Massimo Galli DISC L.Sacco, Università di Milano

Sezione di malattie Infettive

La clinica dell’influenza A

L’influenza in una prospettiva storicaL’influenza in una prospettiva storica

V sec aC: descrizione in Ippocrate1173-1875: almeno 299 ‘epidemie’ ad

intervalli di 2-4 anni1580: documentata storicamente

una pandemia, cui ne succedono 30-31, in media ogni 13 anni

1679: descrizione di Sydenham1930: isolamento del virus nel maiale1933: isolamento del virus nell’uomo

V sec aC: descrizione in Ippocrate1173-1875: almeno 299 ‘epidemie’ ad

intervalli di 2-4 anni1580: documentata storicamente

una pandemia, cui ne succedono 30-31, in media ogni 13 anni

1679: descrizione di Sydenham1930: isolamento del virus nel maiale1933: isolamento del virus nell’uomo

Pandemics of influenzaPandemics of influenza

H7H5H9*

1980

1997

Recorded new avian influenzas

1996 2002

1999

2003

1955 1965 1975 1985 1995 2005

H1N1H2N2

1889RussianinfluenzaH2N2

H2N2

1957Asian

influenzaH2N2

H3N2

1968Hong KonginfluenzaH3N2

H3N8

1900Old Hong Kong

influenzaH3N8

1918SpanishinfluenzaH1N1

1915 1925 1955 1965 1975 1985 1995 20051895 1905 2010 2015

2009PandemicinfluenzaH1N1

Recorded human pandemic influenza(early sub-types inferred)

H1N1PandemicH1N1

Influenza A: specie ospiti

Numerose specie di uccelli acquatici e

terrestri, incluse le principali specie

domestiche

Infezioni umane documentate dal 1980 causate da sottotipi aviari

Infezioni umane documentate dal 1980 causate da sottotipi aviari

Olanda 2003POLLI

USA 1980FOCHE

GB 1996?

UOMOUOMO

Asia 1997-2006POLLI /

ANATRE /TACCHINI

USA 2003

CANADA 2004

H7N7H7N7

H7N7H7N7

H7N7H7N7

H5N1H5N1

H7N2H7N2

H7N3H7N3

Emerging Infectious Diseases 2005, 11:1515-21

Coincidenza geografica dei ceppi aviari e trasmessi all’uomo

Taubenberger, Nature 2005

Cone si sono generati gli ultimi virus pandemici?

Genetic origins of the pandemic (H1N1) 2009 virus: viral reassortment

Genetic origins of the pandemic (H1N1) 2009 virus: viral reassortment

PB2PB1PAHANPNA

NS

PB2PB1PA

NA

Swine, N.AmericaAvian, N.AmericaHuman seasonal H3N2Eurasian swine

Eurasian swine H1N1N.American H1N1

(swine/avian/human)

Pandemic (H1N1) 2009, combining swine, avian and human viral components

M

PB2PB1PAHANPNA

NSM

MNS

NPHA

Virus dell’influenza A Virus dell’influenza A •Emagglutinina (HA): determina specificità recettoriale e di ospite

•PB2, PB1, PA e NP: geni responsabili della replicazione virale.

-Mutazioni in posizioni 627 e 701 in PB2 conferiscono capacitàreplicativa in mammiferi.

-Un reading frame alternativo di PB1 codifica per la proteina PB1-F2, che ritarda la clearancevirale

•Proteina M2: pompa protonica, bersaglio degli adamantani

•Neuraminidasi: scinde l’acido sialico terminale dai recettori, facilitando l’eluzione dei virioni progenie dalla cellula infettata

•NS: gene che codifica NS1, proteina non strutturale antagonista dell’IFN con un domain PDZ che può compromettere vari processi cellulari (H1N1 e H5N1> H2N2 e H3N2)

•Emagglutinina (HA): determina specificità recettoriale e di ospite

•PB2, PB1, PA e NP: geni responsabili della replicazione virale.

-Mutazioni in posizioni 627 e 701 in PB2 conferiscono capacitàreplicativa in mammiferi.

-Un reading frame alternativo di PB1 codifica per la proteina PB1-F2, che ritarda la clearancevirale

•Proteina M2: pompa protonica, bersaglio degli adamantani

•Neuraminidasi: scinde l’acido sialico terminale dai recettori, facilitando l’eluzione dei virioni progenie dalla cellula infettata

•NS: gene che codifica NS1, proteina non strutturale antagonista dell’IFN con un domain PDZ che può compromettere vari processi cellulari (H1N1 e H5N1> H2N2 e H3N2)

PB2PB1PAHANPNA

NSM

Cumulative number of confirmed humancases of avian influenza A/H5N1 reportedCumulative number of confirmed human

cases of avian influenza A/H5N1 reported

Recent H1N1 Influenza “A” OutbreakRecent H1N1 Influenza “A” Outbreak

• April 4: 1st case in Mexico• April 12: First death• April 21-23: US confirms first 4 cases• April 26: Canada confirms first cases• April 27: Europe, Spain & Britain.

