LA POSIZIONE DELLA EU RELATIVAMENTE ALLA DEADLINE...

LA POSIZIONE DELLA EU RELATIVAMENTE ALLA DEADLINE DEL 2013 PER IL DIVIETO

DI SPERIMENTAZIONE ANIMALE NELLA VALUTAZIONE DI SICUREZZA DEI

COSMETICI

Emanuela Testai

Istituto Superiore di Sanità Department of Environment and Primary Prevention

Mechanisms of Toxicity Unit Rome-Italy

[email protected]

Giornata Cosmetici ISS 2013

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L’immissione sul mercato di tutte le sostanze chimiche deve essere preceduta da un processo di classificazione, etichettatura e verifica della sicurezza da parte dell’autorità competente a seguito della presentazione di un fascicolo tecnico (Dossier). L’entità del dossier varia in relazione alla specificità del prodotto (es:antiparassitario, farmaco, additivo) e del suo tonnellaggio (come previsto dal REACH).

Direttive Europee specifiche per i campi di impiego indicano le richieste regolatorie in base alle quali vengono preparati i Dossier (es: Regolamento 1107/2009 per i pesticidi, regolamento 528/2012 per i biocidi, Direttiva 76/768/EEC per i cosmetici seguita da Regolamento CE 1223/2009)


A partire dall'11 luglio 2013 il Regolamento (CE) n.

1223/2009 del Parlamento europeo e del Consiglio,

sostituirà la direttiva «cosmetici», che ha regolato fino ad

oggi la libera circolazione dei prodotti garantendo la tutela

dei consumatori.

Il regolamento aggiorna le disposizioni atte a garantire la

tutela della salute e l'informazione dei consumatori e

prevede la valutazione della sicurezza dei prodotti e il

divieto degli esperimenti sugli animali.

Deve essere identificata una persona responsabile che

garantisca la conformità dei prodotti alle disposizioni del

regolamento in particolare relativamente al rispetto degli

obblighi di protezione della salute, di sicurezza e di

informazione dei consumatori.


http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:32009R1223:IT:NOT


Presenza di

documentazione

disponibile

contenente tutte le

informazioni rilevanti

e una valutazione della

sicurezza del prodotto

Consideranda n°

Art. 10 Comma 3.

Gli studi non clinici sulla sicurezza eseguiti

nell’ambito della valutazione della sicurezza di cui al

paragrafo 1, realizzati dopo il 30 giugno 1988 per

valutare la sicurezza di un prodotto cosmetico,

rispettano la legislazione comunitaria sui principi

di buona prassi di laboratorio, nella versione

applicabile al periodo di realizzazione dello studio, o

altre norme internazionali riconosciute equivalenti

dalla Commissione o dall’ECHA.


Sperimentazione animale

Il regolamento vieta la realizzazione di sperimentazioni animali all'interno dell'Unione europea e l'immissione sul mercato europeo di prodotti finiti, ingredienti o combinazioni di ingredienti. La sperimentazione animale va sostituita con metodi alternativi. Era prevista una deroga al divieto di immissione sul mercato fino all‘ 11 marzo 2013 per i test di sensibilizzazione cutanea, tossicità ripetuta (inclusa la cancerogenesi), tossicità riproduttiva e tossicocinetica.


http://www.kromolab.it/site/wp-content/gallery/multitecno/topo_CMYK-copia.jpg

http://www.luporosso.it/giochi/disegna/topo/topo4.gif

2010: The Commission assessed the availability of alternative methods to animal testing by 2013. A Technical Report was prepared, subject to a public consultation and coordinated by the Commission’s JRC. (Vedi Adler et al, Arch. Toxicol. 2011)

Entrata in vigore Divieto di testing

sui prodotti finiti

Nuova direttiva

Direttiva: divieto di marketing di prodotti

testati su animali: deadline 1998

Deadline

spostata al

2000

Ingredienti+

deroga 2013

Animal

Welfare

http://ec.europa.eu/consumers/sectors/cosmetics/documents/animal-testing/index_en.htm

http://ec.europa.eu/consumers/sectors/cosmetics/documents/animal-testing/index_en.htm

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Tossicocinetica I parametri tossicocinetici : assorbimento, distribuzione, metabolismo ed

escrezione (ADME) permettono di valutare la dose interna di esposizione.

