La gestione dell’anestesia La gestione dell’anestesia con il nuovo penta con il nuovo penta

saccaridesaccarideLa gestione La gestione

dell’anestesia dell’anestesia con il nuovo con il nuovo

penta saccaridepenta saccaride

Cosa c’entra l’anestesia con la coagulazione?Cosa c’entra l’anestesia con la coagulazione?

Condizioni preoperatorieCondizioni preoperatoriePatologie concomitantiPatologie concomitantiMalattia tromboembolica e fattori Malattia tromboembolica e fattori

predisponenti legati al tipo di chirurgia e/o predisponenti legati al tipo di chirurgia e/o all’immobilizzazione a letto all’immobilizzazione a letto

Trasfusioni ematicheTrasfusioni ematicheAnestesia locoregionale, e sue Anestesia locoregionale, e sue

complicanzecomplicanze

Ematoma spinale Ematoma spinale e anestesia locoregionalee anestesia locoregionale

Rimozione del catetere

47%

Vandermeulen EP, et al. Anesth Analg 1994;79:1165-77

Review della letteratura tra 1906 e 1994

61 casi di ematoma spinale

15 pz (25%) dopo anestesia spinale

46 pz (75%) dopo anestesia epidurale

• 14 single-shot (30%)• 32 catetere ep. (70%)

Caratteristiche di un anticoagulanteideale.

Buona biodisponibilità Nessuna interazione con farmaci ed alimenti Rapido onset d’azione Ampia finestra terapeutica Azione anticoagulante predicibile (non necessario il monitoraggio) Disponibilità di un antidoto Non tossicità inaspettata Costi ragionevoli Strategie per assicurare la compliance del paziente alla

terapia

BLOCCHI NEUROASSIALI BLOCCHI NEUROASSIALI E TERAPIA E TERAPIA

ANTICOAGULANTEANTICOAGULANTE

Il nostro protocolloIl nostro protocollo

AntiaggregantiAntiaggreganti

Nessuna controindicazioneNessuna controindicazione con i FANS e con i FANS e aspirina. aspirina. NonNon ci sono dati in letteratura che ci sono dati in letteratura che indichino una particolare pericolosità per le indichino una particolare pericolosità per le procedure di anestesia locoregionaleprocedure di anestesia locoregionale

SospendereSospendere::•• ticlopidina 14 gg. prima;ticlopidina 14 gg. prima;•• clopidogrel 7 gg. prima;clopidogrel 7 gg. prima;•• inibitori GP IIb/IIIa 8-48 h prima (abciximab inibitori GP IIb/IIIa 8-48 h prima (abciximab

48 ore prima, eptifibatide e tirofiban 8 ore 48 ore prima, eptifibatide e tirofiban 8 ore prima)prima)

Eparina non frazionataEparina non frazionata

Sottocute: Sottocute: nessuna controindicazionenessuna controindicazione..Se si prevede un blocco tecnicamente difficile Se si prevede un blocco tecnicamente difficile

considerare la possibilità di somministrare considerare la possibilità di somministrare l’eparina dopo il blocco.l’eparina dopo il blocco.

Endovenosa:Endovenosa:••Eparinizzare 1 h dopo il bloccoEparinizzare 1 h dopo il blocco••Rimuovere il catetere 2-4 h dopo l’ultima dose Rimuovere il catetere 2-4 h dopo l’ultima dose

di eparinadi eparinaNon è obbligatorio posticipare l’intervento se il Non è obbligatorio posticipare l’intervento se il

blocco risulta traumaticoblocco risulta traumatico

Eparina a basso peso molecolare Eparina a basso peso molecolare (LMWH)(LMWH)

Dose singola nelle 24H (Dose singola nelle 24H (Protocollo europeoProtocollo europeo))

Blocco centrale e rimozione del catetere Blocco centrale e rimozione del catetere a distanza di 12 h dalla a distanza di 12 h dalla somministrazione di LMWH;somministrazione di LMWH;

DOSE IN PROFILASSIbassa/alta

Enoxaparina sodica (Clexane) 2000-4000 Nadroparina calcica

(Fraxiparina/Seleparina) 2850- 5700 Dalteparina (Fragmin) 2500- 5000

Warfarina e acenocumaroloWarfarina e acenocumarolo

Dopo la sospensione attendere la Dopo la sospensione attendere la normalizzazione dell’INR prima del normalizzazione dell’INR prima del blocco centrale;blocco centrale;

Rimuovere il catetere con INR < 1,5;Rimuovere il catetere con INR < 1,5;

Riprendere la somministrazione della Riprendere la somministrazione della Warfarina dopo l’intervento chirurgico.Warfarina dopo l’intervento chirurgico.