WHO raises pandemic alert status to phase 4• April 28: New Zealand & Israel• April 29-30: Germany, Austria, Switzerland,

Netherlands• May 1: Hong Kong, Denmark, France• May 2: South Korea, Italy

• April 4: 1st case in Mexico• April 12: First death• April 21-23: US confirms first 4 cases• April 26: Canada confirms first cases• April 27: Europe, Spain & Britain.

WHO raises pandemic alert status to phase 4• April 28: New Zealand & Israel• April 29-30: Germany, Austria, Switzerland,

Netherlands• May 1: Hong Kong, Denmark, France• May 2: South Korea, Italy

• As of September 6th, the WHO regions have reported over 277,607 laboratory-confirmed cases of 2009 H1N1 influenza virus withat least 3,205 deaths, which is an increase of over 23,401 cases and at least 368 deaths since August 30th.

• The laboratory-confirmed cases represent a substantial underestimation of total cases in the world as many countries focussurveillance and laboratory testing only on persons with severe illness.

• The 2009 H1N1 influenza virus continues to be the dominant influenza virus in circulation in the world.• Decreasing trends in disease due to 2009 H1N1 continue to be reported in most of South America and Australia. In contrast, more

African countries have reported their first laboratory confirmed cases.

• As of September 6th, the WHO regions have reported over 277,607 laboratory-confirmed cases of 2009 H1N1 influenza virus withat least 3,205 deaths, which is an increase of over 23,401 cases and at least 368 deaths since August 30th.

• The laboratory-confirmed cases represent a substantial underestimation of total cases in the world as many countries focussurveillance and laboratory testing only on persons with severe illness.

• The 2009 H1N1 influenza virus continues to be the dominant influenza virus in circulation in the world.• Decreasing trends in disease due to 2009 H1N1 continue to be reported in most of South America and Australia. In contrast, more

African countries have reported their first laboratory confirmed cases.

Influenza A: an update as of September 11th, 2009

Percentage of Visits for Influenza-like Illness (ILI) in U.S.A

Percentage of Visits for Influenza-like Illness (ILI) in U.S.A

Outpatient ILI Surveillance Network (ILINet): september 5, 2009

Influenza A: patogenesi

Sindromeinfluenzale

Distruzione delle cellule mucipare e ciliate

Protezione**

ReplicazioneReplicazionenelle vie nelle vie

respiratorierespiratorie

Batterica secondaria

Virale primariaMiocardite

SNCAltre

Polmonite

* Di regola a bassa incidenza ** La protezione nei confronti di attacchi successivi

dipende dalla affinità del ceppo virale implicato con quelli venuti in contatto precedentemente con l’ospite

Anticorpi

Cellule T

Interferon

Fattori patogeneticiprincipali

Risposta immunitaria

Complicanze *

Inoculazione Inoculazione del virus perdel virus per

aerosolaerosol

Citochine

Incubazione: 1-3 giorni Decorso: 3-5 giorni

Adulti: Rapida insorgenza con malessere generale, febbre, artromialgia, faringodinia e tosse non produttiva

Bambini: Febbre spesso più elevata, sintomi gastrointestinali, otite media, miosite, croup

Clinica dell’influenza AClinica dell’influenza A

Segni e sintomi dell’influenza (%) per gruppi di etàSegni e sintomi dell’influenza (%) per gruppi di età

Bambini piccoliOtite mediaConvulsioniCroupCongiuntivite

Bambini e giovani adultiFaringiteVertiginiDolori addominaliNaso chiuso

AdultiArtralgieDolore toracicoInsonniaLinfoadenopatia cervicale

AnzianiTosse produttivaDispnea

Bambini piccoliOtite mediaConvulsioniCroupCongiuntivite

Bambini e giovani adultiFaringiteVertiginiDolori addominaliNaso chiuso

AdultiArtralgieDolore toracicoInsonniaLinfoadenopatia cervicale

AnzianiTosse produttivaDispnea

3-446-374-210-34

43-183-323-370-35

19-633-310-387-16

35-2425-60

• polmoniti (virale primaria, batterica secondaria)

• miositi/miocarditi• sindromi neurologiche

-sindrome di Guillain-Barrè-encefalite -encefalopatia postinfettiva, -sindrome di Reye

Influenza A: complicanzeInfluenza A: complicanze

Complicanze a carico dell’apparato respiratorio: studio caso-controllo

Complicanze a carico dell’apparato respiratorio: studio caso-controllo

Tipo di complicanza Casi Controlli RR

Bronchite 1,48 % 0,24% 6,1

Polmonite 0,38% 0,02% 19,3Infezione alte vie respiratorie 5,51% 1,71% 3,21° attacco d’asma 0,9% 0,19% 4,8Ascesso polmonare < 0,01% 0 NCPneumotorace < 0,01% 0 NCAtelettasia 0,03% 0,01% 2,2Sinusite 0,03% 0,01% 3

Meier et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19:834–42

DD delle polmoniti in corso di influenzaDD delle polmoniti in corso di influenza

Polmonite virale primaria

Polmonite batterica secondaria

Polmonite mista virale e batterica

Polmonite virale localizzata

Setting Cardiopatie, gravidanza, giovani adulti (Hsw1N1)

