Psicostimolanti

Prof. Giovambattista De Sarro Cattedra di Farmacologia,

Servizio di Farmacologia Clinica e Farmacovigilanza Università degli Studi “Magna Graecia” di Catanzaro

Tutte le Droghe esercitano i loro

effetti attraverso i Networks Mesolimbico e Corteccia

Prefrontale Area della gratificazione

Ricerca le Basi Neurobiologiche della Dipendenza

• Sito d’azione molecolare

• Fisiologia della plasticità neuronale

• Influenze ambientali

Le Droghe d’Abuso Stimolano la trasmissione dopaminergica del

Mesoaccumbens VTA Accumbens

Opioid Caffeine

MDMA Cocaine Amphetamine

OpioidNicotine

Reward Well Being

Motor Stimulation

DA

GABA

GABA

ETOH PCP

DA Release

Psicostimolanti

Metilxantine

Nicotina

Cocaina

Amfetamine

Efedrina

neurotransmitter transporters agonist-activated

channels

GPCRs

G protein-activated channels

N

C

Caffeine

LSD

Morphine-heroin

Tetrahydrocannabinol

Amphetamine* Cocaine

Phencyclidine

Nicotine

Alcohol

Caffeine*

(*= intracellular target)

enzymes

La sinapsi è un sistema electrochimico

α

Morphine-heroin

Metilxantine: Caffeina, Teofillina e Teobromina

N

NH3C

OCH3

O CH3

N

Caffeine

Meccanismo di Azione

•Inibizione delle fosfodiesterasi con incremento dei livelli del ciclico AMP e del ciclico GMP

•Antagonisti dei recettori della adenosina HN

NOCH3

O

N

CH3

Theobromine

Caffeina • Azioni

– Stimola il SNC, aumenta lo stato di “alertness”

– Costrizione delle arteriole cerebrali

– Induzione della diuresi

– Stimolazione cardiaca – Broncodilatazione

• Effetti indesiderati – Insonnia – Irrequietezza – Nevrosi Ansiosa – Nausea – Tachicardia – Diuresi

Impiego Terapeutico delle Metilxantine

• La Teofillina è utilizzata nel trattamento dell’asma, particolarmente nei pazienti che non rispondono alla terapia con agonisti dei ß-recettori adrenergici.

Nicotina

N

NCH3

Meccanismo di Azione •Agonista dei recettori colinergici nicotinici Produce desensibilizzazione recettoriale

Nicotina • Droga più ampiamente

usata – 28% degli adulti sono

fumatori – Impiegata come insetticida

• Notevole Dipendenza – Proprietà di rinforzo

notevoli dovute alla subunità β2

• La Tolleranza si sviluppa rapidamente e scompare in 2-3 settimane

• Effetti nocivi su diversi organi

• Produce – SNC attivazione EEG – Effetti euforizanti – Rilascio di

Catecolamine nei nervi periferici

RECETTORI NICOTINICI

La nicotina esercita i suoi effetti diretti

legandosi ai recettori nicotinici (neocorteccia,

ippocampo, cervello mediale) ciò porta alla regolazione del rilascio

di diversi neurotrasmettitori.

recettori nicotinici α4β2.

La zona neuroanatomica bersaglio delle droghe è il sistema mesolimbico - circuito del piacere.

I neuroni mesencefalici (area del tegmento ventrale) sintetizzano

DA e inviano proiezioni alla corteccia prefrontale e al nucleo

accumbens dove troviamo i recettori nicotinici α4β2.

La nicotina tramite l’attivazione di questo sistema neuroanatomico,

determina un aumento dei livelli di dopamina ed il conseguente effetto

euforizzante con l’instaurarsi del rinforzo comportamentale.

