Prof. ssa Maria Adelaide Marini

Università degli Studi di Roma Tor Vergata

La molecola creata con il paziente in mente

ATTIVITA’ BIOLOGICA DEL GLP1

RUOLO DELLE INCRETINE NELL’OMEOSTASI DEL GLUCOSIO

1. Exenatide 2. Exenatide (LAR) 3. Liraglutide 4. Lixisenatide 5. Albiglutide 6. Dulaglutide

Principali GLP1 Agonisti

Meier, J. J. (2012) GLP-1 receptor agonists for

individualized treatment of type 2 diabetes mellitus

Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):728-42.

STRATEGIE IMPIEGATE PER SVILUPPARE AGONISTI DEL

RECETTORE DEL GLP-1 CON EMIVITE PROLUNGATE IN VIVO

Le variazioni amminoacidiche conferiscono resistenza alla degradazione esercitata dalla DPP-4

La diluizione con additivi chimici,

come lo zinco, ritarda l’assorbimento

da parte del tessuto sottocutaneo

es. taspoglutide

La coniugazione covalente con molecole di

grandi dimensioni, come l’albumina o l’IgG,

ritarda l’eliminazione renale

es. albiglutide, dulaglutide

Zinc

o

Acido grasso a 16 atomi di carbonio

L’attacco delle catene laterali degli acidi grassi induce

un legame di tipo non covalente con l’albumina

es. liraglutide

L’accoppiamento con microsfere polimeriche biodegradabili

determina il rilascio protratto dal tessuto sottocutaneo

es. exenatide-LAR (‘long-acting release’)

Tutti gli agonisti del recettore del GLP-1 sono associati con:

Miglioramento glicemico significativo

Riduzione del peso, in genere dose-dipendente

Ridotta pressione arteriosa e aumento della frequenza

cardiaca con agonisti del recettore del GLP-1 a lunga durata

d’azione

Effetti indesiderati gastrointestinali

SOMMARIO SUGLI AGONISTI DEL RECETTORE DEL GLP-1:

AFFINITÀ

*Solo con agonisti del recettore del GLP-1 a più lunga durata d’azione

1. BYETTA Informazioni sulla prescrizione. Accesso: 28 maggio 2013

2. Victoza Informazioni sulla prescrizione. Accesso: 28 maggio 2013

3. Lyxumia Informazioni sulla prescrizione. Accesso: 28 maggio 2013

4. Lyxumia Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Accesso: 14 maggio 2013

5. Meier J. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:728-42

• L’omologia con il GLP-1 umano e l’immunogenicità sono differenti

• Exenatide BID e lixisenatide QD sono associati con effetti più marcati sullo svuotamento gastrico e sulle escursioni postprandiali

• Liraglutide QD ed exenatide QW determinano maggiori riduzioni nei livelli glicemici a digiuno

• La nausea si attenua più rapidamente con liraglutide ed exenatide QW

• L’esordio d’azione è differente (es. exenatide QW ha un’azione lenta)

• Le differenze nel metabolismo e nell’eliminazione ne influenzano l’uso in caso di insufficienza renale

• La frequenza di somministrazione e i dispositivi sono differenti

Aderenza alla terapia: è differente (da stabilire)?

SOMMARIO SUGLI AGONISTI DEL RECETTORE DEL GLP-1:

DIFFERENZE

1. Neumiller JJ. J Am Pharm Assoc. 2009;49(Suppl 1):S16-29

2. Buse JB et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1695-702

3. Meier JJ. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:728-42

4. Fineman MS et al. Diabet Obes Metab. 2012;14:675-88

SICUREZZA/TOLLERABILITÀ DEI GLP1-RA

Nausea, vomito e diarrea da lievi a moderati e dose-dipendenti: i composti ad azione continua sembrano associati a un maggior grado di tollerabilità gastrointestinale

Carcinoma pancreatico e pancreatite acuta: nel luglio del 2013 la European Medicines Agency (EMA) ha finalizzato un studio di revisione dedicata alle terapie del diabete a base di GLP-1, in cui non ha riscontrato motivi di preoccupazione per un aumento del rischio di eventi avversi pancreatici correlato con questi farmaci

Eventi cardiaci: l’attivazione continua del recettore del GLP-1 sembra determinare un maggiore aumento della frequenza cardiaca rispetto alla stimolazione intermittente

Reazioni al sito di iniezione e formazione di anticorpi: variabili tra le molecole

Meier JJ. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:728-42.