Età >65 aa; pneumopatie

Associazione di A e B ndp

Evoluzione clinica Progressione oltre i 3 gg

Miglioramento, poi peggioramento oltre

i 3 gg

Caratteristiche di A e B

Continuazione oltre i 3 gg

Esame obiettivo Interessamento bilaterale, non addensamenti

Addensamento Addensamento Area di rantoli

Esane escreato Flora commensale S.pneumoniae, S.aureus,

H. influenzae

S.pneumonie, S.aureus,

H.influenzae

Flora commensale

Rx torace Interessamento bilaterale

Addensamento Addensamento Infiltrati segmentari

Conta leucociti Leucocitosi Leucocitosi Leucocitosi Solitamente normale

Isolamento virale si no si si

Risposta agli antibiotici

no si spesso no

Letalità alta bassa Variabile Molto bassa

(Mandell VI ed 2006)

I CDC e l’influenza suina del 1976I CDC e l’influenza suina del 1976• Nel 1976 un’epidemia di influenza

causata da un ceppo H1N1 di provenienza suina si manifesta a FortDix, New Jersey

• I CDC sostengono la necessità di procedere alla veccinazione di massa: lo stesso presidente Ford si sottopone pubblicamente alla vaccinazione

• Un’indagine retrospettiva avanza il sospetto di un’associazione tra ilvaccino e la sindrome di Guillain-Barrè.

• Vengono presentate quasi 4000 richieste di risarcimento, per un totale di 3.5 milioni di dollari

• Non si verifica alcuna epidemia di influenza suina.

•

Sindrome di Guillain-Barrè, influenza e vaccinazione anti-influenzale

Sindrome di Guillain-Barrè, influenza e vaccinazione anti-influenzale

Gli studi intrapresi successivamente non hanno

dimostrato una significativa relazione tra VaI e

GBS (rassegna in Evans, Cauchemez e Hayden, JID 2009,

200: 321-328) mentre recenti studi suggeriscono

una associazione tra attacco influenzale e GBS(Stowe J et al, Am J Epidemiol 2009, 169: 382-8; Sivadon-Tardy V et al CID 2009, 48: 48-56)

Gli studi intrapresi successivamente non hanno

dimostrato una significativa relazione tra VaI e

GBS (rassegna in Evans, Cauchemez e Hayden, JID 2009,

200: 321-328) mentre recenti studi suggeriscono

una associazione tra attacco influenzale e GBS(Stowe J et al, Am J Epidemiol 2009, 169: 382-8; Sivadon-Tardy V et al CID 2009, 48: 48-56)

Incidenza della sindrome di Guillain-Barre in relazione ad attacco influenzale o a somministrazione di vaccino

Incidenza della sindrome di Guillain-Barre in relazione ad attacco influenzale o a somministrazione di vaccino

• Dati del General Practice Research Database, UK

IR 95% CI GBS

VaI0-30 giorni 0.58 0.18- 1.86 30-90 giorni 0.76 0.41- 1.40 12

V. anti-pneumococcica 0.61 0.08- 4.42 1

S.simil-influenzale0-30 giorni 16.64 9.37-29.54 150-90 giorni 7.35 4.36-12.38 19

• Dati del General Practice Research Database, UK

IR 95% CI GBS

VaI0-30 giorni 0.58 0.18- 1.86 30-90 giorni 0.76 0.41- 1.40 12

V. anti-pneumococcica 0.61 0.08- 4.42 1

S.simil-influenzale0-30 giorni 16.64 9.37-29.54 150-90 giorni 7.35 4.36-12.38 19

Stowe J et al, Am J Epidemiol 2009, 169: 382-8

Clinica delle ‘nuove’ influenzeClinica delle ‘nuove’ influenze

Presentazione clinica nell’uomo dell’infezione da H5N1 aviario

(Hong Kong ’97; Vietnam ‘04; Tailandia ‘04)

Presentazione clinica nell’uomo dell’infezione da H5N1 aviario

(Hong Kong ’97; Vietnam ‘04; Tailandia ‘04)

0

20

40

60

80

100

Febbre Cefalea Mialgia Diarrea Tosse Doloriaddominali

Vomito Dispnea Infiltratopolmonare

Influenza aviaria: caratteristiche cliniche e letalitàInfluenza aviaria: caratteristiche cliniche e letalità

USA 1980

UK 1995

Hong Kong1991

Hong Kong1997

Hong Kong2003

Olanda2003

SE Asia*2003-2007

Canada 2004

3 1 18 2 2 89 291 23 1 18 2 2 89 291 2

* Africa e Medio Oriente inclusi

33,3%

1%

59,1%

0

10

20

30

40

50

%60

Case

-fat

ality

rate

%

A/H7N7 A/H7N7 A/H5N1 A/H9N2 A/H5N1 A/H7N7 A/H5N1 A/H7N3A/H7N7 A/H7N7 A/H5N1 A/H9N2 A/H5N1 A/H7N7 A/H5N1 A/H7N3

50%

Casi confermati nell’uomo

Recettori cellulari e patogenicità e trasmissibilitàdi H5N1

Recettori cellulari e patogenicità e trasmissibilitàdi H5N1

• La specificità dei virus dell’influenza A è determinata dall’emagglutinina (HA), che si lega ai recettori cellulari condizionando l’ingresso del virus nella cellula