Fagerstrom, 2000

Nel fumatore l’organismo deve

adattarsi allo squilibrio provocato dalla nicotina aumentando il numero

dei recettori

Tale neuroadattamento può essere considerato come un meccanismo

di difesa

Meccanismo d’azione della nicotina

La nicotina agisce sui recettori nicotinici per l’acetilcolina che sono recettori canale. L’attivazione di questi recettori determina un aumento del flusso di Na+, causando una depolarizzazione con facilitazione della liberazione di neurotrasmettitori I recettori nicotinici sono presenti: a) nei gangli del sistema nervoso autonomo b) nel muscolo striato a livello della giunzione neuromuscolare c) a livello cerebrale d) sulle cellule cromaffini

La nicotina La nicotina è una sostanza psicoattiva la cui azione consiste principalmente in un’attivazione di due centri cerebrali: 1) IL SISTEMA MESOLIMBICO DOPAMINERGICO che è responsabile della gratificazione e del piacere “CRAVING” in analogia ad altre sostanze d’abuso 2) Il “LOCUS COERULEUS” che è responsabile della liberazione di catecolamine con aumento dello stato di veglia e vigilanza a livello centrale 3) A livello periferico la liberazione di catecolamine è responsabile di molti effetti quali la tachicardia, l’aumento pressorio, etc. 4) La riduzione di peso con nicotina è mediata sia da azioni centrali di liberazione di DA e forse anche di 5HT, che da azioni periferiche di liberazione di NA che si associano ad aumentato metabolismo

FARMACOCINETICA DELLA NICOTINA

ASSORBIMENTO: a livello polmonare

dalle mucose buccali e nasali a livello cutaneo

La nicotina è una base relativamente forte ed il suo

assorbimento gastrico è limitato dal pH

Assunta in forma di fumo il composto non è ionizzato ed è assorbito per il 90%

L’inalazione è il modo più efficiente per l’assorbimento della nicotina a livello cerebrale

La maggior parte delle sigarette contiene 6-8 mg di nicotina

Farmacocinetica della nicotina

METABOLISMO: avviene in parte a livello epatico dove si producono 2 composti LA COTININA OSSIDO DI NICOTINA (90%) e in parte a livello renale e polmonare. L’emivita dopo somministrazione parenterale è di circa 2 ore

Farmacocinetica della nicotina

ELIMINAZIONE: renale e la velocità di eliminazione dipende dal pH delle urine. La velocità di escrezione diminuisce se il pH è alcalino. Nel latte di donne fumatrici.

Metabolismo ossidativo della nicotina

N

N

CH3

N

N+

CH3

CYP2A6

NICOTINA IONE IMMINIO

OSSIDAZIONE

N

N

CH

COTININA

ALDEIDE OSSIDASI

Metabolismo ossidativo della nicotina

In questa reazione metabolica a 2 steps la nicotina è prima ossidata a “IONE IMMINIO” e poi ossidata a “COTININA” tramite l’aldeide ossidasi Il passaggio limitante è quello della formazione dello “IONE IMMINIO” ad opera del citocromo P450 2A6 (CYP2A6) Per alte concentrazioni intervengono altre isoforme CYP come il CYP2B6

Nicotina: Induzione enzimatica Il fumo di tabacco sembra essere responsabile

dell’induzione enzimatica che coinvolge numerose isoforme del citocromo P450 (CYP). In particolare, pare che gli idrocarburi policiclici aromatici possano indurre gli enzimi CYP1A1 e CYP1A2, mentre la nicotina sembra agire principalmente (a livello cerebrale) sulle isoforme CYP2E1, CYP2A1/2A2 e CYP2B1/2B2.

Il fumo agisce sul metabolismo di alcuni farmaci

· Teofillina · Caffeina · Tacrina · Imipramina · Clozapina · Aloperidolo · Pentazocina · Propranololo · Flecainide · Estradiolo

Sospenzione della Nicotina

• Il “Craving” per il tabacco è accompagnato da irritabilità, ansietà, nervosismo, difficoltà a concentrarsi, cefalea e insonnia.

TOLLERANZA Desensibilizzazione rapida dei recettori nicotinici, riduzione del tempo di attivazione del recettore, sorta di servofreno. L’organismo contrappone come compensazione la up-regulation dei recettori nicotinici. L’aumentata attività colinergica indurrebbe la sindrome da astinenza. L ’area cerebrale particolarmente attivata è il locus coeruleus, centro principale della reazione d’allerta e della vigilanza. Nel cervello dei fumatori i recettori nicotinici sono da 100 a 300 volte più numerosi rispetto ai non fumatori. È noto che la sigaretta più desiderata è la prima del mattino quando l’effetto della up-regulation dei recettori nicotinici è più manifesta a causa dell’astinenza notturna