In un approccio totalmente in vitro la cinetica deve necessariamente

essere posta come step iniziale della valutazione.


Molti metodi non-animali di tossicocinetica sono ad un buon livello di sviluppo e sono spesso utilizzati come test complementari Per escrezione renale/biliare e assorbimento polmonare, lo sviluppo di metodi in vitro è meno avanzato. Gli esperti hanno stimato in 5-7 anni il tempo ancora necessario per lo sviluppo di metodi appropriati . Una volta che saranno disponibili metodi validi per l’identificazione dei parametri relativi ai singoli step del processo ADME, sarà necessario disporre degli algoritmi in grado di integrare i dati in vitro-in silico ed estrapolare alla situazione in vivo: in questo contesto sono di fondamentale importanza modelli matematici come i PBPK (Phisiologically Based PharmacoKinetic models) che permettono un’analisi quantitativa in funzione del tempo dei processi tossicocinetici di una sostanza. Per questa fase il gruppo non ha fatto previsioni.

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Tossicità a dosi ripetute intervento dei processi tossicocinetici e azioni combinate da parte di più tessuti ed organi. I test in vitro ad oggi sono in grado di predire effetti tossici (pericolo o hazard) solo su specifici organi bersaglio e meccanismi d’azione tessuto- o organo-specifici. sviluppare una strategia di testing con modelli in vitro/in silico rappresentativi della interrelazione tra i vari fenomeni importanza dei parametri biocinetici negli studi in vitro utilizzati per identificare la dose reale di esposizione mancano mezzi per estrapolazioni quantitative sulle relazioni dose-risposta necessità di lo sviluppare specifici algoritmi matematici come i modelli PBPK e PBPD (Physiologically Based PharmacoDynamic model). Gli esperti non hanno indicato previsioni essendo i tempi ancora lunghi.


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Cancerogenicità La cancerogenesi è un processo molto complesso e non ancora

completamente conosciuto che avviene in tempi relativamente lunghi

attraverso la sequenza di più stadi e articolate interazioni tra diversi sistemi

biologici. Per una stessa sostanza i meccanismi d’azione possono differire

in diversi organi o in diverse specie animali.

L’intero processo non può essere riprodotto da sistemi semplici ed isolati

quali quelli in vitro

una completa sostituzione dei modelli animali è eventualmente limitata

alla caratterizzazione del pericolo che esula però da valutazioni quantitative

di rischio, imprescindibili dalle informazioni derivanti da relazioni dose-

risposta.

gli esperti non hanno previsto alcuna data per una valutazione di

cancerogenesi basata esclusivamente su modelli in vitro.


http://sd2.itd.cnr.it/prot/Zoom/zoom_cellula/DEMO_WWW/scuolascienze/images/cellula_animale.jpg

http://comps.fotosearch.com/comp/UNC/UNC174/topo-vertebrato-ratto_~u18173609.jpg

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Tossicità riproduttiva

End-point tossicologico estremamente difficile da studiare con modelli non animali

complessità dei meccanismi e delle loro interconnessioni

complessità del processo stesso di sviluppo prenatale dell’uomo.

i metodi in vitro sviluppati e validati coprono solo aspetti/meccanismi specifici e

parziali dell’intero sistema riproduttivo (possono essere usate come screening)

implementazione di database che raccolgono informazioni provenienti da metodi

classici animali e che possono individuare i meccanismi target più sensibili relativi

alle varie sostanze tossiche per il sistema riproduttivo per individuare i passaggi

‘chiave’ da inserire in una strategia di test integrati in grado di fornire completezza

di informazione nel contesto generale della tossicità riproduttiva.

Gli esperti non ne assicurano la disponibilità

prima di 10 anni.


La Commissione Ue ha adottato una comunicazione l’11 Marzo 2013 al Parlamento e al Consiglio Europeo in cui conferma il mantenimento della deadline del 2013 e illustra come si intende continuare a sostenere la ricerca e l'innovazione nel settore cosmetici promovendo allo stesso tempo il benessere degli animali. La ricerca di metodi alternativi alla sperimentazione animale, spiega la Commissione Europea in una nota, continuerà perché "ancora non è del tutto possibile sostituire la sperimentazione sugli animali con metodi alternativi".


http://www.luporosso.it/giochi/disegna/topo/topo4.gif

http://www.paoline.it/download/segreto_grun_solitudine_bambini_storie_avventura_nonno.jpg

http://sd2.itd.cnr.it/prot/Zoom/zoom_cellula/DEMO_WWW/scuolascienze/images/cellula_animale.jpg

Il regolamento 1223/2009

richiede anche che la

Commissione Euroipea

riporti annualmente al

Parlamennto Europeo e al

Consiglio i progressi fatti in

ambito di sviluppo,

validazione e accettazione

regolatoria dei metodi

alternativi.