• HA si lega a recettori glicanici che terminano con un acido sialico (SA) associato a un residuo galattosico e che presentano caratteristiche e distribuzione cellulare diverse nelle diverse specie: - gli uccelli esprimono recettori SAα2,3-Gal sia nel

tratto respiratorio, sia in quello gastrointestinale- l’uomo esprime SAα2,6-Gal nelle prime vie aeree, ma

sia SAα2,6-Gal, sia SAα2,3-Gal nei pneumociti di tipo II e nelle cellule epiteliali cuboidi non ciliate. L’espressione di SAα2,3-Gal sarebbe inoltre maggiore nei bambini

• SAα2,3-Gal è il bersaglio elettivo di H5N1, il che spiegherebbe sia la difficoltà di trasmissione, sia la propensità a causare polmoniti, sia il più frequente coinvolgimento di bambini

• La specificità dei virus dell’influenza A è determinata dall’emagglutinina (HA), che si lega ai recettori cellulari condizionando l’ingresso del virus nella cellula

• HA si lega a recettori glicanici che terminano con un acido sialico (SA) associato a un residuo galattosico e che presentano caratteristiche e distribuzione cellulare diverse nelle diverse specie: - gli uccelli esprimono recettori SAα2,3-Gal sia nel

tratto respiratorio, sia in quello gastrointestinale- l’uomo esprime SAα2,6-Gal nelle prime vie aeree, ma

sia SAα2,6-Gal, sia SAα2,3-Gal nei pneumociti di tipo II e nelle cellule epiteliali cuboidi non ciliate. L’espressione di SAα2,3-Gal sarebbe inoltre maggiore nei bambini

• SAα2,3-Gal è il bersaglio elettivo di H5N1, il che spiegherebbe sia la difficoltà di trasmissione, sia la propensità a causare polmoniti, sia il più frequente coinvolgimento di bambini

Than, van Dorn e de Jong Int J Bioch Cell Biol 2008,40: 2671-74

Caratteristiche cliniche di 268 casi ospedalizzati di infezione da H1N1 2009 riportati ai CDC al 19/6/09

83%

54%

40% 37% 36% 36%31% 31% 29%

24% 24%

93%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Febbre*

Tosse

Dispnea

Astenia

Brivido

Mialg

iaRin

orrea

Farin

godin

iaCefalea

Vomito

Affanno

Diarrea

La linfopenia è un fattore predittivo negativo ?La linfopenia è un fattore predittivo negativo ?• 11/18 pazienti ospedalizzati per infezione da H1N1 2009 risultavano linfopenici (Perez-Padilla et al NEJM 2009)

• La linfopenia è associata a prognosi infausta nell’infezione da H5N1 (Chotpitayasunondh et al. EID 2005;11:201)

Legenda:

No ARDS

ARDS

Mediane

Leucociti/Linfociti Piastrine

12,000

1,500

3,000

4,500

6,000

7,500

9,000

10,500

13,500

15,000

50,000

100,000

150,000

200,000

250,000

300,000

350,000

400,000

450,000

500,000

Linfociti Leucociti PiastrineGuariti Morti Guariti Morti

..

.

....

..

. ..

.

.

..

.

.

.

.

.

.

.

..

.

.

Guariti Morti

Chi è più a rischio di complicanze?Chi è più a rischio di complicanze?

Condizioni patologiche associate in pazienti ospedalizzatiper infezione da virus pandemico H1N1(268 casi riportati ai CDC al 19/6/09)

*Excludes hypertension

15% 14% 13%10% 9% 8% 7% 7% 6% 6%

32% 32%

3%

0%

7%

18%

8%

27%

4%

6%

4%

8%0% 0%

1%1%

0%

10%

20%

30%

40%

Asma

COPD

Diab

ete

CVD

cron

iche*

Immu

noco

mpro

messi

Fuma

tori

Malat

tie re

nali c

ronic

he (s

t.III

&IV)

Obes

ità

Diso

rdini

Neu

roco

gniti

vi

Malat

tie N

euro

musc

ulari

Grav

ide

Epile

ssia

Tumo

ri

Prevalence, Hospitalized H1H1 Patients Prevalence, General US Pop

H1N1 2009 e gravidanzaH1N1 2009 e gravidanza

Gravide Non gravide RR M+F RR (n=34) (n= 142) (95% CI) (n= 730) (95% CI)

Febbre 97% 92% 1.1 (1.0-1.1) 93% 1.0 (1.0-1.1)Tosse 94% 94% 1.0 (0.9-1.1) 88% 1.1 (1.0-1.2)Rinorrea 59% 50% 1.2 (0.8-1.6) 49% 1.2 (0.9-1.6)Cefalea 47% 63% 0.7 (0.5-1.1) 50% 0.9 (0.6-1.3)Faringodinia 50% 68% 0.7 (0.5-1.0) 60% 0.8 (0.6-1.2)Dispnea 41% 25% 1.7 (1.0-2.7) 18% 2.3 (1.5-3.6)Mialgia 35% - - - -Vomito 18% 15% 1.1 (0.5-2.6) 22% 0.8 (0.4-1.7)Diarrea 12% 20% 0.6 (0.2-1.6) 18% 0.7 (0.3-1.7)Congiuntivite 9% 8% 1.0 (0.3-3.5) 11% 0.8 (0.3-2.4)