Lund et al. Eur J Intern Med. 2014;25:407-14

Simile al GLP-1 umano

Struttura “intelligente”

Lunga durata d’azione

Rapido esordio d’azione

Effetto di PPG ed FPG sulla

glicemia a digiuno

Possibilità d’uso in particolari popolazioni

di pazienti (es. insufficienza renale)

Semplice regime di somministrazione

Dispositivo semplice e

pronto all’uso

? ?

IL PAZIENTE NECESSITA DI AGONISTI DEL RECETTORE DEL GLP-1 A

LUNGA DURATA D’AZIONE NEL TRATTAMENTO DEL DIABETE MELLITO

DI TIPO 2 (DM2)

Obiettivi •Somministrazione una volta alla settimana con attività incretinica desiderata

•Formulazione pronta all’uso rilasciata attraverso un piccolo ago

•Potenziale limitato di attività immunitaria inerente

Soluzioni Resistere alla degradazione operata

dalla DPP-4 sostituendo l’amminoacido alanina in posizione 8 del GLP-1 nativo con glicina1

Aumentare l’emivita fondendo due analoghi del GLP-1 con la porzione Fc di un anticorpo IgG42

Incrementare la potenza inserendo un linker (sistema di ancoraggio) amminoacidico ottimizzato tra la metà dell’analogo del GLP-1 e la porzione Fc di IgG42

DULAGLUTIDE: DISEGNATO IN FUNZIONE DEL PAZIENTE

IgG = immunoglobulina G

1. Umpierrez GE et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:418-25

2. Glaesner W et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26:287-96

DULAGLUTIDE

Analogo

del GLP-1

Dominio modificato

dell’IgG4-Fc

Le concentrazioni plasmatiche di dulaglutide allo stato stazionario venivano raggiunte tra le 2 e le 4

settimane di monosomministrazione settimanale1

Il sito di somministrazione sottocutanea (addome, braccio e coscia) non ha avuto alcun effetto

statisticamente significativo sull’esposizione a dulaglutide1

Dulaglutide è presumibilmente degradato nei suoi peptidi e amminoacidi componenti all’interno di

lisosomi attraverso vie generali del catabolismo proteico1

Il t1/2 di eliminazione di ~4,7 giorni (intervallo di 3,9-6,1 giorni) rende dulaglutide adatto alla

monosomministrazione settimanale1

Nessun aggiustamento di dose raccomandato sulla base delle proprietà farmacocinetiche dei

seguenti farmaci cosomministrati2

lisinopril etinilestradiolo warfarina S

metoprololo atorvastatina warfarina R

digossina metformina sitagliptin

norelgestromin paracetamolo

SOMMARIO DELLE PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE DI DULAGLUTIDE

SC = sottocutaneo; ES = errore standard; IC = intervallo di confidenza.

1.Kim D et al. Diabetes Care. 2007;30(6):1487-93;

2. Fineman M et al. Clin Pharmacokinet. 2011;50(1):65-74;

3. de la Peña A et al. 50th EASD Annual Meeting, Vienna, Austria, 15-19 settembre 2014 [PS 066 Novel therapies; P-857].

Ex

en

ati

de n

el

pla

sm

a (

pg

/ml)

Exenatide BID

Exenatide QW

Days Weeks

0.0 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 2 4 6 12 14

100

80

60

40

20

0 C

on

ce

ntr

azio

ne

di

du

lag

luti

de (

ng

/ml)

Days

10 8

Proprietà farmacocinetiche di exenatide a breve (due volte al giorno, BID) o lunga (una volta alla settimana, QW) durata d’azione1,2

1,5 mg SC osservato (media, ES)

Previsto (concentrazioni plasmatiche medie stimate di dulaglutide, IC 90%)

Emivita ~ 5 giorni Picco delle concentrazioni plasmatiche in 48 ore (intervallo di 24-72 ore)

Dulaglutide 1,5 mg in monosomministrazione settimanale Profilo di concentrazione-tempo SC3

