Prof. R. Troisi Direttore Divisione di Chirurgia Epatobiliare e

Trapianti di FegatoPoliclinico Universitario di Gent

Facoltà di Medicina Università di Gent, Belgio

LA GESTIONE DEL PAZIENTE LA GESTIONE DEL PAZIENTE TRAPIANTATO DI FEGATOTRAPIANTATO DI FEGATO

2nd Infectivologyivology Today, day, Paestum 18-20 Maggio 2006

Il trapianto iI fegato (TF) è una valida opzione terapeutica per il trattamento di malattie epatiche allo stadio terminale sia acute che croniche

Le indicazioni (e le controindicazioni) sono ormai standardizzate

La sopravvivenza ad un anno è attualmente > 85%, mentre quella a 5 anni > 70%: eventuali differenze legate quasi esclusivamente all’impatto a lungo termine della recidiva della malattia d’origine

QL eccellente nella maggior parte dei pazienti

1955 1st Cadaver Kidney Transplant

1963 1st Liver Transplant (Starzl)

1963 1st Lung Transplant (Hardy)

1966 1st Pancreas Transplant (Lillehei)

1967 1st Heart Transplant (Barnard)

LA STORIALA STORIA

PATIENT AND GRAFT SURVIVAL - ELTR 2006PATIENT AND GRAFT SURVIVAL - ELTR 2006

Miglioramento sopravvivenza ad 1 anno: 34% - 85%Exitus a lungo termine: ±18%

RISULTATI DEI RITRAPIANTI DI FEGATORISULTATI DEI RITRAPIANTI DI FEGATO

Eguchi et al: submitted18 Pts da una popolazione di 701Pazienti con un terzo TF

Postma et al. Transpl.Int. 200455 Re Tx nel periodo1979 - 2001.

N= 27

N= 28

Sopravvivenza dopo 3° TF

PATIENT AND GRAFT SURVIVAL - ELTR 2006PATIENT AND GRAFT SURVIVAL - ELTR 2006

Incidenza maggiore di perditadella funzionalità del graft a lungo termine: 17% - 21%!

Infezioni Rigetto cronico Insufficienza renale Malattie cardio-vascolari Tumori maligni “de novo” Recidiva malattia originaria

Complicanze biliari Diabete mellito Osteoporosi Ipertensione Cataratta Eccesso ponderale Non compliance

exitusperdita organomorbiditàqualità di vita

EVENTI NEL FOLLOW-UP A LUNGO TERMINEEVENTI NEL FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE

LINEE GUIDA DI GESTIONELINEE GUIDA DI GESTIONE

Migliorare i risultati a medio-lungo termine

Strumento di formazione continua

Ricerca scientifica

Qualità assistenza medica

Analisi di tipo farmaco-economiche

1) Test funzionalità epatica [rigetto]2) Monitoraggio through levels IS3) Profilo renale [nefrotossicità da IS]4) Profilo Cardiovascolare [ipertensione, diabete, iperlipidemia]5) Midollo osseo [eritrocitosi, aplasia midollare]6) Status virologico [CMV, HCV, HBV, EBV ecc]7) ∆ recidiva malattia originale [HCV, HBV, CSP, CBP, HCC ecc]8) Stato nutrizionale [obesità, accrescimento nei bambini]9) Metabolismo osseo [osteoporosi]10) ∆ e prevenzione T de novo e malattie linfoproliferative

DECALOGO AMERICAN TRANSPLANT SOCIETYDECALOGO AMERICAN TRANSPLANT SOCIETYanno 2000anno 2000

- Complicanze chirurgiche- Rigetto acuto- Infezioni

LIVER TRANSPLANTATION TIMELINELIVER TRANSPLANTATION TIMELINE

- Tossicità IS- Tumori M “de novo”- Recidiva malattia originaria

T F 3 – 6 mesi

>1 anno

RR CI (95%) RRLTx

Età/10 y 1.36 (1.34-1.38) 1.29

GFR pre Tx: 60-89 ml/min/1.73m21.38 (1.30-1.46) 1.54 30-59 2.25 (2.12-2.39) 2.54

29 3.41 (3.15-3.70) 3.78IR postop 2.13 (1.99-2.27) 2.11Dialisi pre Tx 1.46 (1.27-1.68) 1.45Maschio 0.74 (0.71-0.77) 0.71Razza caucasica 0.77 (0.66-0.89) 0.79CyA/TAC 1.24 (1.17-1.30) 1.25Infezione HCV 1.15 (1.08-1.23) 1.22Ipertensione pre-Tx 1.18 (1.33-1.51) 1.39Diabete pre-Tx 1.42 (1.33-1.51) 1.39

