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La misclassificazione dello stato di

esposizione: problema e soluzione

Andrea Arfè

[email protected]

Anno accademico 2014-15

Lab

Farmacoepidemiologia

Misclassificazione

dell’esposizione

Introduzione

• Il problema della misclassificazione dello stato di esposizione negli studi di farmacoepidemiologia basati su healthcare utilization databases:

Figura tratta da:Schneeweiss S, Avorn J. A review of uses of health care utilization databases for epidemiologic research on therapeutics. J ClinEpidemiol 2005; 58:323-37.


Misclassificazione

dell’esposizione

Argomenti della lezione

Argomenti:1. Misclassificazione non-differenziale di una esposizione binaria

1.1 Definizione1.2 Impatto sulle misure di rischio relativo

2. Misclassificazione non-differenziale di una esposizione categorica2.1 Definizione2.2 Impatto sulle misure di rischio relativo

3. Metodi probabilistici per la valutazione quantitativa dell’impatto della misclassificazione non-differenziale: 3.1 Descrizione metodologia3.2 Applicazione: durata terapia antidiabetica e rischio di eventi avversi

4. Cenni alla misclassificazione differenziale dello stato di esposizione


Misclassificazione

dell’esposizione

1.1 Misclassificazione non-differenziale di

una esposizione binaria: definizioni

• Variabili di interesse in un ipotetico studio di coorte (no confondenti):

𝑬 (vero stato di esposizione):

𝒀 (variabile di outcome):

𝐸 = 1 per gli esposti𝐸 = 0 per i non esposti

𝑌 = 1 per chi sperimenta l’outcome𝑌 = 0 per chi non sperimenta l’outcome

• Misura dell’associazione fra E e Y: rapporto fra rischi

𝑅𝑅 =Pr(𝑌 = 1|𝐸 = 1)

Pr 𝑌 = 1 𝐸 = 0


Misclassificazione

dell’esposizione









𝑅𝑅 =Pr(𝑌 = 1|𝐸 = 1)

Pr 𝑌 = 1 𝐸 = 0

Non osservato


Misclassificazione

dell’esposizione









Non osservato

𝑬∗ (proxy dello stato di esposizione):𝐸 = 1 per chi viene classificato come esposto𝐸 = 0 per chi viene classificato come non esposto

𝑅𝑅 =Pr(𝑌 = 1|𝐸 = 1)

Pr 𝑌 = 1 𝐸 = 0


Misclassificazione

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Non osservato

𝐸 = 1 per chi viene classificato come esposto𝐸 = 0 per chi viene classificato come non esposto

In generale non stimabile tramite i dati osservati se può essere 𝑬 ≠ 𝑬∗𝑅𝑅 =

Pr(𝑌 = 1|𝐸 = 1)

Pr 𝑌 = 1 𝐸 = 0

𝑬∗ (proxy dello stato di esposizione):


Misclassificazione

dell’esposizione








• Misura dell’associazione fra E* e Y: rapporto fra rischi apparente

Non osservato

𝐸 = 1 per chi viene classificato come esposto𝐸 = 0 per chi viene classificato come non esposto

Stimabile dai dati osservati.In generale può essere 𝑨𝑹𝑹 ≠ 𝑹𝑹𝐴𝑅𝑅 =

Pr(𝑌 = 1|𝐸∗ = 1)

Pr 𝑌 = 1 𝐸∗ = 0

𝑬∗ (proxy dello stato di esposizione):


Misclassificazione

dell’esposizione



Misclassificazione non-differenziale/differenziale (rispetto l’outcome):

La misclassificazione di E* come misura di E è non-differenziale (rispetto a Y) se

o equivalentemente

Buonaccorsi JP. Measurement error. Models, methods and applications. CRC Press, Boca Raton, Florida, 2010.

Pr 𝐸∗ = 1 𝐸 = 1, 𝒀 = 𝟏 = Pr 𝐸∗ = 1 𝐸 = 1, 𝒀 = 𝟎

Pr 𝐸∗ = 0 𝐸 = 0, 𝒀 = 𝟏 = Pr 𝐸∗ = 0 𝐸 = 0, 𝒀 = 𝟎

Sensibilità:

Specificità:

Misclassificazione non-differenziale e caratteristiche operative:

In caso contrario la misclassificazione è detta differenziale (rispetto Y).