Trattamento Farmacologico della sindrome d’astinenza da Nicotina

• Nicotina gomma o cerotto • Bupropione = Zyban = Wellbutrin

Dipendenza da Nicotina

• Agonisti: sostituzione della nicotina fumata (gomma, cerotto)

• Antagonisti: mecamilamina. Poco usata

• Anti-sindrome d’astinenza: sostituzione della nicotina

• Anti-craving: Bupropione, è usato anche in combinazione con il cerotto alla nicotina

Fattori che contribuiscono allo sviluppo di forme specifiche di

dipendenza Uso di droghe d’abuso (100%)

Genetici (25-50%) • DNA • SNPs • altri polimorfismi

Effetti farmaco-indotti (molto alti)

Ambientali (molto alti) • prenatali • postnatali • contemporanei • comorbilità

• livelli di mRNA • peptidi • proteomica

• neurochimici • comportamentali

Il ruolo chiave del CYP2A6 nel catabolismo della nicotina

L’isoforma CYP2A6 è maggiormente espressa nel fegato dove rappresenta l’1-10 % del contenuto totale dei citocromi Quantità minori di CYP2A6 sono presenti nella mucosa nasale e nell’epitelio bronchiale Studi genetici sul citocromo P450 hanno evidenziato: a) varianti genetiche dell’isoforma 2A6 che metabolizza il 60-80 % della nicotina a cotinina b) un’alta correlazione tra la quantità di questo enzima e i livelli plasmatici di nicotina

Il ruolo chiave del CYP2A6 nel catabolismo della nicotina

Il 16-26% della popolazione è ETEROZIGOTE nel polimorfismo del CYP2A6 e possiede un gene difettoso nella coppia cromosomica Si ipotizza che questi individui abbiano una minore capacità di metabolizzare la nicotina aumento della biodisponibilità epatica minor numero di sigarette fumate minor esposizione al fumo e alle sostanze cancerogene Studi clinici hanno dimostrato che i fumatori con polimorfismo genetico del CYP2A6 fumano meno A seconda del tipo di varianti alleliche del CYP2A6 possedute, la popolazione si divide: a) bassi metabolizzatori b) intermedi metabolizzatori c) alti metabolizzatori

Il ruolo chiave del CYP2A6 nel catabolismo della nicotina

Gli individui bassi metabolizzatori per il CYP2A6, potrebbero avere abitudini al fumo di tabacco diverse dagli individui alti metabolizzatori Il polimorfismo potrebbe pertanto essere associato ad un aumentato rischio di tumore al polmone, indotto dal fumo di sigaretta Il CYP2A6 attiva diversi procancerogeni presenti nel fumo di tabacco come le NITROSAMMINE e le AFLATOSSINE e teoricamente gli individui bassi metabolizzatori dovrebbero essere protetti dallo sviluppo del cancro, ma non tutti gli studi sono concordi

Il ruolo chiave del CYP2A6 nel catabolismo della nicotina

L’inibizione del CYP2A6 ad opera di alcune sostanza come il methoxsalene induce una riduzione del consumo delle sigarette a causa di un incremento della biodisponibilità della nicotina, per cui nuovi farmaci per la disassuefazione potrebbero utilizzare questo meccanimo (Sellers 2000).

Più recentemente, Al Koudsi ha dimostrato che il polimorfismo CYP2A6(*)35 si associa con una riduzione dell’attività del CYP2A6 e con un minor consumo di sigarette.

Il ruolo chiave del CYP2A6 nel catabolismo della nicotina

La sensibilità al fumo e la dipendenza sono legate a fenomeni sia metabolici che neuronali e sicuramente la componente genetica ha un ruolo importante La componente genetica si manifesta con: a) FENOTIPO NEUROBIOLOGICO: implica fattori neurochimici responsabili degli effetti psicoattivi e dell’astinenza b) FENOTIPO METABOLICO: regola la sensibilità ed il metabolismo della nicotina con un impatto nella iniziazione e nella acquisizione Questi 2 fenotipi contribuiscono alla tolleranza ed alla sensibilizzazione e quindi all’accomodamento neuronale e metabolico Questi processi di accomodamento hanno uno sviluppo temporale diverso e sono reversibili