Che bisogno c’era del Che bisogno c’era del fondaparinum?fondaparinum?

il pentasaccaride non ha alcuna attività sulle piastrine e sul fattore IIa tramite il HCII,

non libera molecole endogene legate all’endotelio, non ha effetti sull’attività procoagulante dei GB, mostrerebbe solo una inibizione diretta sul complesso

Fattore VIIa/TF ; Inoltre sarebbe interessante la conferma del dato che

predomina una maggiore efficacia del pentasaccaride sul versante venoso (trombo di fibrina) pittosto che su quello arterioso (Trombo piastrinico)

L’ANTITROMBOTICO IDEALE PER L’ANTITROMBOTICO IDEALE PER L’ANESTESISTAL’ANESTESISTA

1. Meccanismo mirato ( solo anti-Xa o solo anti-IIa)2. Meccanismo diretto ( e non indiretto tramite

Antitrombina III )3. Minor effetto Fibrinolitico possibile4. Minor effetto antipiastrinico possibile5. Maggior effetto sul versante venoso ( trombo

fibrinico )6. Minor effetto sul trombo arterioso ( trombo

piastrinico )7. Emivita breve8. Eliminazione non esclusivamente renale9. Capacità di lavorare anche all’interno del trombo

(rischio di recidiva alla sospensione)10. Possibilità di dosarlo in relazione al peso11. Un antidoto

FondaparinuxFondaparinux

Gli attuali studi danno come sicuro il Gli attuali studi danno come sicuro il fondaparinux quando somministrato fondaparinux quando somministrato alla dose di 2,5 mg/die sottocute e alla dose di 2,5 mg/die sottocute e quando la prima dose è stata quando la prima dose è stata somministrata tra le 6 e 8 ore somministrata tra le 6 e 8 ore dopodopo la la chirurgiachirurgia

Caratteristiche del fondaparinuxCaratteristiche del fondaparinux rapido inizio d’azione; buona biodisponibilità se somministrato per via

sottocutanea; farmacocinetica lineare altamente riproducibile e

prevedibile con ridotta variabilità inter-individuale, che consente la somministrazione di dosi standard in base al peso, senza necessità di monitoraggio di laboratorio.

La concentrazione massima è raggiunta entro 1.7 ore, l’emivita plasmatica è di circa 17 ore, con conseguente effetto antitrombotico prolungato fino a 24 ore;

eliminazione per via renale senza modificazioni metaboliche;

minore interferenza con la funzione piastrinica e con altre proteine plasmatiche;

nessun rischio di piastrinopenia;nessuna interazioni con altri farmaci; alla dose di 2.5 mg non influenza i test di

routine della coagulazione (tempo di tromboplastina parziale attivata aPTT, tempo di coagulazione attivata ACT, tempo di protrombina PT/INR) né il tempo di sanguinamento o l’attività fibrinolitica.

A differenza delle altre eparine, A differenza delle altre eparine,

non non interferisce con gli osteoblasti umani, interferisce con gli osteoblasti umani,

il che suggerisce che l'utilizzo prolungato il che suggerisce che l'utilizzo prolungato non determini non determini osteoporosiosteoporosi

non è stata segnalata nessuna interazione non è stata segnalata nessuna interazione con altri farmaci, in particolare con con altri farmaci, in particolare con digossina, piroxicam, e acido acetilsalicilicodigossina, piroxicam, e acido acetilsalicilico

non è stata segnalata nessuna interazione non è stata segnalata nessuna interazione con il sesso, l'età, l'indice di massa con il sesso, l'età, l'indice di massa corporea, tipo di anestesia, utilizzo di corporea, tipo di anestesia, utilizzo di cemento osseo e durata dell'intervento cemento osseo e durata dell'intervento chirurgico e anamnesi positiva per tevchirurgico e anamnesi positiva per tev

Arixtra e anestesia regionaleArixtra e anestesia regionale

In chirurgia ortopedica maggiore ed In chirurgia ortopedica maggiore ed addominale, in cui l'anestesia regionale è addominale, in cui l'anestesia regionale è stata praticata ripettivamente in un 50% e stata praticata ripettivamente in un 50% e 37 % dei casi, non è stato segnalato 37 % dei casi, non è stato segnalato nessun nessun ematoma spinaleematoma spinale