Misclassificazione

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Misclassificazione

dell’esposizione


una esposizione binaria: impatto

• Vogliamo valutare l’impatto della misclassificazione non-differenziale dello stato di esposizione sul rapporto fra rischi:

𝐴𝑅𝑅 = 𝑓 𝑅𝑅,misure intensitàdella misclassificazione

Flegal KM, Brownie C, Haas JD. The effects of exposure misclassification on estimates of relative risk. Am J Epidemiol 1986; 123:736-51.


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Valori predittivi:

(𝑖, 𝑗 = 0,1)


𝑃𝑉𝑖𝑗 = Pr 𝐸 = 𝑖 𝐸∗ = 𝑗


Misclassificazione

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Valori predittivi:

𝑃𝑉𝑖𝑗 = Pr 𝐸 = 𝑖 𝐸∗ = 𝑗 (𝑖, 𝑗 = 0,1)

• Esempi:

𝑃𝑉11 = Pr 𝐸 = 1 𝐸∗ = 1 = 𝑷𝑷𝑽 (positive predictive value)

𝑃𝑉00 = Pr 𝐸 = 0 𝐸∗ = 0 = 𝑵𝑷𝑽 (negative predictive value)

𝑃𝑉01 = Pr 𝐸 = 0 𝐸∗ = 1 = 1 − 𝑃𝑃𝑉

𝑃𝑉10 = Pr 𝐸 = 1 𝐸∗ = 0 = 1 − 𝑁𝑃𝑉



Misclassificazione

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Valori predittivi:

(𝑖, 𝑗 = 0,1)


• Se la misclassificazione dello stato di esposizione (binaria) è non-differenziale, si può dimostrare che

𝐴𝑅𝑅 =1 + 𝑅𝑅 − 1 ⋅ 𝑃𝑉111 + 𝑅𝑅 − 1 ⋅ 𝑃𝑉10



Misclassificazione

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Valori predittivi:

(𝑖, 𝑗 = 0,1)


• Se la misclassificazione dello stato di esposizione (binaria) è non-differenziale, si può dimostrare che

𝐴𝑅𝑅 =1 + 𝑅𝑅 − 1 ⋅ 𝑃𝑃𝑉

1 + 𝑅𝑅 − 1 ⋅ 1 − 𝑁𝑃𝑉



Misclassificazione

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Misclassificazione

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1 + 1 − 1 ⋅ 𝑃𝑃𝑉

1 + 1 − 1 ⋅ 1 − 𝑁𝑃𝑉= 1


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Misclassificazione

dell’esposizione



Y

1 0

E

1 100 100

0 100 100

• Esempio: sensibilità=80%, specificità=80%

𝑹𝑹 = 𝟏


Misclassificazione

dell’esposizione



Y

1 0

E

1 100 100

0 100 100


Atteso:

Y

1 0

E*

1 80+20 80+20

0 20+80 20+80

𝑹𝑹 = 𝟏𝑹𝑹 = 𝟏


Misclassificazione

dell’esposizione



Y

1 0

E

1 100 100

0 100 100


Osservato per effetto del caso:

Y

1 0

E*

1 70+25 85+10

0 30+75 15+90

𝑹𝑹 = 𝟏.05>1𝑹𝑹 = 𝟏


Misclassificazione

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• Variabili di interesse:

𝐸 (vero stato di esposizione): 𝐸 = 0 (riferimento),1,2, … ,K

• Misure di associazione:

Non osservato

𝐸∗ (proxy dello stato di esposizione): 𝐸∗ = 0,1,2, … , 𝐾

𝑅𝑅𝒊 =Pr(𝑌 = 1|𝐸 = 𝒊)

Pr 𝑌 = 1 𝐸 = 0


Misclassificazione

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una esposizione categorica: definizioni

𝐴𝑅𝑅𝒊 =Pr(𝑌 = 1|𝐸∗ = 𝒊)

Pr 𝑌 = 1 𝐸∗ = 0

• Variabili di interesse:

𝐸 (vero stato di esposizione): 𝐸 = 0 (riferimento),1,2, … ,K

• Misure di associazione:

Non osservato

𝐸∗ (proxy dello stato di esposizione): 𝐸∗ = 0,1,2, … , 𝐾

𝑅𝑅𝑖 =Pr(𝑌 = 1|𝐸 = 𝑖)

Pr 𝑌 = 1 𝐸 = 0


Misclassificazione

dell’esposizione

𝐴𝑅𝑅𝑖 =Pr(𝑌 = 1|𝐸∗ = 𝑖)

Pr 𝑌 = 1 𝐸∗ = 0

• Misclassificazione non-differenziale (rispetto l’outcome):

o equivalentemente

Pr 𝐸∗ = 𝑖 𝐸 = 𝑗, 𝑌 = 1 = Pr 𝐸∗ = 𝑖 𝐸 = 𝑗, 𝑌 = 0 per ogni i, j=0, 1, 2, … K


una esposizione categorica: definizioni


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Misclassificazione

dell’esposizione


• Se la misclassificazione dello stato di esposizione (categorica) è non-differenziale, si può dimostrare che

𝐴𝑅𝑅𝑖 =1 + 𝑘=1𝐾 𝑅𝑅𝑖 − 1 ⋅ 𝑃𝑉𝑘𝑖

1 + 𝑘=1𝐾 𝑅𝑅𝑗 − 1 ⋅ 𝑃𝑉𝑘0

(𝑖 = 1, 2, … , 𝐾)


una esposizione categorica: impatto

𝐴𝑅𝑅𝑖 = 𝑓 𝑅𝑅1, … , 𝑅𝑅𝐾 , 𝑃𝑉00, … , 𝑃𝑉𝐾𝐾

Valori predittiviRapporti fra rischi

Arfè A, et al. A Monte-Carlo Sensitivity Analysis for misclassified categorical exposures, with application to oral anti-hyperglycaemic drugs. Sumbitted manuscript.


Misclassificazione

dell’esposizione




Misclassificazione

dell’esposizione



Figura tratta da:Stayner L, Steenland K, Dosemeci M, Hertz-Picciotto I. Attenuation of exposure-response curves in occupational cohort studies at high exposure levels. Scand J Work Environ Health 2003; 29:317-24


Misclassificazione

dell’esposizione








Misclassificazione

dell’esposizione

• Misclassificazione non-differenziale può inficiare i risultati a volte in maniera imprevedibile, specialmente per esposizioni categoriche.

• Necessità di valutare quantitativamente l’impatto sui risultati.

3.1 Metodi probabilistici per la misclassificazione non-

differenziale: descrizione della metodologia


Misclassificazione

dell’esposizione

• Misclassificazione non-differenziale può inficiare i risultati a volte in maniera imprevedibile, specialmente per esposizioni categoriche.

• Necessità di valutare quantitativamente l’impatto sui risultati.

Problemi:1) Conoscendo i valori predittivi e gli ARR, come posso

ricavare il vero RR (aggiustato per la misclassificazione)?

𝑅𝑅 = 𝑓−1 𝐴𝑅𝑅, 𝑃𝑃𝑉,𝑁𝑃𝑉

2) Come posso tenere conto dell’incertezza sui valori predittivi?




Misclassificazione

dell’esposizione

1) Conoscendo i valori predittivi e gli ARR, come posso ricavare il vero RR (aggiustato per la misclassificazione)?

Se la misclassificazione dello stato di esposizione (categorica) è non-differenziale, si può dimostrare che:


1 + 𝑘=1𝐾 𝑅𝑅𝑖 − 1 ⋅ 𝑃𝑉𝑘0

=1 + 𝐏𝐕𝑖

𝑇 ⋅ 𝐑𝐑 − 𝟏

1 + 𝐏𝐕0𝑇 ⋅ 𝐑𝐑 − 𝟏

(𝑖 = 1, 2, … , 𝐾)

Dove: 𝐏𝐕𝑖 = 𝑃𝑉1𝑖 , … , 𝑃𝑉𝐾𝑖𝑇 , 𝐑𝐑 = 𝑅𝑅1, … , 𝑅𝑅𝐾

𝑇,

𝟏 = 1,… , 1 𝑇 il vettore 𝐾 × 1 unitario





Misclassificazione

dell’esposizione

1) Conoscendo i valori predittivi e gli ARR, come posso ricavare il vero RR (aggiustato per la misclassificazione)?