Amfetamine e derivati

Storia delle Amfetamine • Inizialmente gli stimolanti usati derivavano

da sostanze presenti in natura (i.e., Ma huang)

• Efedrina fu isolata nel 1880, investigata nel 1924

• Amfetamina fu inizialmente sintetizzata nel 1887, le proprietà furono inizialmente conosciute nel 1927

• Nel 1937, l’AMA sanzionò l’uso delle amfetamine per condizioni mediche

Amfetamine

CH2CHCH3

NH2

CH2CHCH3

NH

CH3

Amfetamina Destroamfetamina è l’isomero attivo. Metamfetamina

Destroamfetamina • Azioni

– Aumento dell’alertness, riduzione della fatica fisica e mentale

– Aumento del tono dell’umore (eccitazione e euforia), aumento dell’iniziativa, maggiore fiducia in se stessi, abilità a concentrarsi

– Riduzione dell’appetito – Aumento dell’attività

motoria e della loquacità

• Effetti indesirati – Iperstimolazione del

SNC (tremore) – Irrequietezza – Vertigini – Insonnia – Aumento della

pressione arteriosa – Aritmia – Anoressia – Episodi Psicotici

Impieghi delle Amfetamine • Sono state usate come

– Decongestionanti nasali – Anoressizanti (non approvati)

• Approvati per il trattamento dei – Disordini e deficit dell’Attenzione (ADD) – Disordini di iperattività e deficit

dell’Attenzione (ADHD) – Narcolessia

3,4-Methylenedioxymethamphetamine– ha una elevata affinità per il trasportatore della 5-HT.

Meccanismi d’Azione dei Derivati Amfetaminici

• > release di amine biogene dai loro siti di deposito nei terminali neuronali.

• Amfetamine inducono i trasportatori vescicolari e delle membrane plasmatiche di funzionare “in reverse.”

• Amfetamina e metamfetamina hanno una elevata affinità per il trasportatore del NE, che per quello della DA, e a dosi elevate per il trasportatore della 5-HT.

• Lo MDMA ha la più elevata affinità per il trasportatore del 5-HT.

Vesicular biogenic amine transporter

cytosol

synaptic cleft

Amphetamines act as false transmitters and are taken up into vesicles, reducing the amount of transmitter in the vesicle. MDMA

synaptic vesicle

Amphetamines act on two classes of neurotransmitter transporters: vesicular and surface membrane

transmitter

Plasma membrane re-uptake transporter

Neurotransmitter

Transmitter

Effetti dell’MDMA

• Esordio molto rapido, 30-60 minuti dall’assunzione

• Gli effetti Primari durano 3-4 ore. • Si osservano alterazioni del sonno per altre 2-6 ore • Le modificazioni dell’umore permangono per

giorni.

5-HT Transporter Binding in Humans

National Institute on Drug Abuse, 2000

Effetto dell’ecstasy sulle capacità del ragno a tessere reti

Condizioni basali dopo ecstasy

Meccanismo d’azione L’MDMA inizialmente stimola il rilascio di serotonina e ne aumenta le concentrazioni a livello sinaptico.

Successivamente inibisce la sintesi della serotonina.

A causa della deplezione e della ridotta sintesi di serotonina dosi successive determinano un peggioramento degli effetti indesiderati e una riduzione degli effetti eccitatori

Aumento release serotonina Blocco carrier vescicolare

Blocco reuptake

Blocco MAO A

Inibizione triptofano idrossilasi Blocco sintesi serotonina

Neurotossicità

Deplezione 5HT

Aumento perossidi

Stress Ossidativo

Degenerazione selettiva assone

Incorporazione di DA nel terminale serotoninergico

Il pretrattamento con L-deprenil protegge dalla neurotissicità da MDMA

Anche il trattamento con fluoxetina determina protezione

Le basse temperature riducono il rilascio di dopamina e quindi la neurotosicità.

