LA DISFUNZIONE ERETTILE NEL PAZIENTE DIABETICO UOC Urologia Universitaria Sapienza Università di...

LA DISFUNZIONE ERETTILELA DISFUNZIONE ERETTILENEL PAZIENTE DIABETICONEL PAZIENTE DIABETICO

UOC Urologia UniversitariaSapienza Università di Roma – Facoltà di Farmacia e Medicina

Dipartimento di Scienze e Biotecnologie medico-chirurgiche

Antonio Luigi PastoreMD, PhD

MANAGEMENT MULTIDISCIPLINARE DELLE ULCERE CRONICHE

IL PAZIENTE ANZIANO ED I FATTORI DI RISCHIO

Policlinico Umberto I

Aula “Pietro Valdoni” Policlinico Umberto I

DAI di Chirurgia Generale “F. Durante”

Presidente Prof. Piergiorgio Pastore

In ricordo del Prof. Luciano Raffaele Pastore

Roma, 26 maggio 2011

EREZIONE

sistemacircolatorio

sistemaendocrino

sistemanervoso

L’erezione è un fenomeno fisiologico complesso, che vede coinvolti il sistema nervoso, il sistema endocrino e il sistema circolatorio

Meccanismo erettivoMeccanismo erettivoMeccanismo erettivoMeccanismo erettivo

Il sistema erettile penieno è rappresentato da 2 corpi cavernosi costituiti da tessuto simile a una spugna

L’albuginea li riveste e trabecole interne formano ampie lacune (spazi sinusoidali), tappezzate da endotelio, anastomizzate tra loro con uno stroma di fibre muscolari lisce

La funzione erettiva dipende non solo dal flusso arterioso e dalla sua pressione di perfusione ma anche da una adeguata resistenza al deflusso venoso

Sistema CircolatorioSistema CircolatorioSistema CircolatorioSistema Circolatorio

Sezione peniena

Sistema CircolatorioSistema CircolatorioSistema CircolatorioSistema CircolatorioAfflusso arterioso da circolo ipogastrico;

deflusso verso vene iliache interne

Art.cav. centrale

Arteriole

Elicine

Venule

Elicine

MediatoriMediatori implicati: Flaccidità implicati: Flaccidità

Noradrenalina

Endotelina 1

Angiotensina II

Prostanoidi (PGF 2)

Ossido di azoto (NO)

Acetilcolina

Prostanoidi (PGE1e PGE2) Adenosina, ATP VIP

Mediatori implicati: ErezioneMediatori implicati: Erezione

Sistema NervosoSistema Nervoso

L’innervazione del pene riconosce due sistemi principali

Sistema autonomico Innervazione somatica

Sistema parasimpatico Sistema ortosimaptico Fibre sensitive peniene

(S2-S3-S4) (da T11 a L2) periferiche

Afferenze e Efferenze

Stimolo eccitatorio sensitive

principale Arco riflesso spinale

Vasodilatazione Vasocostrizione

Erezione Detumescenza Erezione riflessa per

stimolazionePlesso pelvico

Nervi cavernosi

(dietro la prostata)

cGMPproteina

kinasi specifica

cGMPproteina

kinasi specifica

NonadrenergicoNonadrenergicoNoncholinergicoNoncholinergicoNANCNANC

Nervo Nervo cavernosocavernoso

NONO

EndotelioEndotelioL-ArgininaO2

Guanililciclasi

Guanililciclasi

GTPK +

Ca 2+

Diminuzione livelli di Ca 2+

Rilasciamento Rilasciamento muscolatura muscolatura

liscialiscia

Cellula muscolare lisciaCellula muscolare liscia

5’GMPPDE 5PDE 5

cGMP

Inibitori PDE5Inibitori PDE5

NuerotrasmettitoriNuerotrasmettitori

La Disfunzione Erettile: definizioneLa Disfunzione Erettile: definizioneLa Disfunzione Erettile: definizioneLa Disfunzione Erettile: definizione

NHI Consensus Development Panel on Impotence, JAMA, 1993

“Significativa o ricorrente inabilità dell’uomo

nell’ottenere e/o mantenere l’erezione,

fino al termine del rapporto sessuale.”