Ojo, NEJM 2003

FATTORI DI RISCHIO INSUF REN CRONICAFATTORI DI RISCHIO INSUF REN CRONICA

32 eventi CV in 23 (7.4%) pazienti di cui 11 fatali

Incidenza cumulativa di eventi CV e decessi:

@ 10 y 0.1 e 0.03@ 20 y 0.63 e 0.29

Fattori di rischio IMA:Pressione sistolicaTrigliceridemiaCreatinina siericaFumo

Guckelberger 2006:13.2% of PTS, Ciccarelli et al 2005; 24.2%,

MALATTIE CARDIOVASCOLARI POST TFMALATTIE CARDIOVASCOLARI POST TF

Fattori di rischio

Ipercolesterolemia Ipertensione Diabete Età avanzata Problemi cardiologici durante TF

RR di decesso : 2.56 RR per eventi ischemici : 3.07(popolazione trapiantata vs controllo)

Johnston et al. Transplantation 2002

MALATTIE CARDIOVASCOLARI POST TFMALATTIE CARDIOVASCOLARI POST TF

Haagsma, J Hep 2001; Xiol, Liver Tx 2001; Saigal, Liver Tx2002; Papaconstantinou, Dis Col Rect 2004, Herrero, Liver Tx 2005

Fattori di rischio

EtàImmunosoppressioneImmunosoppressioneEsposizione al soleEpatopatie virali cronicheCirrosi alcolicaFumoMalattie infiammatorie croniche intestinali

TUMORI MALIGNI DE NOVO DOPO TFTUMORI MALIGNI DE NOVO DOPO TF

TUMORI MALIGNI DE NOVO DOPO TFTUMORI MALIGNI DE NOVO DOPO TF

n° totale cute linfomi tumori solidi

Haagsma 2001 21/174 12% 12 (52%) 1 (5%) 9 (42%)

Xiol 2001 22/137 16% 14 (64%) 3 (14%) 6 (22%)

Sanchez 2002 125/1421 8.8% 41 (33%) 35 (28%) 50 (40%)

Saigal 2002 30/1140 2.6% 13 (43%) non riportato 15 (50%)

Herrero 2005 49/187 26% 25 (51%) 27 (55%)

Herrera et Al. 2005: Denovo Cancer Death Risk 2.93Herrera et Al. 2005: Denovo Cancer Death Risk 2.93

La popolazione dei trapiantati, se comparata a quella generale di pari età e sesso, ha una piu’ alta incidenza di neoplasie. Il RR totale è di 4.3, per i

tumori solidi: 4.4 e per quelli cutanei: 70!

Haagsma J Hep 2001

TUMORI MALIGNI DE NOVO DOPO TFTUMORI MALIGNI DE NOVO DOPO TF

• Tumori maligni « de novo »Tumori maligni « de novo »

• Infezioni

• Insufficienza renale, Ipertensione, Diabete ecc.

• Costi elevati....

IMMUNOSOPPRESSIONEIMMUNOSOPPRESSIONE

Migliorare sopravvivenza graft Ridurre tossicità IS

Validare nuove indicazioni: Fronteggiare scarsità organiTx per neoplasie (reTx per rigetto cronico)Tx insule, arti, facciaXenotrapianti Riduzione costi

TOLLERANZA IMMUNOLOGICATOLLERANZA IMMUNOLOGICA

LDLT condizionamento CS donatore sospensione IS(CD 34+)

ATG * RAPA RAPAMICINA steroidi

g 0 g 0 – 5 g 7 * ATG : 3.75 mg/kg

Donckier V, Troisi R, Transpl Immunol 2004; Zhou L, Troisi R, Transplantation 2005

Induzione della tolleranza dopo condizionamento del riceventesottoposto a TF da donatore vivente e successiva infusione

di cellule staminali del donatore

0

10

20

30

40

50

60

70

day 100

0

10

20

30

40

50

60

70

day 360

0

1

2

3

4

5

day 60

0

1

2

3

4

5

day 150

0

2

4

6

8

10

pre

0

2

4

6

8

10

day 250

Il2 mRNA production against donor APC or third party APC

Pazienti tolleranti Pazienti non tolleranti

0

10

20

30

40

50

60

70

pre

donorthird party

05

10152025303540

pre

stim

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inde

x (d

onor

or 3

th p

arty

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o)

0

2

4

6

8

10

day 360

1. Praticabilità e sicurezza del protocollo

Assenza di tossicità relativa al condizionamento post LDLT

Assenza di GVH disease dopo soministrazione di CS

2. Nei pazienti tolleranti: evidenza di iporisposta donatore-specifica prolungata in vitro. Nel paziente non tollerante: assenza di modulazione selettiva della reazione anti-

donatore

3. Precondizionamento non mieloablativo ed infusione di CS del donatore ha permesso una tolleranza operativa in 6/7 pazienti