Effetti indesiderati in acuto • Problemi psicologici:

– Ansia, panico e iperattività – Insonnia – Scarsa concentrazione Trisma Bruxismo Poichilotermia Diaforesi Xerostomia anoressia

Adverse effects with acute use Physical problems:

– Acute kidney and liver failure – Tachycardia – Cardiac arrest – Convulsions, cerebral haemorrhage – Hyperthermia

Heightens serotonergic neurotoxicity – Excessive sweating and fluid intake can

cause hyponatraemia (Leah Betts)

5-HT System Displaces 5-HT from storage vesicles

Reverses 5-HT re-uptake transporter

Moderate affinity for 5-HT2 receptor

5-HT stimulation implicated in: – Visual illusions/hallucinations – Dopamine release: euphoria and reward

mechanisms (amphetamine)

Liechti et al (2001): human studies

Block 5-HT transporter (SSRIs): – Reduced ADRs, CVS and subjective effects

Block 5-HT2A receptor (ketanserin): – Decreased perceptual effects

Block D2 receptor (haloperidol): – Significant reduction in euphoria

NA system NA potentially implicated in acute effects:

– Via 5-HT; blocked by SSRIs

– Mediates CVS effects (as with amphetamines)

Neurodegenerazione La Perdita dei terminali

è selettiva Lo MDMA provoca degenerazione neuronale (O’Hearn et al., 1988).

Dopo 30-48 ore dalla sua somministrazione sono visibili segni inequivocabili di degenerazione degli assoni che mostrano un aumento del calibro, con varicosità enormi e dilatate, frammentazione e monconi degli assoni dilatati.

Neocorteccia

Striato

Talamo

Solo gli assoni a fibre sottili vengono danneggiati

Danno a neuroni 5-HT e DA con alterazione della coordinazione motoria

e delle funzioni mnemoniche

National Institute on Drug Abuse, 2002; Monkey Brain

Implications of 5-HT Dysfunction

• 1.Memory and learning, particularly: • Executive functions • Image/word recall (occipital cortex) • Learning (hippocampus?)

• 2. Mood and self-control mechanisms • Numerous cases of depression, anxiety, OCD • Even after first time, not always pre-existing • Often refractive to all but SSRI treatment

Implications of 5-HT Dysfunction

• 3. Psychobiological functions: – Pleasure gained from pleasurable activities:

• Sex • Eating (‘E plan’ diet)

– Altered sleep patterns

Evidence AGAINST Dependence

• Monkeys cease self-administration • (after about 2 years, unlike cocaine etc.)

• Dopamine changes comparatively small • (more like mescaline than amphetamines)

• Reward and ADRs as frequency escalates

Evidence FOR Dependence

• Reports of tolerance – dose escalation among regular users – seek factors that increase effect

• other stimulatory drugs • dance without ‘chill-out’ periods

• Psychological dependence – ‘can’t have a good time without it’

• Remember cannabis (many years before evidence of dependence in sig. % users)

Metilfenidato

NHC

COCH3

OH

Meccanismo d’ Azione

• Essenzialmente simile a quello delle amfetamine. Lievemente meno potente delle amfetamine.

•Ha effetti maggiori sulla componente mentale che su quella motoria.

•Half-life ~ 6 ore

•E’ un racemo. L’isomero(+) è più attivo.

Uso Terapeutico del Metilfenidato

• Disturbi dell’iperattività-deficit della attenzione (ADHD).

• Aumenta i livelli di dopamina. • Trattamento della narcolessia • Il farmaco può essere abusato.

Schedule II.

CH2CHCH3

NH

CH3

Efedrina Presente nelle preparazioni Herbal Ma huang, Ephedra. Componente attivo nel Metabolife. Metamfetamina

Efedrina

CH2CHCH3

NH

CH3OH

Meccanismo d’Azione dell’Efedrina

• Aumenta il release di NE dai neuroni simpatici • E’ un agonista dei recettori α- e β- adrenergici • Aumenta la frequenza cardiaca e l’output

cardiaco • Ha effetti analoghi a quelli dell’ amfetamina,

ed altri dovuti a stimolazione dei recettori α- e β- adrenergici

• Può causare infarto cardiaco, stroke, convulsioni e morte

Uso Terapeutico dell’Efedrina

• Nel passato fu utilizzato come stimolante del SNC nella narcolessia e negli stati depressivi.

• E’ stato usato come broncodilatore nei pazienti con asma.

• E’ usato come anoressizzante.

Allucinogeni o Psichedelici