E’ recentemente uscito il

technical report di EURL

ECVAM che fornisce un

aggiornamento della

situazione dal 2010 ad oggi.


I dati sugli ingredienti

devono essere ottenuti

usando metodi alternativi

convalidati da ECVAM o

adottati come Linee Guida

OECD (OCSE)


Solo nel caso di Linee Guida OCSE i metodi sono riconosciuti da Paesi Terzi

Possibili problemi per esportazione su mercati extra UE


Art. 11 Comma 2. La documentazione informativa contiene le seguenti informazioni ed i

seguenti dati da aggiornare ove necessario:

a) una descrizione del prodotto cosmetico che consenta di collegare

chiaramente la documentazione informativa sul prodotto al prodotto

cosmetico stesso;

b) la relazione sulla sicurezza del prodotto cosmetico di cui all’articolo 10,

paragrafo 1;

c) una descrizione del metodo di fabbricazione ed una dichiarazione relativa

all’osservanza delle buone pratiche di fabbricazione di cui all’articolo 8;

d) qualora la natura degli effetti o del prodotto lo giustifichi, le prove degli

effetti attribuiti al prodotto cosmetico;

e) i dati concernenti le sperimentazioni animali effettuate dal

fabbricante, dai suoi agenti o dai suoi fornitori relativamente

allo sviluppo o alla valutazione della sicurezza del prodotto

cosmetico o dei suoi ingredienti, inclusi gli esperimenti sugli

animali effettuati per soddisfare i requisiti legislativi o

regolamentari di paesi terzi.


Evita la duplicazione dei test a scopo regolatorio Facilita gli scambi commerciali

Mutuo Riconoscimento dei Dati MAD (Mutual Acceptance of Data)

Qualità dei dati

Linee Guida Affidabilità scientifica e standardizzazione dei protocolli sperimentali

BPL

Totale Tracciabilità e riservatezza del dato


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TG OECD Tipo di test Principio 3R Tossicità Acuta (effetti sistemici):

436 Tossicità inalatoria-Toxic Class Method, 2009 Reduction;Refinement

420 Tossicità orale-Fixed Dose Method, 2001 Reduction;Refinement

423 Tossicità orale -Toxic Class Method, 2001 Reduction;Refinement

425 Tossicità orale -Up and Down Method, 2001

aggiornamento 2008 Reduction;Refinement

Tossicità Acuta (effetti locali):

404 Corrosione/irritazione cutanea, 2002 Reduction;Refinement

405 Corrosione/irritazione oculare, 2002

aggiornamento 2012 Reduction;Refinment

406 Sensibilizzazione cutanea, 1992 Refinement

430 Corrosione cutanea in vitro: TER Test, 2004 Replacement

431 Corrosione cutanea in vitro: Human Skin Model Test, 2004 Replacement

432 In vitro 3T3 NRU Test di fototossicità, 2002 Replacement

437 BCOP (Bovine Cornela Opacity and Permeability) Corrosione/

irritazione severa oculare, 2009 Replacement

438 Isolated Chicken Eye, 2009 Replacement

439 Irritazione cutanea in vitro, 2010 Replacement

429

442A

442B

Sensibilizzazione cutanea:

LLNA, 2002 aggiornamento 2010;

LLNA non radioactive (bio-luminescence);

LLNA ELISA (BrdU)

Reduction;Refinement

460 Fluorescein Leakage (FL) test method, 2012 Refinement

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Campo di applicazione e limiti

Descrizione del Metodo


Interpretazione del dato

La TG OCSE che regola gli studi di

Tossicocinetica è la TG n° 417

(aggiornata nel 2010)

Viene chiaramente stabilita la necessità di elasticità nel

disegno dello studio, in dipendenza delle caratteristiche

chimico-fisiche del prodotto da testare.