Gravide Non gravide RR M+F RR (n=34) (n= 142) (95% CI) (n= 730) (95% CI)

Febbre 97% 92% 1.1 (1.0-1.1) 93% 1.0 (1.0-1.1)Tosse 94% 94% 1.0 (0.9-1.1) 88% 1.1 (1.0-1.2)Rinorrea 59% 50% 1.2 (0.8-1.6) 49% 1.2 (0.9-1.6)Cefalea 47% 63% 0.7 (0.5-1.1) 50% 0.9 (0.6-1.3)Faringodinia 50% 68% 0.7 (0.5-1.0) 60% 0.8 (0.6-1.2)Dispnea 41% 25% 1.7 (1.0-2.7) 18% 2.3 (1.5-3.6)Mialgia 35% - - - -Vomito 18% 15% 1.1 (0.5-2.6) 22% 0.8 (0.4-1.7)Diarrea 12% 20% 0.6 (0.2-1.6) 18% 0.7 (0.3-1.7)Congiuntivite 9% 8% 1.0 (0.3-3.5) 11% 0.8 (0.3-2.4)

Jamieson DJ et al Lancet 2009, 374: 451-457

Gruppi a rischio per il virus pandemicoA(H1N1) 2009

Gruppi a rischio per il virus pandemicoA(H1N1) 2009

Sono considerati a maggior rischio di decorso grave rispettoalla popolazione generale i portatori di:

– malattie respiratorie croniche– malattie cardiovascolari croniche (ipertensione lieve

esclusa)– malattie metaboliche croniche (in particolare il diabete)– malattie croniche renali ed epatiche– deficienze immunitarie congenite e acquisite– malattie neurologiche o neuromuscolari croniche– qualsiasi altra condizione che comprometta la

competenza immunitaria o pregiudichi la funzionerespiratoria, inclusa l’obesità grave o patologica

Sono considerati a maggior rischio di decorso grave rispettoalla popolazione generale i portatori di:

– malattie respiratorie croniche– malattie cardiovascolari croniche (ipertensione lieve

esclusa)– malattie metaboliche croniche (in particolare il diabete)– malattie croniche renali ed epatiche– deficienze immunitarie congenite e acquisite– malattie neurologiche o neuromuscolari croniche– qualsiasi altra condizione che comprometta la

competenza immunitaria o pregiudichi la funzionerespiratoria, inclusa l’obesità grave o patologica

ECDC 2009

Queste condizioni saranno soggette a emendamenti e sviluppi in base ai dati che si renderanno disponibiliLe condizioni elencate sono molto simili a quelle che servono alladefinizione dei fattori associati a maggior rischio di decorsograve dell’influenza stagionaleLa differenza più rilevante rispetto alla influenza stagionaleconsiste nel fatto che i gruppi di età più avanzata (>60 anni), in assenza di patologie concomitanti, sono relativamente risparmiatida A H1N1 2009.É considerata la collocazione nell’ambito dei gruppi a rischio di:

gravidebambini (in particolare al di sotto dei due annni)

Queste condizioni saranno soggette a emendamenti e sviluppi in base ai dati che si renderanno disponibiliLe condizioni elencate sono molto simili a quelle che servono alladefinizione dei fattori associati a maggior rischio di decorsograve dell’influenza stagionaleLa differenza più rilevante rispetto alla influenza stagionaleconsiste nel fatto che i gruppi di età più avanzata (>60 anni), in assenza di patologie concomitanti, sono relativamente risparmiatida A H1N1 2009.É considerata la collocazione nell’ambito dei gruppi a rischio di:

gravidebambini (in particolare al di sotto dei due annni)

Condizioni a rischio per il virus pandemicoA(H1N1) 2009: note

Condizioni a rischio per il virus pandemicoA(H1N1) 2009: note

ECDC 2009

Influenza stagionale vs influenza pandemica: solo una questione di denominatori ??

Asintomatici

Casisintomatici

Influenza stagionale

DecessiCasi ospedalizzati

Decessi

Influenza pandemica

Asintomatici

Casisintomatici

Casi ospedalizzati

Tasso d’infezione nell’influenzastagionale e in alcune pandemieTasso d’infezione nell’influenzastagionale e in alcune pandemie

Prime ondate epidemiche

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

1918 New York

State

1918Leicester

1918Warringtonand Wigan

1957 SE London

1968Kansas City

clinical a

ttac

k ra

te (%)

Influenzastagionale

H1N1 H2N2H3N2

da P. Grove, Department of Health, London, UK, modif.