L‘Arixta potenzia di circa L‘Arixta potenzia di circa 300300 volte la volte la neutralizzazione naturale del fattore Xa neutralizzazione naturale del fattore Xa mediante il legame selettivo con l'ATIII. mediante il legame selettivo con l'ATIII. Successivamente al legame tra ATIII e Successivamente al legame tra ATIII e fattore Xa, la molecola di Arixtra può fattore Xa, la molecola di Arixtra può catalizzare un ulteriore attivazione dell'ATIIIcatalizzare un ulteriore attivazione dell'ATIII. . L'ATIIIL'ATIII agisce come tampone per per agisce come tampone per per eccessive concentrazioni di Arixtra: in caso eccessive concentrazioni di Arixtra: in caso di sovradosaggio, di sovradosaggio, l’ATIII risulta satura e l’ATIII risulta satura e l'aggiunta di altre molecole di Arixtra non l'aggiunta di altre molecole di Arixtra non determina un ulteriore effetto anticoagulantedetermina un ulteriore effetto anticoagulante

Cosa cambia?Cosa cambia?

IL TIMING PREVEDE CHE VENGA IL TIMING PREVEDE CHE VENGA SOMMINISTATO A PARTIRE DALLA 6 ORA SOMMINISTATO A PARTIRE DALLA 6 ORA POST-OPERATORIAPOST-OPERATORIA

Una sola somministrazione ogni 24 oreUna sola somministrazione ogni 24 ore Minori sanguinamenti intra e postoperatoriMinori sanguinamenti intra e postoperatori Pare non interferire con siero di HIT, quindi Pare non interferire con siero di HIT, quindi è

ipotizzabile quindi un suo impiego in pazienti con ipotizzabile quindi un suo impiego in pazienti con storia di HIT nella profilassi e nella terapia della storia di HIT nella profilassi e nella terapia della trombosi profonda e dell’embolia venosetrombosi profonda e dell’embolia venose.

Dose sospesa

Monitoraggio neurologico (fino a 24 ore dopo la rimozione del catetere)

Finestra di 48 ore

Raccomandazioni specifiche per la Raccomandazioni specifiche per la gestione gestione

dei cateteri epidurali o perifericidei cateteri epidurali o periferici

Rimozione del catetereAl matt ino successivo

6-7 pm6-7 pm 6-7 pm

Per quanto tempo?Per quanto tempo?

Almeno dieci giorni.Almeno dieci giorni.

Il beneficio in chirurgia elettiva orto protesica Il beneficio in chirurgia elettiva orto protesica è ormai ben stabilito per 4 settimaneè ormai ben stabilito per 4 settimane

E se devo ri-operare???E se devo ri-operare???

Sanguinamenti che portano ad un Sanguinamenti che portano ad un reintervento per revisione emostasi.reintervento per revisione emostasi.

Sanguinamenti che portano ad infezione Sanguinamenti che portano ad infezione della ferita della ferita

reinterventi per altri motivireinterventi per altri motivi indice di sanguinamentoindice di sanguinamento

CONTROINDICAZIONICONTROINDICAZIONI

Pazienti con insufficienza renale Cl inf 50Pazienti con insufficienza renale Cl inf 50 Pazienti con diatesi emorraggicaPazienti con diatesi emorraggica Pazienti sottopeso sotto i 50 kgPazienti sottopeso sotto i 50 kg

antidoto?antidoto?non è attualmente disponibile un antidoto

specifico al pentasaccaride, il quale, dato

il basso peso molecolare, non può essere rimosso neppure attraverso emofiltrazione.

È dunque indicato in caso di emorragie gravi l’impiego del Fattore VII ricombinante.

Una reputazione non si fa con i buoni propositi.

Henry Ford

HIT: un problema sottovalutato

Warkentin, Greinacher. Chest 2004; 126: 311S-337S

HIT: definizione

Piastrinopenia immunomediata da eparina con riduzione della conta piastrinica almeno del 50%, spesso sotto 150000/mmc, che compare da 5 a 14 giorni dall’inizio della terapia eparinica e che spesso esita in devastanti complicanze tromboemboliche

Trombocitopenia • Caduta delle PLT ≥ 50% dal 5° giorno di eparina

Trombosi venose e arteriose• Rischio del 38-76% dopo sospensione dell’eparina1

• Trombosi venose:arteriose=4:12

• TVP RR 27 • EP RR 93

Reazioni cutanee• Necrosi cutanea, lesioni eritematose nella sede di iniezione

Reazioni sistemiche acute• Febbre, sudorazione, ipertensione arteriosa, dolore toracico, tachicardia, dispnea

