.001.861 2.988 991.842

Sicilia 9.063 3.008.700 8.973 2.978.613

Toscana 6.156 2.043.610 6.095 2.023.174

Trentino 1.698 563.644 1.681 558.008

Umbria 1.462 485.344 1.447 480.490

V. d’Aosta 214 71.123 212 70.411

Veneto 8.153 2.706.422 8.071 2.679.358

Totale 103.056 34.210.410 102.025 33.868.306

Impatto economico e analisi di Impatto economico e analisi di

costocosto--efficaciaefficacia

�� Costo annuale malattie da HPV compreso tra Costo annuale malattie da HPV compreso tra 200200--250 milioni 250 milioni €€

�� Prevenzione e trattamento delle lesioni cervicali Prevenzione e trattamento delle lesioni cervicali prepre--cancerose e del cervicocancerose e del cervico--carcinoma carcinoma assorbono 210 milioni assorbono 210 milioni €€assorbono 210 milioni assorbono 210 milioni €€

�� Entrambi i vaccini disponibili sono al di sotto Entrambi i vaccini disponibili sono al di sotto del valore soglia per la convenienza economica del valore soglia per la convenienza economica

�� Modelli economici a lungo termine indicano il Modelli economici a lungo termine indicano il vaccino quadrivalente come l’opzione vaccino quadrivalente come l’opzione maggiormente costomaggiormente costo--efficaceefficace

ConclusioniConclusioni

�� I vaccini disponibili hanno confermato di essere I vaccini disponibili hanno confermato di essere altamente efficaci, oltre che sicuri, nella prevenzione altamente efficaci, oltre che sicuri, nella prevenzione delle forme preneoplastiche e neoplastiche correlate delle forme preneoplastiche e neoplastiche correlate ai ceppi oncogeni di più frequente riscontroai ceppi oncogeni di più frequente riscontro

�� La coLa co--somministrazione con altri vaccini (in somministrazione con altri vaccini (in �� La coLa co--somministrazione con altri vaccini (in somministrazione con altri vaccini (in particolare il dTpaparticolare il dTpa--IPV), le caratteristiche di IPV), le caratteristiche di termostabilità del vaccino bivalente, la certificazione termostabilità del vaccino bivalente, la certificazione di “Predi “Pre--qualification”, attribuita ad ambedue i qualification”, attribuita ad ambedue i vaccini, permettono di ipotizzare una estensione della vaccini, permettono di ipotizzare una estensione della campagna vaccinale anche nei paesi in via di sviluppocampagna vaccinale anche nei paesi in via di sviluppo

ConclusioniConclusioni

�� Ulteriori studi sono necessari per valutare:Ulteriori studi sono necessari per valutare:

�� il significato della risposta immuneil significato della risposta immune

�� l’identificazione di un correlato sierologico di l’identificazione di un correlato sierologico di protezioneprotezioneprotezioneprotezione

�� la durata della protezione la durata della protezione