PROPRIETÀ FARMACOCINETICHE DI DIFFERENTI GLP1 RA

Tipo di trattamento Terapia di base Farmaco di

confronto

Denominazione

dello studio Soggetti

Risultati

all’endpoint

primario (variazione nella

HbA1c, 1,5 mg)

Monoterapia N/A Metformina AWARD-3* 807a

Endpoint di

superiorità

raggiunto

Combinazione di 2

farmaci Metformina Sitagliptin AWARD-5* 1098a

Endpoint di

superiorità

raggiunto

Combinazione di 2

farmaci Metformina Liraglutide AWARD-6** 599b

Endpoint di non-

inferiorità

raggiunto

Combinazioni di 3

farmaci

Metformina

Pioglitazone Exenatide AWARD-1* 976a

Endpoint di

superiorità

raggiunto

Combinazioni di 3

farmaci

Metformina

Glimepiride

Insulina

glargine AWARD-2* 807b

Endpoint di

superiorità

raggiunto

Terapie insuliniche

più complesse

+/- metformina

Insulina lispro

Insulina

glargine AWARD-4* 884b

Endpoint di

superiorità

raggiunto

* Dulaglutide 1,5 e 0,75 mg/sett

**Dulaglutide 1,5 mg/sett aPopolazione ITT; bPopolazione randomizzata

Umpierrez G et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2168-76; Nauck M et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2149-58; Wysham C

et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-67; Dungan et al. Lancet. 2014;384(9951);1349-57; Giorgino F et al. American

Diabetes Association’s 74th Scientific Sessions 13-17 giugno, 2014; San Francisco, CA. 330-OR; Jendle J et al.

American Diabetes Association 74th Annual Scientific Sessions, 13-17 giugno, 2014 San Francisco, CA. Poster 962-P

GLI STUDI AWARD HANNO RAGGIUNTO GLI ENDPOINT PRIMARI

RIDUZIONE DI HbA1C

PROGRAMMA AWARD SU DULAGLUTIDE : RIDUZIONE DI HbA1C NEI

DIVERSI STUDI ALL’ENDPOINT PRIMARIO

Umpierrez G et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2168-76; Nauck M et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2149-58; Wysham C et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-67; Dungan et

al. Lancet. 2014;384(9951):1349-57; Giorgino F et al. American Diabetes Association’s 74th Scientific Sessions 13-17 giugno, 2014; San Francisco, CA. 330-OR; Jendle J et

al. American Diabetes Association 74th Annual Scientific Sessions, 13-17 giugno, 2014 San Francisco, CA. Poster 962-P

HbA1c

basale (%)

(26 settimane) (52 settimane) (52 settimane) (26 settimane) (26 settimane) (26 settimane)

Farmaco di

confronto attivo

Monoterapia

Aggiunto a

MET

Aggiunto a

MET

Aggiunto a

MET+TZD Aggiunto a

MET+SU

Combinazione

con insulina

Lispro +/- MET

Va

ria

zio

ne

di H

bA

1c d

al b

as

ale

(%

)

vs

metformina

superiorità

vs metformina

superiorità

vs sitagliptin

non-inferiorità

vs liraglutide

superiorità

vs exenatide

† † superiorità, † non inferiorità

vs glargine

superiorità

vs glargine

RIDUZIONE DI PESO

PROGRAMMA AWARD SU DULAGLUTIDE: VARIAZIONE DEL PESO NEI

DIVERSI STUDI DAL BASALE ALL’ENDPOINT PRIMARIO

Umpierrez G et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2168-76; Nauck M et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2149-58; Wysham C et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-67; Dungan et al. Lancet. 2014;384(9951);1349-57; Giorgino F et al. American Diabetes Association’s 74th Scientific Sessions 13-17 giugno, 2014; San Francisco, CA. 330-OR; Jendle J et al. American Diabetes Association 74th Annual Scientific Sessions, 13-17 giugno, 2014 San Francisco, CA. Poster 962-P

Peso al

basale (kg)

(26 settimane) (52 settimane) (52 settimane) (26 settimane) (26 settimane) (26 settimane)