Epidemiologia Epidemiologia

della della

Disfunzione Erettile Disfunzione Erettile

Epidemiologia Epidemiologia

della della

Disfunzione Erettile Disfunzione Erettile

EpidemiologiaEpidemiologia

Massachusetts Male Ageing Study (MMAS) Feldman HA, et al. J Urol 1994;151:54-61

Questionario su 1709 uomini di età compresa tra 40 e 70 anni: 1290 risposte

52 %: prevalenza disturbi dell’erezione

10 %: prevalenza disfunzione erettiva completa

Completa(10%)

Assenza di disfunzione erettile

(48%)

Disfunzione erettile(52%) Moderata

(25%)

Lieve(17%)

MMAS

EpidemiologiaEpidemiologia

Epidemiologia: prevalenza in ItaliaEpidemiologia: prevalenza in Italia

Parazzini et al. European Urology, 2000

12.8%2-3.000.000di uomini in Italia

Fattori di rischio di DE e comorbiditàFattori di rischio di DE e comorbidità

Laumann EO et al. J Am Med Assoc 1999; 281: 537-544Braun M et al. Int J Impot Res 2000; 12: 305-11

Cardiopatia 2 X

Ipertensione 1,5 – 2 X

Diabete 3 – 4 X

Ipercolesterolemia 4 X

Depressione 2 - 3,5 X

Infezioni basse vie urinarie 1,5 – 2 X

Disoccupazione 2 X

Fattori multipli di rischio per DEFattori multipli di rischio per DE

OR

FUMO 1.7FUMO + DIABETE 5.1FUMO + CARDIOPATIA 8.4FUMO + DIABETE + CARDIOPATIA 11.9

Parazzini et al. European Urology, 2000

Fattori di rischio: Diabete MellitoFattori di rischio: Diabete Mellito

Diabete mellito Tipo 1 e Tipo 2: prevalenza DE 50% (Melman A & Gingell JC, J Urol 1999;161:5)

Massachusetts Male Ageing Study prevalenza di DE completa fra i diabetici: 28%

(Feldman HA et al, J Urol 1994;151:54)

Disfunzione Erettile & Diabete Disfunzione Erettile & Diabete Disfunzione Erettile & Diabete Disfunzione Erettile & Diabete

* Parazzini F et al. Eur Urol 2000; 37: 43-9

** Fedele D et al. Diabetes Care 1998; 21: 1973-7

Popolazione generale*

12,8%

Popolazione diabetica**

35,8%

DE 3 VOLTE PIU’ FREQUENTE NEL DIABETICO

Adattata da: WHO – IS IR. 1st International Consultation on ED; Paris, 1999

Fisiopatologia & ComorbiditàFisiopatologia & Comorbidità

Arterie

Aterosclerosi

Stenosi

Atrofia e fibrosi

Perdita di elasticità

Riduzione del flusso in entrata

Aumento del flusso in uscita

Occlusione dei corpi cavernosi

Insufficienza arteriosa

Perdita di elasticità endotelio-dipendente

Perdita di elasticità neuronaleArterie

Diminuzione della vasodilatazione

Trabecole muscolo liscio

DE primaria

Modificazioni strutturali Modificazioni funzionaliIpertensione

Ipercolesterolemia

Diabete

La Disfunzione Endoteliale : precursore di La Disfunzione Endoteliale : precursore di danni vascolaridanni vascolari

