La patologìa cellulare studia specificamente le alterazioni morfologiche e funzionali delle cellule, quale punto di partenza di tutti i processi morbosi

La patologia cellulare

IPERTROFIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del volume delle singole cellule

IPERPLASIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del numero di celluleche lo compongono

APLASIA: Diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del numero di celluleche lo compongono

ATROFIA: Diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del volume delle singole cellule

In tutti gli esseri viventi, a sviluppo ultimato, le dimensioni dell'intero organismo e degli organi che lo costituiscono rimangono costanti.

Alcuni organi tuttavia rispondono a determinati stimoli ambientali o endogeni con

variazioni delle loro dimensioni.

Accrecimento cellulare non neoplastico

IPERTROFIAaccrescimentodi organo o tessuto

IPERTROFIA CELLULARE

IPERPLASIA

Cellule labili: vengono eliminate e si riproducono costantemente

Cellule stabili: hanno una lunga vita, si riproducono di rado

Cellule perenni: non si moltiplicano mai

IPERTROFIA FALSA: dovuta a edema o ristagno di sangue

Caratteristiche dell'ipertrofia

REVERSIBILITA': riacquisto delle normali dimensioni è una caratteristica distintiva delle ipertrofie non neoplastiche

DISTRETTUALITA': coinvolgimento di un solo organo (ecc.: gigantismo, acromegalia e macrosomia fetale)

Cause di ipertrofia/iperplasia

Aumentata richiesta funzionale (ipertrofia del muscolo cardiaco e scheletrico)

Accumulo di sostanze (lipidi nel fegato [epatomegalia]; altre in diverse cellule)

Stimolazione ormonale (ipertrofia muscolare dell’utero in gravidanza e iperplasia della mucosa uterina

durante il ciclo) Aumentata nutrizione (aumento del tessuto adiposo) Stimolazione delle difese biologiche (iperplasia di organi

linfoidi, per esempio linfonodi)

Stimoli ipertrofizzanti o iperplaseogeni(fattori di crescita, fattori di trasformazione, citochine)

Recettori sulla superficie della cellule o citoplasmatici

Fattori di trascrizione

Geni della risposta precoce(c-jun, cmyc, c-fos)

Induzione di altri fattori necessari per accrescimento e replicazione

Cause di atrofia/aplasia

Ridotta funzione (ipotrofia muscolare) Ridotto apporto calorico Ridotta stimolazione ormonale (utero, seno) Ridotta irrorazione o apporto di ossigeno Ridotta innervazione Compressione Malattie febbrili o autoimmunitarie prolungate Tumori (cachessia)

Patogenesi dell'ipotrofia

- Riduzione del numero delle cellule per apoptosi, IPOPLASIA

- Riduzione del volume cellulare per aumento dei processi catabolici e diminuzione dei processi di sintesi, IPOTROFIA

Patologia della differenziazione cellulare

Differenziazione delle cellule embrionali. Durante lo sviluppo embriogenico si formano i tre strati germinali: endoderma, mesoderma e

ectoderma, che generano poi tutti i tessuti corporei. Le cellule staminali adulte che si localizzano in organi derivati da questi strati producono cellule che sono specifiche per l'organo in cui esse risiedono. Tuttavia esistono alcune cellule staminali adulte di midollo osseo che oltre a produrre cellule ematopoietiche (dal mesoderma) possono generare anche cellule per

tessuti che derivano da endo ed ectoderma (freccie rosse).

Alcune cellule perdono presentano alterazioni della loro differenziazione cellulare

Patologia della differenziazione cellulare

METAPLASIA: attivazione di geni costitutivamente repressi

Es: metaplasia squamosa o cornea: trasformazione dell'epitelio cubico che costituisce il rivestimento di vari organi in epitelio piatto producente cheratina; metaplasia ghiandolare trasformazione di epiteli di rivestimento in epiteli ghiandolari; metaplasia ossea comparsa di tessuto osseo al posto di tessuto connettivo fibroso, per un processo flogitico prolungato o una cicatrice.

ANAPLASIA: regressione della differenziazione cellulare Es: tumori maligni

Figure 1-6 Metaplasia. A, Schematic diagram of columnar to squamous metaplasia.