Tasso d’infezione per fascia d’età in precedenti pandemie

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

0 20 40 60 80Età (punto mediano per classe d’età)

% c

asis

into

mat

ici

1918 New York State1918 Manchester1918 Leicester1918 Warrington & Wigan

1957 SE London1957 S Wales1957 Kansas City

1968 Kansas City

A H1N1 2009: tasso d’nfezione per 100,000 abitanti per fascia d’età

in USA al 9/7/09 (n=35,860)

A H1N1 2009: tasso d’nfezione per 100,000 abitanti per fascia d’età

in USA al 9/7/09 (n=35,860)

n=382

17,2

21,6

5,4

31,0

0

5

10

15

20

25

Rate

/ 1

00,0

00 P

op b

yAge

Grou

p

0-4 anni 5-24 anni 25-49 anni 50-64 anni 65 anni

n=17829

n=3621

n=5774n=1673

Fasce d’età

Eccesso di mortalità: possiamo attenderci una situazione OK?Eccesso di mortalità: possiamo attenderci una situazione OK?

Zero killed?

Si stima che in Italia l’influenza stagionale causi ogni anno un’eccedenza di circa 8000 decessi, di cui 1000 per polmonite ed altri 7000 prevalentemente per complicanze di patologie preesistenti. L’84% di questi riguarda persone di età ≥65 anni.

Si stima che in Italia l’influenza stagionale causi ogni anno un’eccedenza di circa 8000 decessi, di cui 1000 per polmonite ed altri 7000 prevalentemente per complicanze di patologie preesistenti. L’84% di questi riguarda persone di età ≥65 anni.

Decessi per influenza e polmonite (x 100.000)

Decessi per influenza e polmonite (x 100.000)

adulto sano 2

cardiopatico 104

broncopneumopatico 240

cardiopatia e diabete 481

cardiopatia e broncopneumopatia 870

adulto sano 2

cardiopatico 104

broncopneumopatico 240

cardiopatia e diabete 481

cardiopatia e broncopneumopatia 870

Baker WH, Arch Int Med 1982

Ospedalizzazioni e decessi causati dainfluenza stagionale per gruppo d’età

Thompson WW, JAMA, 2004

0

100

200

300

400

500

600

0 - 4 5 - 49 50 - 64 65+ anni

Osp

edalizza

zion

ipe

r 10

0,00

0 PY 100

0

60

40

20

80

Decessi

per 100,000i py

Eccesso di mortalità per età nelle pandemieinfluenzali

Eccesso di mortalità per età nelle pandemieinfluenzali

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

<1 1-2 2-5 5-10 10-1515-2020-2525-3535-4545-5555-6565-75 75+Gruppi d’età

Ecce

sso

di m

orta

lità

1918, secondaondata epidemica

Fonte: Department of Health, UK

1969, secondaondata pandemica, Inghilterra e Galles

Gruppi d’età

Ecce

sso

di m

orta

lità

WHO: Region Cumulative total as of 30 Aug 2009

WHO: Region Cumulative total as of 30 Aug 2009

WHO Regions Cases* Deaths

Africa (AFRO) 3872 11Americas (AMRO) 116046 2234 Eastern Mediterranean (EMRO) 5031 21 Europe (EURO) > 46000 ~ 104South-East Asia (SEARO) 19362 188Western Pacific (WPRO) 63895 279

Total > 254206 ~ 2837

*Given that countries are no longer required to test and report individual cases, the number of cases reported actually understates the real number of cases.

WHO Regions Cases* Deaths

Africa (AFRO) 3872 11Americas (AMRO) 116046 2234 Eastern Mediterranean (EMRO) 5031 21 Europe (EURO) > 46000 ~ 104South-East Asia (SEARO) 19362 188Western Pacific (WPRO) 63895 279

Total > 254206 ~ 2837

*Given that countries are no longer required to test and report individual cases, the number of cases reported actually understates the real number of cases.

Statistiche descrittive dei casi di infezione da A H1N1 2009 riportati ai

CDC al 10/7/09

Statistiche descrittive dei casi di infezione da A H1N1 2009 riportati ai

CDC al 10/7/09

• Maschi/femmine : 50% • Età media:

– Tutti i casi: 12 anni– Ospedalizzati: 20 anni– Deceduti: 37 anni

• Maschi/femmine : 50% • Età media:

– Tutti i casi: 12 anni– Ospedalizzati: 20 anni– Deceduti: 37 anni

Casi Osped. Morti

37.246 4132 211

A H1N1 2009: confonto dei tassi di mortalità e ospedalizzazione

A H1N1 2009: confonto dei tassi di mortalità e ospedalizzazione

casi morti ospedalizzati CFr AFr CHr

USA 37246 211 407 0.57 0.68 8.9 (0.49-0.65) (0.59-0.78) (8.1-9.8)

Messico 11699 121 NN 1.03 1.23 (0.86-1.23) (1.03-1.47)

Canada 9717 39 894 0.40 0.43 9.2(0.29-0.55) (0.30-0.58) (8.6-9.8)

UK 9718 14 335 0.14 0.24 3.4(0.08-0.24) (0.13-0.41) (3.1-3.8)

Europa 13667 16 NN 0.12 0.20(0.07-0.19) (0.11-0.32)

casi morti ospedalizzati CFr AFr CHr

USA 37246 211 407 0.57 0.68 8.9 (0.49-0.65) (0.59-0.78) (8.1-9.8)