Sasayama et al. Circ J 2003; 6: 656-659

Fumo

DiabeteDislipidemiaIpertensione

Obesità

Disfunzione Endoteliale

Aterosclerosi

Eventi cardiovascolari

DE

DE:DE: spia di danni cardiovascolaridi danni cardiovascolari

Montorsi et al. Am J Cardiol 2005; 96: 19M-23M

Ipotesi: Diametro dell‘arteria

Angina, InfartoDisfunzione erettile

TIA Claudicatiointermittens

Arteria del pene

Ø1-2mm

Arteria coronarica

Ø3-4mm

Carotide interna

Ø5-7mm

Arteria femorale

Ø6-8mm

Sequele cliniche da ostruzione significativa

Il percorso di I livello: diagnosiIl percorso di I livello: diagnosiIl percorso di I livello: diagnosiIl percorso di I livello: diagnosi

Individuare le categorie a rischio

Aiutare il paziente ad esprimere il problema

La DE è emersa: quali procedure diagnostiche?

Anamnesi

Esame obiettivo

Dosaggi ormonali

Glicemia, assetto lipidico

Esami di laboratorioEsami di laboratorioEsami di laboratorioEsami di laboratorio

TESTOSTERONE TOTALE

GLICEMIA, HbA1c, ASSETTO LIPIDICO

PROLATTINA

Cosa ci può dire?Cosa ci può dire? Se ci sono alterazioni strutturali dei corpi cavernosi (fibrosi, placche)

Se c’è un’alterazione dell’inflow arterioso penieno

Se c’è un’alterazione del meccanismo veno-occlusivo penieno

Ecocolordoppler penieno dinamicoEcocolordoppler penieno dinamicoEcocolordoppler penieno dinamicoEcocolordoppler penieno dinamico

…………. in pratica . in pratica

Iter DiagnosticoIter Diagnostico

Riduzione del peso corporeo

Abolizione del fumo

Riduzione del consumo di alcol

Controllo della pressione arteriosa

Attività fisica regolare

Astensione dall’uso di stupefacenti

Modifica dello stile di vita Modifica dello stile di vita Modifica dello stile di vita Modifica dello stile di vita

Protesi Peniene

Vacuum Device

Opzioni terapeutiche Opzioni terapeutiche Opzioni terapeutiche Opzioni terapeutiche

Iniezione Intracavernosa

Farmaci orali

Il farmaco vasoattivo è iniettato direttamente nel corpo cavernoso lontano dalla linea mediana

Corpo cavernoso

Linea mediana

Sezione trasversale del pene

Iniezione intracaIniezione intracavernosa con prostaglandina vernosa con prostaglandina (PGE1)(PGE1)

5-20 mcg

Svantaggi Invasivo, scarsa compliance Complicazioni locali includono

dolore, lividi, fibrosi e priapismo

L’impiego di alcune combinazioni non è regolamentato

Necessità di appropriato addestramento

Vantaggi Esperienza clinica Buona efficacia Un’efficacia superiore

può essere ottenuta con l’impiego di più farmaci

Necessità di bassi dosaggi per minori effetti collaterali

PGE1 - FICPGE1 - FIC

Svantaggi Ingombrante Effetti collaterali lievi

Dolore

Intorpidimento

Lividi

Assenza di eiaculazione

Erezione innaturale

Vantaggi Impiego a richiesta Nessun effetto

sistemico Costi

Vacuum deviceVacuum device

Protesi gonfiabile

tricomponente

Serbatoio

Cilindri

Pompa

Protesi penieneProtesi peniene

Svantaggi

Richiede un intervento chirurgico

Irreversibile

Erezione innaturale

Possibili complicazioniInfezioneErosioneFallimento meccanico

Vantaggi

Efficacia elevata

Soluzione a richiesta permanente

ProtesiProtesi

Gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 sono la prima classe di farmaci sicuri ed efficaci per la terapia orale della DE

L’efficacia e gli effetti collaterali degli inibitori della PDE sono funzione della:

Potenza biochimica (IC50)

Selettività enzimaticaFarmacocinetica (t1/2 , tmax)