HIT: cl inica

in pz post-chirurgici rispetto ai controlli3

1. Hirsh. Arch Intern Med 2004; 164: 361-369. 2. Warkentin. Am J Med 1996; 101: 502-5073. Warkentin. NEJM 1995: 332: 1330-5

HIT: cl inica

1. Warkentin TE. Thromb Haemost 2001;85:947. 2 Warkentin TE, Greinacher A, eds. Heparin-Induced Thrombocytopenia. 2nd ed. 2001. 3. Wallis DE, et al. Am J Med. 1999;106:629. 4. Warkentin TE, Kelton. Am J Med 1996;101:502. 5. Rice et al. Ann Int Med 2002;136:210

• Il quadro clinico predominante di presentazione della HIT è la trombosi e non l’emorragia1

• La HIT è uno stato protrombotico: la trasfusione di piastrine può aumentare il rischio di trombosi2

• La sospensione dell’eparina spesso non è sufficiente a prevenire la trombosi3: il 50% dei pazienti con HIT trattati solo con sospensione dell’eparina sviluppa un nuovo processo trombotico entro 30 gg4

• Le forme tardive sono gravi, insorgono da 9 a 40 gg (mediana 14) dall’inizio dell’eparina e quando già è stata sospesa, nel 100% dei casi danno trombosi con una mortalità elevata5

Probabilità pre-test di HIT: 6-8= alta; 4-5= intermedia; 0-3= bassa

1. Warkentin. Hematology (ASH Educ Prog) 2003; 497-519. 2. Lo GK. J Thromb Haemost. 2006 Apr;4(4):759-65

HIT: diagnosiPunteggio delle “4T”

≤1giorno(no eparina)

>10 gg, o ≤1g se eparina nei precedenti

30-100 gg

5-10 gg, o ≤1g se eparina nei precedenti

30 ggTiming piastrinopenia

caduta <10%o nadir <10x10-9/l

caduta 30-50%,o nadir 10-19x10-9/l

caduta ≥ 50%, o nadir 20-100x10-9/l Trombocitopenia

escluse

Trombosi, necrosi cutanea, reazione

sistemica post-bolo

2 punti

definite

no

0 punti

possibiliAltre cause di trombocitopenia

Trombosi asintomatica, ricorrente, progressiva.

Lesioni eritematoseTrombosi o altre complicanze

1 punto

HIT: trattamento

1. Sospensione eparine (ENF, EBPM, cateteri)

2. Terapia anticoagulante alternativa parenterale

3. Inizio della terapia anticoagulante orale− Solo se conta piastrinica >100.000/mmc− Non somministrare dose di carico− Embricare con anticoagulanti parenterali per almeno 5gg− Proseguire la terapia per 3-6 mesi

Jang. Circulation 2005; 111:2671-2683. Warkentin, Greinacher. Chest 2004; 126:311S-337S

HIT: trattamento

1. La terapia trombolitica può condurre al salvataggio dell’arto e della vita

2. In alcuni casi può essere necessaria l’embolectomia

3. L’inserzione di un filtro cavale è indicata nei pazienti che non possono essere adeguatamente anticoagulati

Fondaparinux e HIT

Fondaparinux non att iva le piastr ine in presenza di anticorpi HIT

Diversamente dalla UH, fondaparinux non attiva le piastrine* in presenza di siero ottenuto da pazienti con HIT

*test di liberazione di serotonina marcata, aggregazione piastrinica, agglutinazione piastrinica, citofluorimetria

1. p<0.001 vs controll i2. p=0.91 vs controll i: questo tasso può

corrispondere a false positività

Savi et al. Blood 2005;105;139-144

0/41Controlli

3/912

(3.3%)*Fondaparinux

75/941 (79.8%)UH

I l r ischio che fondaparinux induca una HITclinica è inferiore a quello di UH/LMWH

Warkentin et al. Blood 2005;106;3791-96

+++

++

LMWH

No++++Cross-reattività con anticorpi HIT

++++++Sieroconversione

FondaparinuxUH

Fondaparinux e HIT: conclusioni

• Fondaparinux è un inibitore selettivo del fattore Xa e, diversamente dalle eparine non lega il PF4 e non cross-reagisce con gli anticorpi HIT