Messico 11699 121 NN 1.03 1.23 (0.86-1.23) (1.03-1.47)

Canada 9717 39 894 0.40 0.43 9.2(0.29-0.55) (0.30-0.58) (8.6-9.8)

UK 9718 14 335 0.14 0.24 3.4(0.08-0.24) (0.13-0.41) (3.1-3.8)

Europa 13667 16 NN 0.12 0.20(0.07-0.19) (0.11-0.32)

Garske et al BMJ 2009,339: 220-224

H1N1 2009: tasso di ospedalizzazione per 100,000 abitanti per

gruppo d’età (al 9/7/09, n=3,779)

H1N1 2009: tasso di ospedalizzazione per 100,000 abitanti per

gruppo d’età (al 9/7/09, n=3,779)

3,8

1,7

0,8 0,91,2

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

0-4 anni 5-24 anni 25-49 anni 50-64 anni > 65 anniGruppi d’età

Osp

edalizza

zion

i pe

r 10

0000

pe

r gr

uppi d

’età

n=799

n= 1417

n= 906

n= 178

n=479

Inibitori della neuraminidasiInibitori della neuraminidasi

Prescrizioni in USA 2005: Oseltamivir: 1.700.000 cicli vs Zanamivir 40.000 cicli

Prescrizioni in Giappone 2003-’04: Oseltamivir 5% della popolazione giapponese

Normal and neuraminidase restricted budding

NA cleaves the terminal sialicacid moieties from the receptors to facilitate the elution of the progeny virionsfrom the infected cells

Efficacia degli inibitori delle neuraminidasi(Cochrane Collaboration, 2007)

Efficacia degli inibitori delle neuraminidasi(Cochrane Collaboration, 2007)

Indicazione N° studi Risultato

Sindromi influenzali (ILI) 13 Inefficaci OSM RR 1,28 (CI 0,45-3,66)ZNM RR 1,51 (CI 0,77-2,95)

Sintomi dell’influenza 13 EfficaciOSM 61-73% (CI 0,11-0,67) ZNM 62% (CI 0,17-0,85)

Profilassi post-esposizione 4 EfficaciOSM 68-89% ZNM idem

Prevenzione delle complicanze respiratorie

13 EfficaceOSM RR 10,32 (CI 0,18-0,57)

Efficacia di oseltamivir in base alla precocità del trattamento

Aoki et al., JAC 2003; 51: 123-129

Study of the Impact of Oseltamivir on the Risk forPneumonia and Other Outcomes of Influenza, 2000–2005

RR per diagnosi di polmonite, malattie respiratorie o otite media, in pz trattati con oseltamivir vs placebo, per gruppo d’età.

Peters P, Medscape J Med. 2008; 10: 131

Evoluzione delle resistenze ad oseltamivirnell’influenza stagionale in Giappone (2003-2006)

Evoluzione delle resistenze ad oseltamivirnell’influenza stagionale in Giappone (2003-2006)

Summary of Antiviral Resistance, U.S. 2008-09

Summary of Antiviral Resistance, U.S. 2008-09

Influenza viruses

Antiviral Seasonal A (H1N1)

Seasonal A (H3N2) Seasonal B Pandemic

H1N1Adamantanes Susceptible Resistant No activity Resistant

Oseltamivir Resistant Susceptible Susceptible Susceptible

Zanamivir Susceptible Susceptible Susceptible Susceptible

Oseltamivir-resistance among Pandemic H1N1 viruses

Oseltamivir-resistance among Pandemic H1N1 viruses

Three oseltamivir-resistant isolates of Pandemic H1N1 detected– 2 cases found to have resistant strain while on

oseltamivir chemoprophylaxis in Japan and Denmark– 1 case detected by Hong Kong Department of Health

reported a resistant virus isolated from a 16 year-old girl who had a fever upon arrival at the Hong Kong International airport (Illness began prior to boarding the plane in San Francisco,No exposure to,No illness among close contacts, No sign of community transmission)

– All recovered uneventfullyNo change in recommendations for treatment or prophylaxis of persons with influenza

Three oseltamivir-resistant isolates of Pandemic H1N1 detected– 2 cases found to have resistant strain while on

oseltamivir chemoprophylaxis in Japan and Denmark– 1 case detected by Hong Kong Department of Health

reported a resistant virus isolated from a 16 year-old girl who had a fever upon arrival at the Hong Kong International airport (Illness began prior to boarding the plane in San Francisco,No exposure to,No illness among close contacts, No sign of community transmission)

– All recovered uneventfullyNo change in recommendations for treatment or prophylaxis of persons with influenza

Antiviral Treatment RecommendationsAntiviral Treatment RecommendationsAntiviral Treatment Recommendations

Priority: Hospitalized Patients with suspected or confirmed pandemic H1N1 virus infection• Treatment recommended with Oseltamivir or Zanamivir• Treat patients as soon as possible (duration: 5 days)Outpatients with suspected or confirmed pandemic H1N1 virus infection who are at high risk for complications• Persons with chronic pulmonary, cardiac, renal, hepatic,

metabolic, hematological disorders; immunosuppression, pregnant women, children <5 years; adults ≥65 years