Se la misclassificazione dello stato di esposizione (categorica) è non-differenziale, si può dimostrare che:


1 + 𝑘=1𝐾 𝑅𝑅𝑖 − 1 ⋅ 𝑃𝑉𝑘0

=1 + 𝐏𝐕𝑖

𝑇 ⋅ 𝐑𝐑 − 𝟏

1 + 𝐏𝐕0𝑇 ⋅ 𝐑𝐑 − 𝟏

(𝑖 = 1, 2, … , 𝐾)

Dove: 𝐏𝐕𝑖 = 𝑃𝑉1𝑖 , … , 𝑃𝑉𝐾𝑖𝑇 , 𝐑𝐑 = 𝑅𝑅1, … , 𝑅𝑅𝐾

𝑇,

𝟏 = 1,… , 1 𝑇 il vettore 𝐾 × 1 unitario

𝐑𝐑 = 𝟏 + 𝐏𝐕 − 𝐀𝐑𝐑 ∙ 𝐏𝐕0𝑇 −1 𝐀𝐑𝐑 − 𝟏

Dove: 𝐀𝐑𝐑 = 𝐴𝑅𝑅1, … , 𝐴𝑅𝑅𝐾𝑇

𝐏𝐕 = 𝑃𝑉𝑖𝑗 𝒊,𝒋=𝟏,…,𝑲 matrice 𝐾 × 𝐾 di valori predittivi.





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dell’esposizione

2) Come posso tenere conto dell’incertezza sui valori predittivi?



Lash TL, Fink AK. Semi-autometed sensitivity analysis to assess systematic errors in observational data. Epidemiology 2003; 14:451-8Phillips CV. Quantifying and reporting uncertainty from systematic errors. Epidemiology 2003; 14:459-66Greenland S. Interval estimation by simulation as an alternative to and extension of confidence intervals. Int J Epidemiol 2004; 33:1389-97Greenland S. Multiple-bias modeling for analysis of observational data. J Roy Stat Soc A 2005; 168:267-306

Probabilistic (Monte Carlo) Bias Analysis: uso distribuzioni di probabilità per quantificare l’incertezza totale, i.e. casuale + sistematica, sui parametri di interesse.

PVARR RR

Distribuzione sui parametri stimati

(incertezza casuale)

Distribuzione sui parametri del processo di bias

(incertezza sistematica)

Distribuzione sui parametri target

(incertezza totale)


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In pratica:

1) Simulo PV dalla distribuzione multivariata Pr(PV) dei valori predittivi.

Greenland S. Interval estimation by simulation as an alternative to and extension of confidence intervals. Int J Epidemiol 2004; 33:1389-97



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In pratica:


2) Simulo ARR dalla distribuzione multivariata Pr(ARR) degli ARRi.




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In pratica:



3) Calcolo 𝐑𝐑 = 𝟏 + 𝐏𝐕 − 𝐀𝐑𝐑 ∙ 𝐏𝐕0𝑇 −1 𝐀𝐑𝐑 − 𝟏 e ne memorizzo il valore.




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In pratica:




4) Ripeto 1)-3) in maniera indipendente un numero elevato di volte.




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In pratica:





5) La distribuzione multivariata dei valori 𝐑𝐑 simulati rappresenta l’incertezza totale sui

valori dei rapporti fra rischi aggiustati per l’impatto della misclassificazione.




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In pratica:





5) La distribuzione multivariata dei valori 𝐑𝐑 simulati rappresenta l’incertezza totale sui

valori dei rapporti fra rischi aggiustati per l’impatto della misclassificazione.

• Dalla distribuzione dei singoli 𝑅𝑅𝑖 simulati posso ottenere delle stime intervallari al 95% (e.g. tramite i corrispondenti quantili di livello 2.5% e 97.5%).

• Questi possono talvolta essere interpretati come intervalli di confidenza ma sono più propriamente degli intervalli di credibilità (in senso Bayesiano).




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Misclassificazione

dell’esposizione


differenziale: durata della terapia antidiabetica

• Studio di coorte per valutare impatto della misclassificazione della durata della terapia con antidiabetici quando le DDD sono usate al posto delle PDD.