Farmaco di

confronto attivo

Monoterapia

Aggiunto a

MET

Aggiunto a

MET

Aggiunto a

MET+TZD Aggiunto a

MET+SU

Combinazione

con insulina

Lispro +/- MET

Va

ria

zio

ne

ne

l p

es

o c

orp

ore

o

all

’en

dp

oin

t p

rim

ari

o (

kg

)

vs

metformina #p<0,05

vs metformina

# #p<0,001

vs sitagliptin

#p<0,05

vs liraglutide

# #p<0,001

vs exenatide

# #p<0,001

vs glargine

# #p<0,001

vs glargine

RIDUZIONE GLICEMIA A DIGIUNO E POSTPRANDIALE

Il trattamento è stato aggiunto alla terapia di background con metformina e pioglitazone. Endpoint primario raggiunto: superiorità di Dulaglutide 1.5 mg vs placebo per la variazione di HbA1c dal basale a 26 settimane (-1.51% vs -0.46%, P<.001). I dati mostrati si riferiscono ad un endpoint secondario. Tutti i valori n si riferiscono alla popolazione intent-to-treat. In questi studi, un ulteriore gruppo ha ricevuto Dulaglutide 0.75 mg, che è la dose raccomandata per la monoterapia. Per popolazioni potenzialmente vulnerabili, come i pazienti di età ≥75 anni, può essere presa in considerazione una dose iniziale di 0,75 mg una volta alla settimana. FSG = glicemia a digiuno. 1. Adapted from Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-2167.

Dulaglutide 1.5 mg funziona rapidamente nel ridurre

il FSG rispetto ad exenatide BID (AWARD-1)1 Varia

zio

ne

del F

SG

nel t

em

po

(mm

ol/L

, me

dia

LS

±S

E)

0.0

-0.5

-1.5

-2.0

-1.0

-2.5

Dulaglutide 1.5 mg

n=279

Exenatide BID

n=276

Placebo

n=141 † †

† †

†

Background di metformina + pioglitazone

FSG basale=9.0-9.2 mmol/L

*P<.001 vs exenatide BID

†P<.001 vs placebo

Con

Dulaglutide,

i pazienti

potranno

osservare una

riduzione del

FSG entro 2

settimane

13 39 26

Tempo (settimane)

-3.0

52 0 2 4 8

*†

*† *† *† *†

*

*

Il trattamento è stato aggiunto alla terapia di background con metformina e pioglitazone. Endpoint primario raggiunto: superiorità di Dulaglutide 1.5 mg vs placebo per la variazione di HbA1c dal basale a 26 settimane (-1.51% vs -0.46%, P<.001). I dati mostrati si riferiscono ad un endpoint secondario. Tutti i valori n si riferiscono alla popolazione intent-to-treat. In questi studi, un ulteriore gruppo ha ricevuto Dulaglutide 0.75 mg, che è la dose raccomandata per la monoterapia. Per popolazioni potenzialmente vulnerabili, come i pazienti di età ≥75 anni, può essere presa in considerazione una dose iniziale di 0,75 mg una volta alla settimana. Adapted from Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-2167.

Dulaglutide 1.5 mg ha dimostrato una significativa

riduzione della glicemia postprandiale (AWARD-1)1 S

MP

G a

l basale

e a

26 s

ett

imane

(mm

ol/L

, m

edia

LS

±S

E) 12.2

11.

1

8.9

13.3

10.0

Dulaglutide 1.5 mg

n=279

Exenatide BID

n=276

Placebo

n=141

Basale

7.8

26 settimane 6.7

5.5

22

TOLLERABILITA’ E SICUREZZA

0.10

I dati presentati sono valori medi a 26 settimane. Ipoglicemia sintomatica documentata e glicemia ≤3.9 mmol/L. I pazienti che ricevono Dulaglutide in combinazione con una sulfonilurea o insulina prandiale possono presentare un aumentato rischio di ipoglicemia. Il rischio può essere ridotto dalla diminuzione della dose di sulfonilurea o insulina. Tutti i valori n si riferiscono alla popolazione intent-to-treat. 1. Trulicity (dulaglutide once weekly) [Summary of Product Characteristics]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company; 2014. 2. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357.