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Figure 1-5 A, Atrophy of the brain in an 82-year-old male with atherosclerotic disease. Atrophy of the brain is due to aging and reduced blood supply. The meninges have been stripped. B, Normal brain of a 36-year-old male. Note that loss of brain substance narrows the gyri and

widens the sulci.Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 10 April 2007 10:02 AM)

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Processi regressivi cellulariAlterazioni delle normali funzioni e della morfologia della cellula.Possono essere reversibili o irreversibili e alcuni anche essere trasmessi alle cellule figlie.

Mancanza di ossigeno

Arresto respirazione cellulareridotta formazione di ATP

Respirazione anaerobiaFormazione di acido latticoabbassamento del pH

Alterazione della membrana plasmaticaDanni agli organelli

Rallentamento della pompa NaRichiamo di acqua nella cellula

Aumento del Ca intracellulareproveniente dall'esterno e dalle riserve

NECROSI

GLI EVENTI CHE PORTANO ALLA MORTE CELLULARE SONO –DA UN CERTO PUNTO IN POI – STEREOTIPATI ED INDIPENDENTI

DALL O STIMOLO CHE INDUCE LA MORTE STESSA

Rigonfiamento torbido: citoplasma rigonfio e dall'aspetto granulare.Degenerazione vacuolare: presenza di numerosi vacuoli contenenti acqua e proteine.Jalinosi: accumulo di proteine nelle cellule dei tubuli renali.

Cellule più sensibili all'anossia: neuroni, miocardiociti, retina, tubuli renali.

Figure 1-11 Functional and morphologic consequences of decreased intracellular ATP during cell injury.

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Rigonfiamentotorbido

Figure 1-12 Disfunzione dei mitocondri nel danno cellulare.

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Figure 1-13 Cause e conseguense dell'aumento del calcio citosolico nel danno cellulare. ATP, adenosine triphosphate.

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Figure 1-14 Ruolo delle specie reattive dell'ssigeno nel danno cellulare. L'ossigeno viene convertito a supersossido dagli enzimi ossidativi nel reticolo endoplasmatico, mitocondri, membrana plasmatica,

perossisomi e citosol. Il superossido viene convertito a acqua ossidegnata e quindi a radicale OH dalla reazione di Fenton catalizzata da Cu2+/Fe2+. L'acqua ossigenata si ha anche da ossidasi nei perossisomi. Un

altro radicale pericoloso non illustrato è l'ossigeno singoletto. I radicali risultanti portano a danni ai lipidi (perossidazione) alle proteine e al DNA. I maggiori fattori antiossidanti sono la superossido dismutasi (SOD) la

catalasi, la glutatuone ossidasi, la forma ridotta del nicotinammide adenin dinucleotide fosfato (NADPH). Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 10 April 2007 10:02 AM)

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Figure 1-31 A, Rappresentazione schematica dell'eterofagia (sinistra) e dell'autofagia (destra).

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IL DANNO – E LA MORTE CELLULARE – SONO SPESSO CAUSATI DA ACCUMULI DI SOSTANZE DI DIVERSA NATURA ED ORIGINE

ALL’INTERNO DELLA CELLULA

Figure 1-35 Meccanismi di accumulo intracellulare: (1) metabolismo anomalo, es. accumulo di grassi nel fegato; (2) mutazioni

che causano alterazioni nel folding e trasporto delle proteine; (3) mancanza di enzimi critici e accumulo di sostanze nei

lisosomi, come per esempio nelle malattie da accumulo lisosomiale; (4) incapacità di

digerire le particelle fagocitate, come nell'emosiderosi e accumulo di pigmenti al

carbonio.

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METABOLISMO DELL’ALCOOL ETILICOMETABOLISMO DELL’ALCOOL ETILICO

Diamo i numeri:Diamo i numeri:

80-100mg/dl: dose limite legale per guida in stato di ebrezza80-100mg/dl: dose limite legale per guida in stato di ebrezza200 mg/dl causano ebrezza in un bevitore occasionale200 mg/dl causano ebrezza in un bevitore occasionale300-400 mg/dl causano coma e morte in bevitore occasionale300-400 mg/dl causano coma e morte in bevitore occasionale700 mg/dl: dose tollerata da un alcolista per induzione 10 volte700 mg/dl: dose tollerata da un alcolista per induzione 10 voltemaggiore del P450 (CYP2E1)maggiore del P450 (CYP2E1)