Nonostante ad oggi ci sia una sola linea guida per il

metodo in vitro (assorbimento percutaneo -TG 428) per

condurre studi preclinici di ADME, sia nella TG417 che nel

TGD della UE per il Risk Assessment è chiaramente

evidenziata l’utilità di condurre preliminarmente studi in

vitro per l’assorbimento, il metabolismo e le possibili

interazioni.


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Assorbimento

cutaneo

for dermal absorption

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La linea Guida n 428 si applica a tutta le sostanze chimiche ed è ampiamente

utilizzata in ambito regolatorio. In alcuni casi sono stati prodotti specifici

documenti per aiutare nella conduzione e nella interpretazione dei risultati:

Pesticidi : Linea Guida EFSA per l’assorbimento percutaneo

Biocidi : Note for Guidance in via di adozione (molto simile a quella dell’EFSA)

Cosmetici : indicazioni sono riportate in ‘The SCCS's Notes of Guidance for the

Testing of Cosmetic Ingredients and their Safety Evaluation 8th Revision

SCCS/1501/12’ e più nello specifico

Basic criteria for the in vitro assessment of dermal absorption of cosmetic

ingredient SCCS/1358/10

Entrambi reperibili su :

http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/consumer_safety/index_en.htm

Nel Novembre del 2012 l’SCCS ha anche

tenuto un Workshop per iniziare a discutere

sulla valutazione di sostanze con scarsa

biodisponibilità (Workshop on dermal safety

assessment for substances with low

bioavailability)


http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/consumer_safety/index_en.htm

La determinazione di assenza di assorbimento cutaneo

(ma anche orale o inalatorio, se queste sono le vie di

esposizione del cosmetico), limita fortemente la necessità

di procedere con test di tossicità più o meno complessi.

In questi casi infatti su possono utilizzare approcci come la

TTC (Threshold of Toxicological Concern), vale a dire

la soglia per l’esposizione umana al disotto della quale c’è

una probabilità estremamente bassa che possa esserci un

rischio per la salute. Tale approccio si può applicare a

sostanze per le quali non siano disponibili dati di tossicità.

Perché è così importante determinare l’assorbimento cutaneo di un cosmetico?


Threshold of Toxicological Concern (TTC)

= soglia di allarme tossicologico: è un sistema sviluppato per valutare qualitativamente il rischio relativo a sostanze presenti in piccole quantità all’interno degli alimenti. Può essere impiegato per la valutazione iniziale di una sostanza di cui non sia nota la tossicità (anche per determinare se è necessario effettuare una valutazione completa dei rischi)

La TTC stabilisce una soglia di esposizione umana ‘generica’ per tutte le sostanze chimiche al di sotto della quale non si aspettano rischi apprezzabili per la salute.

I valori di TTC sono stati determinati per sostanze aventi una struttura chimica e caratteristiche tossicologiche simili, analizzando statisticamente cospicui data-base tossicologici e altri dati disponibili sulla tossicità (NOEL, LOAEL, etc).

SCCS, SCHER, SCENIHR, Joint Opinion on the Use of the Threshold of Toxicological Concern (TTC)

Approach for Human Safety Assessment of Chemical Substances with focus on Cosmetics and Consumer

Products, 8 June 2012 http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/environmental_risks/index_en.htm


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Le strutture delle sostanze chimiche sono state raggruppate in tre vaste categorie (Cramer Classes) di tossicità bassa, media o elevata (senza allerta di genotossicità) , per ognuna delle quali è stato derivato un valore di TTC. La classe intermedia tende ad essere inglobata nella categoria con maggior tossicità

tossicità bassa: 1800 μg /person/d 30 μg /kg bw/d

tossicità elevata: 90 μg/person/d 1.5 μg/kg bw/d

Per la valutazione è necessario disporre di dati di esposizione

attendibili: se l'esposizione dell'uomo a una sostanza è inferiore al valore di TTC, si considera che la probabilità della comparsa di effetti avversi sia molto bassa.

Esistono alcune limitazioni nella applicazione della TTC (es: Aflatoxin-like, azoxy-, N-nitroso-compounds, benzidine e idrazine escluse a causa dell’elevata potenza cancerogena, metalli, PCB e

diossine e composti fortemente bioaccumulabili, steroidi, proteine…)

Threshold of Toxicological Concern (TTC)


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