• Fonte dei dati: database MMG HealthSearch(registra sia le DDD che la PDD).

• Pazienti inclusi: nuovi utilizzatori di farmaci antidiabetici non-insulinici orali con ≥40anni e che hanno iniziato la terapia per il diabete nel 2003-2010. Sono stati esclusitutti i pazienti con meno di un anno di osservazione dopo la data di ingresso (i.e. ladata della prima prescrizione di antidiabetici).

• Follow-up: tutti i pazienti inclusi hanno accumulato 1 anno di follow-up.



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• Durata terapia con farmaci anti-diabetici non-insulinici:

• Per ogni membro della coorte sono state identificate tutte le prescrizioni di farmaci antidiabetici non-insulinici ricevute durante il follow-up.

Durata calcolata tramite le PDD (esposizione vera, E):

E = 1-2, 3-4, …, 11-12 mesi

Durata calcolata tramite le DDD (esposizione proxy, E*):

E* = 1-2, 3-4, …, 11-12 mesi

• La classe 1-2 mesi è stata presa come riferimento.


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(E*)

(E)

• Matrice dei valori predittivi, mesi coperti dalla terapia con antidiabetici orali durante il primo

anno dopo l’inizio della terapia in base alla dose prescritta (PDD) e a quella stimata (DDD).


OAD: Oral Antidiabetic Drugs


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Distribuzioni considerate per la Probabilistic Bias Analysis:


• Pr(PV) = Distribuzione normale multivariata stimata empiricamente dai dati (i.e. quella asintotica degli stimatori di massima verosimiglianza degli PVij):

Pr 𝐏𝐕 = 𝑁 𝐏𝐕, Σ𝐏𝐕

Questa distribuzione è stata troncata per precludere valori impossibili (e.g. PVij < 0).

• Pr(ARR) = Distribuzione log-normale (compatibile con quella empirica corrispondente a comuni stimatori degli ARRi):

Pr log 𝐀𝐑𝐑 = 𝑁 log 𝐀𝐑𝐑 , Σlog 𝐀𝐑𝐑

Nelle nostre analisi abbiamo fissato dei possibili ARRi

Questi sono stati considerati come noti, i.e. abbiamo posto Σ𝐀𝐑𝐑 = 𝟎


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Misclassified ARR

Adjusted RR

95% Monte-Carlo bound

for RR

a) b)

c) Months with drug available

Months with drug available

Months with drug available


• Impatto degli errori di misclassificazione (assunta non differenziale) su degli ipotetici profili di

durata-risposta per l’associazione fra uso di farmaci antidiabetici ed un ipotetico evento avverso:


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dell’esposizione

Argomenti della lezione4. Cenni alla misclassificazione

differenziale dello stato di esposizione

• Il bias dovuto alla misclassificazione differenziale è ancora più imprevedibile rispetto a quello associato alla misclassificazione differenziale (può essere sia conservativo che anti-conservativo).

• I metodi di Probabilistic Bias Analysis possono essere estesi anche al caso della misclassificazione differenziale (richiedono più informazioni rispetto i soli valori predittivi; c.f. referenza sotto).

La misclassificazione di E* come misura di E è differenziale (rispetto a Y) se

o equivalentemente

• Misclassificazione differenziale (rispetto l’outcome):

Pr 𝐸∗ = 𝑖 𝐸 = 𝑗, 𝑌 = 1 ≠ Pr 𝐸∗ = 𝑖 𝐸 = 𝑗, 𝑌 = 0 per dei qualche i, j=0, 1, 2, … K

Fox MP, Lash TL, Greenland S. A method to automate probabilistic sensitivity analyses of misclassified binary variables. Int J Epidemiol 2005; 34:1370-6


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dell’esposizione

Argomenti della lezione4. Cenni alla misclassificazione

differenziale dello stato di esposizione


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Conclusioni

• L’impatto della misclassificazione di una variabile di esposizione categorica può essere complesso.

• Valutazione impatto della misclassificazione:Quantitativo > Euristico

• L’impiego di tecniche di Probabilistic Bias Analysis può essere di grande aiuto in questo contesto.

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