Inibitori della PDE-5Inibitori della PDE-5

1998 SI APRE L’ERA DEL

VIAGRA

Profilo

Farmacologico

Struttura degli inibitori della PDE-5Struttura degli inibitori della PDE-5

NH

NN

N

CH3

O

O

CH3

SN

N

O O

CH3

CH3

Vardenafil(Levitra)

NH

N

N

O

O

CH3

OO

H

H

Tadalafil(Cialis)

NH

N

NN

CH3

CH3O

O

CH3

SN

NCH3

O O

Sildenafil(Viagra)

Diminuzione Ca2+cGMP-specific protein

kinasecGMP-specific protein

kinase

L-ArgininaO2

Guanylatecyclase

Guanylatecyclase

GTP

cGMP

K +

Ca2+

Rilassamento muscolatura

liscia ed erezione

Ossido nitrico

Cellula muscolare liscia

5'GMPPDE5PDE5

Nervo cavernoso

Stimolazione sessuale

Inibitori PDE5

Meccanismo d’azione inibitori PDE5Meccanismo d’azione inibitori PDE5

ControindicazioniControindicazioni

UOMINI AI QUALI E’ SCONSIGLIATA L’ATTIVITA’ SESSUALE (gravi disturbi CV : Angina Instabile, Insufficienza Cardiaca )

USO DI NITRATI

GRAVE COMPROMISSIONE EPATICA/ INSUFFICIENZA RENALE TERMINALE

IPOTENSIONE (< 90/50 mmHg)

STORIA RECENTE DI ICTUS / IMA

RETINOPATIE

IPERSENSIBILITA’ AGLI ECCIPIENTI

QUESTIONARI

International Index of Erectile Function (IIEF)

15 domande sulla funzione erettile

Sexual Encounter Profile questions 2 and 3 (SEP)

SEP2 Hai inserito il pene in vagina?

SEP3 Hai avuto un rapporto soddisfacente?

Global Assessment Question (GAQ) Il trattamento a cui vi siete sottoposti nelle scorse 4 settimane ha migliorato le vostre erezioni?

Treatment satisfaction scale (TSS) 19 domande sulla soddisfazione della terapia

Parametri di valutazione di Efficacia ClinicaParametri di valutazione di Efficacia Clinica

Questionario Questionario IIEF: IIEF: funzione erettiva (6 items), orgasmo (2 items), desiderio

sessuale (2 items), soddisfazione durante il rapporto (3 items), benessere generale (2 items)

IIEF-EFIIEF-EF

In base al punteggio del questionario IIEF-EF la DE è classificata

Grave (punteggio 6-10); Moderata (punteggio 11-16); Lieve (punteggio 17-25);

Assente (punteggio 26-30)

La Prevalenza di DE nella popolazione generale è pari al 16%

SOLO il 58% della popolazione con DE indagata si rivolge al medico e SOLO il 16% è trattato farmacologicamente per DE

Efficacia e Tollerabilità di Vardenafil nel Paziente con Diabete di Tipo 1

•La DE è strettamente associata al Diabete, più del 50% degli uomini sviluppano DE entro 10 anni dalla diagnosi di diabete

•La frequenza e la severità della DE è più alta, del 30% circa, nei pazienti con Diabete di tipo 1 rispetto ai pazienti con Diabete di tipo 2

• Il paziente diabetico è considerato un paziente “difficult to treat” perché generalmente risponde meno al trattamento con inibitori della PDE5

Obiettivo:

Verificare l’efficacia e la tollerabilità di Vardenafil in pazienti con DE e DIABETE DI TIPO 1

Disegno dello Studio: Multicentrico (82 centri), randomizzato, in doppio cieco, verso placebo.

Levitra N=154

Placebo N=149

Età

50,2 (9,8) 50,4 (9,6)

Controllo Glicemico

Buono (HbA1c<7%) Moderato (HbA1c >78%) Basso (HbA1c >8%)

43 58 53

51 47 51

Punteggio IIEF-EF 12,6 (6,2) 13,7 (5,8)

Parametri di Efficacia:

• IIEF-EF (5 domande sulla FE)

• SEP 2 (Hai inserito il pene in vagina?)