• Più di un milione di pazienti sono stati trattati per TEV con fondaparinux fino al dicembre 2006

• Raramente è stata riportata una HIT in pazienti trattati con fondaparinux, ma non è stato stabilito un rapporto causale

• Il rischio di trombocitopenia associato a fondaparinux è estremamente basso rispetto a quello delle eparine

• Il monitoraggio della conta piastrinica per HIT è raccomandato dall’ACCP solo se il rischio di trombocitopenia immune è superiore a > 1/1000

• Diversamente dalle LMWH, non è richiesto alcun monitoraggio delle piastrine dall’EMEA quando fondaparinux è usato nella profilassi e terapia del TEV

Conclusioni: come prevenire la HIT

• Anamnesi accurata relativamente a precedenti esposizioni a eparina

• Limitare la durata del trattamento eparinico quando possibilea 5 gg

• Evitare cannule eparinate e flush di eparina evs

• Iniziare di routine gli anticoagulanti orali all’inizio della terapia eparinica

• Utilizzare EBPM o fondaparinux

• Il monitoraggio di anti-Xa non necessario non è predittivo di sanguinamento.

• I farmaci antiaggreganti piastrinici e anticoagulanti, somministrati insieme a EBPM, possono aumentare il rischio di formazione di ematoma spinale.

• La presenza di sangue durante il posizionamento dell’ago e del catetere non è un’indicazione per posticipare l’intervento chirurgico. Tuttavia, in queste circostanze, l’inizio della terapia postoperatoria con EBPM, dovrebbe essere ritardato di 24 ore.

• Il posizionamento traumatico dell’ago o del catetere può aumentare significativamente il rischio di ematoma spinale.

American Society of Regional Anesthesia – ASRAConsensus Conference Chicago, I l l inois, may 2-3, 1998

• I pazienti sottoposti a somministrazione preoperatoria di EBPM, potrebbero avere alterazioni della coagulazione.In questi pazienti l’ago dovrebbe essere posizionato almeno 10-12 ore dopo la dose di EBPM.

• Per dosi elevate di EBPM la somministrazione richiede un intervallo maggiore (24 ore). Le procedure di blocco neuroassiale dovrebbero essere evitate in pazienti candidati a interventi di chirurgia generale che richiedono la somministrazione di EBPM due ore prima dell’intervento.

American Society of Regional Anesthesia – ASRAConsensus Conference Chicago, I l l inois, may 2-3, 1998

• I pazienti nei quali la tromboprofilassi con EBPM viene iniziata post-operatoriamente possono essere sottoposti a una singola somministrazione in presenza di procedure anestesiologiche con catetere a permanenza. Si raccomanda che il catetere sia rimosso prima della somministrazione di EBPM .

• Se viene scelta una tecnica di somministrazione continua il catetere epidurale può essere lasciato in sede durante la notte e rimosso il giorno successivo, con la prima dose di EBPM somministrata due ore dopo la rimozione del catetere.

American Society of Regional Anesthesia – ASRAConsensus Conference Chicago, I l l inois, may 2-3, 1998

• Indipendentemente dal regime della profilassi con EBPM, il timing della rimozione del catetere è di fondamentale importanza.

• La rimozione del catetere dovrebbe essere ritardata di almeno 10-12 ore rispetto alla dose di EBPM. Si potrebbe ottenere una vera normalizzazione dello stato coagulativo del paziente, non somministrando la dose serale di EBPM e rimuovendo il catetere la mattina seguente (24 ore dopo l’ultima dose). Inoltre, non dovrebbero essere somministrate dosi successive nelle due ore che fanno seguito alla rimozione del catetere.

American Society of Regional Anesthesia – ASRAConsensus Conference Chicago, I l l inois, may 2-3, 1998

Tryba M, European Pract ice Guidelines:

Thromboembolism prophylaxisand regional anesthesia

Regional Anesthesia and Pain Medicine, 1998

• La profilassi eparinica deve essere iniziata 10-12 ore prima del blocco spinale e la dose successiva deve essere somministrata 4 ore dopo il posizionamento dell’ago catetere.

• L’ago deve essere posizionato 12 ore dopo la prima dosedi eparina, e la prima dose post-operatoria di eparina va somministrata non prima di 14 ore dopo.

• In generale, quando si pratica l’epidurale a scopo analgesico e non anestetico, il catetere deve essere estratto 10-12 ore dopo la somministrazione di EBPM e 4 ore prima della dose successiva.