Dulaglutide 1.5 mg (n=299)

Liraglutide 1.8 mg (n=300)

Tasso di ipoglicemia paragonabile tra Dulaglutide

1.5 mg e Liraglutide 1.8 mg (AWARD-6)1,2 Tasso

di i

po

glic

em

ia s

into

matica d

ocum

enta

ta

(even

ti/p

azie

nte

/anno)

0.29

0.70

0.50

0.30

0.80

0.60

0.40

0.20

0

Background di metformina

HbA1c basale = 8.1%

Nessun paziente ha

avuto ipoglicemie severe nel periodo

di studio 0.12

*Analisi raggruppate delle due dosi di Dulaglutide (0.75 mg e 1.5 mg). Il dosaggio raccomandato di Dulaglutide, quando prescritto come terapia di associazione, è 1.5 mg. Per la monoterapia o per popolazioni potenzialmente vulnerabili, come i pazienti ≥75 anni, 0.75 mg una volta a settimana può essere presa in considerazione come dosaggio di partenza. Trulicity (dulaglutide once weekly) [Summary of Product Characteristics]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company; 2014.

Negli studi clinici, nausea, diarrea e vomito sono state solitamente lievi e moderate in intensità e di natura transitoria.

Le reazioni avverse che più frequentemente hanno determinato abbandono dello studio sono state nausea (1.9%), diarrea (0.6%), e vomito (0.6%).

Le reazioni nel sito di iniezione sono state generalmente lievi

Reazioni avverse Dulaglutide 1.5 mg

Altre reazioni avverse

Nausea

Diarrea

Vomito

Reazioni nel sito di iniezione

21.2%

13.7%

11.5%

1.9%

Per Dulaglutide nel corso del programma AWARD: La nausea è stata generalmente lieve-moderata2. Gli episodi di nausea hanno mostrato un picco nelle prime due settimane di terapia e sono rapidamente diminuiti nelle successive 4 settimane, dopo le quali il tasso è rimasto

relativamente costante2. Negli studi di farmacologia clinica, la maggior parte degli effetti collaterali GI si sono verificati nei primi 2-3 giorni dopo la dose iniziale, e l’incidenza si è ridotta con le dosi successive2. Meno del 2% dei pazienti trattati con Dulaglutide hanno sospeso la terapia a causa della nausea2.

Tutti i valori n si riferiscono alla popolazione intent-to-treat. 1. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357.

Dulaglutide 1.5 mg (n=299)

Liraglutide 1.8 mg 0.6 mg 1.2 mg 1.8 mg titolata nelle prime 3 settimane di trattamento n=300

La frequenza della nausea con Dulaglutide è

paragonabile a quella con Liraglutide titolata fino a 1.8

mg: AWARD-6 Pa

zien

ti

(%)

50

40

30

20

10

0

0 1 2 20 12

Tempo (settimane)

8 4 26

L‘impiego di agonisti del recettore del GLP-1 con emivita prolungata può, limitando il

numero di iniezioni, migliorare notevolmente la compliance del paziente al trattamento

e favorire l‘aderenza terapeutica

La ricerca e la tecnologia hanno valutato diverse modalità di prolungamento

dell‘emivita degli agonisti del recettore del GLP-1. I farmaci che mirano a questi

avanzamenti sono disponibili all‘uso o lo saranno nel prossimo futuro

Tra questi farmaci, dulaglutide ha dimostrato un significativo e prolungato controllo

glicemico, benefici clinici e un profilo di sicurezza/tollerabilità tipici della classe degli

agonisti del recettore del GLP-1

La monosomministrazione settimanale di dulaglutide è indipendente dai pazienti, non

necessita di miscelazione né di manipolazione dell‘ago ed è erogata mediante una

penna monouso di facile impiego

Umpierrez G et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2168-76; Nauck M et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2149-58; Wysham C

et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-67; Dungan et al. Lancet. 2014;384(9951);1349-57; Giorgino F et al. American

Diabetes Association’s 74th Scientific Sessions 13-17 giugno, 2014; San Francisco, CA. 330-OR; Jendle J et al.

American Diabetes Association 74th Annual Scientific Sessions, 13-17 giugno, 2014 San Francisco, CA. Poster 962-P;

Matfin G, et al. Presentato all’American Diabetes Association 74th Scientific Sessions; 13-17 giugno, 2014 San

Francisco, CA. Poster 122-LB

CONCLUSIONI

27

Grazie per l’attenzione