Metabolismo dell’etanolo

CYP2E1: CYtochrome p450, famiglia 2, sottogruppo E1MEOS:sistema microsomiale di ossidazione dell’etanoloADH: alcohol dehydrogenase; ALDH: aldeide deidrogenasi

fegatofegato(MEOS)(MEOS)

mucosamucosagastricagastricae fegatoe fegato

fegatofegato

MEOS 50%NORMALE ?ALCOLISTI

CRONICI

MEOS 25%ACUTOSANI

ADH 90%, MEOS 8%, CATALASI 2%

NORMALESANI

VIA METABOLICA CARICOSOGGETTI

Aumento del MEOS causa anche aumento di formazione Aumento del MEOS causa anche aumento di formazione di ROS di ROS MEOS:sistema microsomiale di ossidazione dell’etanoloMEOS:sistema microsomiale di ossidazione dell’etanoloROS: specie reattive dell'ossigenoROS: specie reattive dell'ossigeno

Il metabolismo dell’etanolo è direttamente responsabile della maggior Il metabolismo dell’etanolo è direttamente responsabile della maggior parte dei suoi effetti tossiciparte dei suoi effetti tossici

Il 95% dell’etanolo ingerito viene ossidatoIl 95% dell’etanolo ingerito viene ossidatoL’85% è ossidato negli epatocitiL’85% è ossidato negli epatociti

A livello epatico causa A livello epatico causa

• STEATOSISTEATOSI

• EPATITE ACUTAEPATITE ACUTA

• CIRROSICIRROSI

STEATOSI O DEGENARAZIONE GRASSASTEATOSI O DEGENARAZIONE GRASSA

ACCUMULO ABNORME DI TRIGLICERIDI NELLE ACCUMULO ABNORME DI TRIGLICERIDI NELLE CELLULE PARENCHIMALICELLULE PARENCHIMALI

FEGATO, maggiormente coinvolto nel metabolismo degliFEGATO, maggiormente coinvolto nel metabolismo degliacidi grassi Steatosi frequente nel fegato ma anche acidi grassi Steatosi frequente nel fegato ma anche cuore, muscoli e reni.cuore, muscoli e reni.

Fosforilazione ossidativa

TG = trigliceridi;

AG = acidi grassi;

FL = fosfolipidi;

CL = colesterolo;

L.L. = lipasi lipoproteica;

LP = lipoproteina.

Colesterolo

è uno steroide, cioè una molecola lipidica costituita da quattro anelli di atomi di carbonio e una coda alifatica, oltre ad eventuali gruppi funzionali. La struttura policiclica di base prende il nome di ciclopentano peridrofenantrene.Tutte le cellule dell'organismo umano sono capaci di sintetizzare colesterolo a partire dall'acetilcoenzima A, ma la maggior parte viene prodotto nei perossisomi delle cellule epatiche che lo trasferiscono al sangue per il trasporto in tutto l'organismo.

Il fosfolipide è una molecola composta da una regione lipidica (insolubile in acqua e solubile in solventi organici) e da un residuo di acido ortofosforico (gruppo fosfato).

Illustrazione schematica del metabolismo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e del ruolo del fegato nella sintesi ed eliminazine di questi complessi. La lipolisi delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) da parte della lipasi di lipoproteine presente sulla superficie dei capillari rilascia i trigliceridi che vengono quindi conservati nelle cellule adipose e usati come una riserva di energia per il muscolo scheletrico.

MECCANISMI BIOCHIMICI RESPONSABILI DELL’ACCULMULOMECCANISMI BIOCHIMICI RESPONSABILI DELL’ACCULMULODI GRASSO NEGLI EPATOCITIDI GRASSO NEGLI EPATOCITI

•Il catabolismo dei grassi da parte dei tessuti periferici è Il catabolismo dei grassi da parte dei tessuti periferici è aumentato e vi è aumento dell’apporto di ac. grassi liberi.aumentato e vi è aumento dell’apporto di ac. grassi liberi.