Induzione della tolleranza dopo condizionamento del riceventesottoposto a TF da donatore vivente e successiva infusione

di cellule staminali del donatore

Troisi R, Donckier V, Liver Transplantation 2006 in press

Cirrosi autoimmune: Epat autoimmuni 2- 42%CBP 17-30%

CSP 5-20%

Cirrosi postnecrotica: HBV <25% HCV Universale

Tumori maligni: In relazione al tipo di T, stadiazione clinica e terapie adiuvanti

Malattie metaboliche: Localizzazione del difetto d’origine

NASH 33% recidiva, 12.5% evoluzione cirrogena

Cirrosi alcolica 10 – 50% (mediamente del 25% a 5y)

RECIDIVA DI MALATTIA POST TFRECIDIVA DI MALATTIA POST TF

Fattori: Eziologia, Genetica, Selezione naturale, Ambiente

Cirrosi HCV-relata una delle piu’ comuni indicazioni al TF

- exitus o perdita del graft nel 10% dei trapiantati per recidiva HCV

Il trattamento consiste essenzialmente nell’ IFN peghilato (± ribavirina)

- Pre TF : Child A o HCC (↑ sepsi in B)- Post TF: no timing

SVR 12% (no ACR)Sospensione terapia in almeno il 50% pazienti TF

Ruolo IG anti HCV (globulina monoclonale diretta contro la capsula della proteina E2) in trial

RECIDIVA HCV POST TF (1)RECIDIVA HCV POST TF (1)

FATTORI DI RISCHIO DI RECIDIVA SEVERA HCV POST TFFATTORI DI RISCHIO DI RECIDIVA SEVERA HCV POST TF11

Età donatoreTF da viventeGenotipo 1b

CITFattori genetici donatoreEtà riceventeRazza non caucasicaSeverità malattia

Carica virale pre TFCarica virale post TF

Periodo di recidivaOKT3 / SteroidiInfezione da CMV

+++ (> 50a)? (2)

+

+++++ (pat/graft survival)+++ (pat/graft survival)+++ (pat/graft survival)

++++++

+++ (<3mesi)+++ (+ rigetto= + IS = ↑ HCV)+++

1 M Charlton, Liver Transplantation 2005 2 Van Vlierberghe H, Troisi R, Transplantation 2004

RECIDIVA CARCINOMA EPATOCELLULARE POST TF (1)RECIDIVA CARCINOMA EPATOCELLULARE POST TF (1)

Percentuale complessiva di recidiva tra 11% e 18%: -pazienti nei criteri (patol) standard: incidenza piu’ bassa

(8%)-al di fuori dei criteri: fino a 50% di recidiva dell’ HCC

In presenza di recidiva, solo il 10% dei pazienti si avvantaggiano di sopravvivenza a medio (lungo?) termine (e dopo terapia chirurgica)

Penuria di informazioni in letteratura suggerenti protocolli di screening razionali1

JP Roberts, Liver Transplantation 2005

35-50 %50-75 %75-80 %Sopravvivenza stimata a 5 anni

0123456

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Numero noduli

tumori

M

ilano

San Francis

co

San Francis

co

Pamplona

Pamplona

Barce

lona

B

arcelona

Pitts

burgh

Pitts

burgh

New York

Mt.Sinai

Dallas T

umor

Registry

Mila

no

Japa

n

Multicentric

Paris

RECIDIVA CARCINOMA EPATOCELLULARE POST TF (2)RECIDIVA CARCINOMA EPATOCELLULARE POST TF (2)

Pazienti al di fuori dei criteri di Milano: rischio significativo di recidiva intorno al 50% a 4 anni: screening di routine?

1 Regalia, J Hep Pan Surg, 1998, 2 Schlitt, J Clin Onc 1999, 3 Roayaie, Liver Transplantation 2004

Recidiva = malattia metastatica: -38% les multiple intraepatiche-71% diffusione in piu’ organi

Sopravvivenza limitata: -exitus entro 2 anni dalla Δ

Possibilità di cura: 1% dei trapiantati con recidiva di HCC (1,2,3)

→

→

Immunosoppressione: Su misuraMonitoraggio effetti ?

Induzione TolleranzaInduzione Tolleranza

Identificare fattori di rischio: Studi Coorte/Trials Rand Genomica/ProteomicaGenomica/Proteomica1-21-2

Trattare I fattori di rischio: Stile di vitaFarmaciControlli Selezione del ricevente

NUOVE SFIDE ALL’ ORIZZONTENUOVE SFIDE ALL’ ORIZZONTE

1M.M. Sarwall Imm.Rev.2006, ² Strom, Curr Op Org Transpl 2006