• SEP 3 (Hai avuto un rapporto soddisfacente?)

Caratteristiche dei pazienti

318 pz con

Diabete di tipo 1R

Vardenafil (n=154)

Placebo (n=149)

12 settimane 4 settimane

Ziegler et al, J Sex Med 2006, 3: 883-891


18

13

25

35

28

47

28

50

0

10

20

30

40

50

60

1

Ris

po

ste

po

sit

ive

(m

ed

ie%

)

n = 184 189 184 189 184 189 184 189

Basale 4 sett 8 sett 12 sett

**

*

**

Levitra

Placebo

*P<0,0001 Levitra vs Placebo

**P=0,000131 Levitra vs Placebo

SEP3

Risultati: durante le 12 settimane di trattamento



27

53

25

53

32

44

28

50

0

10

20

30

40

50

60

1

% m

edia

di s

ucce

sso

n = 51 43 47 58 51 53 154 149

Controllo Buono Moderato Grave Popolazione

Glicemico Totale

* *

*

Risultati: Al termine dello studio


SEP3


Levitra

Placebo

EVENTI AVVERSI Placebo N=155 (%)

Vardenafil N=163 (%)

Nessun Evento Avverso

123 (79,4)

115 (70,6)

Mal di testa

0 (0)

5 (3,07)

Rossore

0 (0)

4 (2,45)

Nasofaringite

4 (2,58)

2 (1,23)

Numero Eventi Avversi più comuni (≥2%)


Efficacia e Tollerabilità di LEVITRA nel Paziente con Diabete di Tipo 1

Vardenafil, a New Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor, in the Treatment of

Erectile Dysfunction in Men With Diabetes: a Multicenter double-blind,

placebo-controlled fixed-dose study

Vardenafil, un nuovo inibitore della PDE-5, nel trattamento della disfunzione erettile in uomini con diabete:Studio controllato, randomizzato in doppio cieco

Vardenafil verso placebo

Goldstein I, Young JM, Fischer J et al. Diabetes Care 2003; 26:777-83

Efficacia di vardenafil nelle sottopopolazioni di pazienti con DE: studio nei pazienti diabetici

• Studio clinico di Fase III– Età 18 anni– Diabete mellito di tipo 1 e 2– DE >6 mesi

– HbA1c 12%

– Durata dello studio: 12 settimane

• I pazienti venivano randomizzati in 3 gruppi: vardenafil a 10 mg, 20 mg oppure placebo

Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26:777-783

Studio nei pazienti diabeticiObiettivo e disegno dello studio

• Studio in doppio cieco, controllato verso placebo in 47 centri in USA e Canada

• Popolazione: uomini con diabete mellito di tipo 1 e 2

placebo n=150

10 mg n=153

4 settimanebasale 12 settimane

20 mg n=149

• Obiettivo: Valutare l’efficacia e tollerabilità di vardenafil nel trattamento di uomini con DE


n=452 pazienti

Studio nei pazienti diabetici Dati demografici

87 (60%)91 (60%)78 (55%)Utilizzatori di sildenafil

3,33,43,7Durata media >DE (anni)

56,9(34-78)

58,0(33-81)

56,8(35-74)

Età media (anni)(range)

vardenafil 20mg (n=144)

vardenafil 10mg (n=152)

,

placebo(n=143)


PDE5is nei pazienti diabetici

Conclusioni• Il trattamento con PDE 5is migliora la funzione erettile in pazienti

diabetici con qualsiasi livello di gravità di DE– Migliora significativamente il punteggio nel dominio della Funzione

Erettile dello IIEF– Migliora significativamente la risposta al SEP2– Migliora significativamente la risposta al SEP3

• La percentuale di responders è elevata (fino al 72%) in questi pazienti di difficile trattamento, indipendentemente dal tipo di diabete

• Il trattamento è generalmente ben tollerato


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