•Aumenta il rapporto NADH/NAD e ciò stimola la Aumenta il rapporto NADH/NAD e ciò stimola la biosintesi lipidicabiosintesi lipidica

•La beta-ossidazione degli ac grassi nei mitocondri è La beta-ossidazione degli ac grassi nei mitocondri è diminuita a causa della perossidazione della membrana diminuita a causa della perossidazione della membrana mitocondriale dovuta all’acetaldeidemitocondriale dovuta all’acetaldeide

•L’acetaldeide danneggia anche la membrana del RER con L’acetaldeide danneggia anche la membrana del RER con diminuzione della sintesi delle apolipoproteinediminuzione della sintesi delle apolipoproteine

•L’acetaldeide si lega ai microtubuli con conseguente L’acetaldeide si lega ai microtubuli con conseguente riduzione nel trasporto delle lipoproteineriduzione nel trasporto delle lipoproteine

Steatosi Steatosi è uno stato degenerativo delle cellule epatiche è uno stato degenerativo delle cellule epatiche e come tale è reversibile ma.....e come tale è reversibile ma.....

....negli alcolisti cronici si sviluppa un danno epatico ....negli alcolisti cronici si sviluppa un danno epatico irreversibile o irreversibile o CIRROSI ALCOLICA CIRROSI ALCOLICA caratterizzata da:caratterizzata da:

-massiccia morte per necrosi delle cellule epatichemassiccia morte per necrosi delle cellule epatiche

-sovvertimento dell’architettura lobulare del sovvertimento dell’architettura lobulare del fegatofegato a causa di un processo fibrotico che interessa a causa di un processo fibrotico che interessa l’interol’intero organo (processo cicatriziale) e che è disposto in organo (processo cicatriziale) e che è disposto in modomodo disordinatodisordinato

-formazione di noduli di rigenerazione-formazione di noduli di rigenerazione

Altri organi e apparati sono Altri organi e apparati sono affetti:affetti:

S. NervosoS. NervosoS. cardiovascolareS. cardiovascolareTratto gastrointestinaleTratto gastrointestinaleS. riproduttivoS. riproduttivoSindrome alcolica fetaleSindrome alcolica fetaleCancro (spt. esofago e Cancro (spt. esofago e stomaco)stomaco)

Alterazione, squilibrio tra sintesi e utilizzazione dei TG epatici.

Meccanismi essenziali:

1 Una maggiore mobilizzazione corporea2 Una maggiore sintesi intraepatica di AG3 Una minor ossidazione di AG intraepatica4 Una ridotta secrezione epatica

Accumulo di TG nella cellula epatica

Accumulo di TG nella cellula epatica

Cause:

1 Aumento di fattori ormonali (catecolamine, ACTH, cortisone, ormoni tiroidei) che aumentano l’attività adenilato ciclasica

Es: diabete, digiuno prolungato (si ha con questo un aumento della mobilitazione degli AG e una ridotta sintesi di proteine e quindi di lipoproteine), dieta iperlipidica

2 Aumento della sintesi di AGEs: patologia da alcool etilico che porta ad un aumento di NADH rispetto alla forma ossidata NAD+, questo comporta la saturazione della catena respiratoria mitocondriale e il rallentamento del ciclo dell’acido citrico (perché normalmente è questo ciclo che fornisce NADH alla catena respiratoria), si ha quindi un’ossidazione diminuita dell’acetato e un aumento della sintesi di AG

steatosi da farmaci (fenobarbital un ipnotico ora in disuso)

Accumulo di TG nella cellula epatica

Cause:

3 Diminuzione dell’ossidazione intraepaticaEs: conseguenze di altre steatosi (EtOH, CCl4 dove si ha un danno mitocondriale e quindi anche un blocco ossidativo)

Ipossia per bassa pressione atm, gravi anemie, scompenso cardiocircolatorio, veleni della catena respiratoria (CO, CN) arsenico e metalli pesanti perché bloccano i gruppi SH e inibiscono gli enzimi tiolici tra i quali anche le deidrogenasi del ciclo di Krebs.

4 Ridotta secrezione di lipoproteine, può essere dovuta a a inibizione della sintesi proteicab difetto nella sintesi di fosfolipidic disorganizzazione dell’ER o del Golgid alterazione processo di migrazione della LP lungo i microtubuli

Il CCl4 (veniva usato come solvente per il lavaggio a secco) causa alterazioni gravi

dell’ER (drug metabolism) per la scissione del legame C-Cl e formazione di radicali comporta la rottura degli acidi grassi dell’ER e la formazione di composti a più basso peso molecolare.