• Treatment recommended with Oseltamivir or Zanamivir• Treat patients as soon as possible (duration: 5 days)

Priority: Hospitalized Patients with suspected or confirmed pandemic H1N1 virus infection• Treatment recommended with Oseltamivir or Zanamivir• Treat patients as soon as possible (duration: 5 days)Outpatients with suspected or confirmed pandemic H1N1 virus infection who are at high risk for complications• Persons with chronic pulmonary, cardiac, renal, hepatic,

metabolic, hematological disorders; immunosuppression, pregnant women, children <5 years; adults ≥65 years

• Treatment recommended with Oseltamivir or Zanamivir• Treat patients as soon as possible (duration: 5 days)

http://www.cdc.gov/h1n1flu/recommendations.htm

Antiviral ChemoprophylaxisAntiviral ChemoprophylaxisPost-exposure chemoprophylaxis with Oseltamivir or Zanamivir can be considered:

Close contacts of cases who are at high risk for complications of influenza

Health care personnel, public health workers, first responders with unprotected close contact exposure to an ill person with pandemic H1N1 virus infection while in the infectious period

Chemoprophylaxis: 7-10 days after last known exposure

Post-exposure chemoprophylaxis with Oseltamivir or Zanamivir can be considered:

Close contacts of cases who are at high risk for complications of influenza

Health care personnel, public health workers, first responders with unprotected close contact exposure to an ill person with pandemic H1N1 virus infection while in the infectious period

Chemoprophylaxis: 7-10 days after last known exposure

http://www.cdc.gov/h1n1flu/recommendations.htm

•• Complicanza in attoComplicanza in atto

•• EtEtàà (molto giovane o anziano)(molto giovane o anziano)

Indicazioni all’ospedalizzazione in corso di influenza

Frequenza respiratoria >30 atti/minP.A. sistolica <90 mm/Hg e/o diastolica <60 mm/HgFrequenza cardiaca >125/minTemperatura corporea <35°C o >40°CVariazioni dello stato psichico (disorientamento,stato soporoso, coma)

Stato settico

Frequenza respiratoria >30 atti/minP.A. sistolica <90 mm/Hg e/o diastolica <60 mm/HgFrequenza cardiaca >125/minTemperatura corporea <35°C o >40°CVariazioni dello stato psichico (disorientamento,stato soporoso, coma)

Stato settico

Leucociti <4.000 o >30.000/mmcNeutrofili <1.000/mmcPA <60 o PACO2 >50 mmHgCreatininemia >1,2Ematocrito <30 o Emoglobina <9pH < 7,35

•• ComorbiditComorbiditàà

•• Assistenza a domicilio non Assistenza a domicilio non adeguataadeguata

••Diagnosi di ILIDiagnosi di ILI

+ condizioni aggiuntive+ condizioni aggiuntive

Fonti:Fonti:ECDC Pandemic 2009 Risk Assessment. ECDC Pandemic 2009 Risk Assessment. DisponibileDisponibile inin::http://www.ecdc.europa.eu/en/Health_topics/novel_influenza_virushttp://www.ecdc.europa.eu/en/Health_topics/novel_influenza_virus/200/2009_Outbreak9_OutbreakFinelliFinelli L. CDC L. CDC Influenza Surveillance. Influenza Surveillance. DisponibileDisponibile inin : : http://www.cdc.gov/vaccines/recs/ACIP/downloads/mtghttp://www.cdc.gov/vaccines/recs/ACIP/downloads/mtg--slidesslides--jun09/15jun09/15--22--inf.pdfinf.pdfNicollNicoll A et al. A et al. EurosurveillanceEurosurveillance, Volume 13, Issue 43, 23 October , Volume 13, Issue 43, 23 October 2008. Available from: 2008. Available from: http://http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleIdwww.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19018=19018Jamieson D et al. Lancet 2009; July 29, 2009 DOI:10.1016/S0140Jamieson D et al. Lancet 2009; July 29, 2009 DOI:10.1016/S0140--6736(09)613046736(09)61304--00CDC 2009 ACIP Meeting, 31 July 2009. Novel influenza A(H1N1) CDC 2009 ACIP Meeting, 31 July 2009. Novel influenza A(H1N1) epidemiology update. epidemiology update. DisponibileDisponibile inin: : http://www.cdc.gov/vaccines/recs/ACIP/downloads/mtghttp://www.cdc.gov/vaccines/recs/ACIP/downloads/mtg--slidesslides--jul09jul09--flu/02flu/02--FluFlu--Fiore.pdfFiore.pdfCDC 2009 ACIP Meeting, 31 July 2009. Vaccine workgroup CDC 2009 ACIP Meeting, 31 July 2009. Vaccine workgroup considerations. considerations. DisponibileDisponibile inin: : http://www.cdc.gov/vaccines/recs/ACIP/downloads/mtghttp://www.cdc.gov/vaccines/recs/ACIP/downloads/mtg--slidesslides--jul09jul09--flu/11flu/11--FluFlu--Fiore.pdf Fiore.pdf

Grazie per l’attenzioneGrazie per l’attenzione