BPCO - lms.teleskill.itlms.teleskill.it/ecm-uploads/13/course/1744/pt02.pdf · I fumatori...

La naturale progressione della BPCO comprende episodi di esacerbazione acuta, con peggioramento dei sintomi respiratori, quali dispnea, tosse e produzione di escreato 17

BPCOPerché un fattore di rischio per PD?

Nel 50% dei casi, per le riacutizzazioni della BPCO si riconosce un’origine batterica: gli pneumococchi ne sono i principali responsabili: sono rilevati nelle secrezioni bronchiali del 10-15% dei pazienti con BPCO, sia nel caso di malattia stabilizzata sia nelle esacerbazioni 17

Streptococcus pneumoniae ed Haemophilus influenzae sono i patogeni più comunemente isolati da colture di espettorato di questi pazienti 18

Tratto da 18

17. Obert J, Burgel PR. Med Mal Infect 2012;42(5):188-92

18. Eller et al. Chest 1998; 113; 152-1548

Batteri dominanti nell’escreato di 112 pazienti con esacerbazione infettiva acuta di BPCO

BPCOPerché un fattore di rischio per PD?

Ciclo ipotetico di infezione e infiammazione nella BPCO 19

Fattori specifici della BPCO aumentano il rischio

di infezioni pneumococciche, come l’ipersecrezio

ne di muco nei tratti respiratori 17

La presenza di ostruzione bronchiolare causata

dal muco è ritenuta un fattore indipendente di

mortalità in pazienti con BPCO di grado severo 17


19. Decramer M, et al. Lancet 2012;379(9823):1341-51

Gli pneumococchi possono trovare in

questi tappi di muco un ambiente parti

colarmente favorevole per proliferare

e il loro sviluppo favorisce l’occorrenza

della BPCO e le esacerbazioni delle

polmoniti 17

BPCO e PDDati a supporto

BPCO e IPD 9

• CFR (>65 anni) = 32.9%

• OR (>65 anni) = 5.1

I pazienti oltre i 65 anni di età con patologia respiratoria

cronica hanno un rischio di contrarre IPD 5 volte superio

re rispetto alle persone non a rischio 9

9. A.J. van Hoek et al, J Infect. 2012 Jul;65(1):17-24

Le esacerbazioni della BPCO si associano a:

maggior consumo di risorse sanitarie

peggioramento della qualità di vita

rapido deterioramento della funzionalità respiratoria

ridotta sopravvivenza 17

Prevenire le esacerbazioni è, uno dei maggiori obiettivi del trattamento della BPCO 17

La disponibilità di un nuovo vaccino pneumococcico coniugato, per cu

i è stata evidenziata una maggiore risposta immunitaria rispetto al va

ccino polisaccaridico nei pazienti con BPCO, può rivelarsi interessante

in questo contesto 17

BPCO e PDConclusioni


Gli asmatici presentano

un rischio di contrarre I

PD almeno due volte su

periore rispetto ai non

asmatici 20

Asma e IPD 20

• OR = 2.4 (1.9-3.1)

L’asma rappresenta un importante fattore di rischio per lo sviluppo di infezioni pneumococci

che severe, soprattutto nei pazienti con malattia più grave e meno controllata, che richiedon

o frequenti trattamenti con corticosteroidi orali 17

Tratto da 20

17. J. Obert, P.-R. Burgel / Médecine et maladies infectieuses;42(5):188-92. Epub 2012 Mar 22

20. Talbot TR et al. NEJM 2005;352:2082-90

Asma:perché un fattore di rischio per IPD?

L’aumentato rischio di contrarre patologia pneumoc

occica invasiva nei pazienti asmatici è reso biologica

mente plausibile dalle peculiari alterazioni delle vie

aeree, che possono portare ad una ridotta eliminazi

one dei batteri patogeni 20

L’epitelio respiratorio e il tessuto sottomucosal

e, in questi pazienti, presentano un deposito anorm

ale di collagene e iperplasia delle cellule calicifor

mi 20

L’iperplasia porta ad un’aumentata produzione di

mucina e ad alterazioni del muco secreto, con suc

cessive alterazioni della viscosità e della clearance m

ucociliare della via respiratoria, aumento della produz

ione di escreato e ostruzione delle vie aeree stesse 20

L’alterata clearance delle vie aeree costituisce t

erreno fertile per le infezioni, che da localizzate p

ossono trasformarsi in invasive 20

AsmaPerché un fattore di rischio per PD?

Tratto da 21

20. Talbot TR, et al. N Engl J Med 2005;352:2082-90

21. http://www.umm.edu/patiented/articles/000556.htm

Asma e PD:dati a supporto

20. Talbot TR, et al. N Engl J Med 2005;352:2082-90

Incidenza di patologia pneumococcica invasiva (IPD) tra soggetti di 2-49 anni in base alla presenza di asma e alla presenza /assenza di coesistenti condizioni di alto rischioTratto da 20

Fumo:prevalenza in Italia

OSSFAD – Indagine DOXA-ISS 2010Tratto da 22

22. http://www.iss.it/binary/pres/cont/Rapporto_annuale_sul_fumo_anno_2010.pdf

Fumo:perché un fattore di rischio per IPD?

È stata osservata una significativa relazione dose-risposta con il rischio di IPD pe

r il numero di sigarette fumate e il numero di pacchetti/anno di fumo 24

E’ stata evidenziata anche una significativa riduzione del rischio in ex fumatori >

10 anni 23

Il fumo di sigaretta rappresenta un considerevole fattore di rischio per le infezioni b

atteriche e virali di grado severo 23

Tratte da 23

Riduzione del rischio di patologia pneumococcica

23. Arcavi L, et al. Arch Intern Med 2004;164:2206-16

24. Nuorti JP et al, N Engl J Med 2000;342:681-9

Consumo di sigarette e rischio di patologia pneumococcica

Le alterazioni strutturali indotte dal fumo includono:

infiammazione peribronchiale e fibrosi

aumento della permeabilità della mucosa

compromissione della clearance mucociliare

variazioni nella capacità di adesione all’epitelio da parte dei batteri

distruzione dell’epitelio respiratorio 23



Questi fenomeni aumentano la suscettibilità alle infezioni delle vie aeree superiori e

inferiori 23

Suscettibilità che può amplificare l’infiammazione polmonare indotta dal fumo 23

I fumatori presentano, poi, alterazioni delle risposte

immunitarie

umorali e cellulo-mediate, quali: * 23

calo dei linfociti CD4+ e significativo incremento dei CD8+ nei

grandi fumatori (>50 pacchetti l’anno)

alterato rilascio di citochine proinfiammatorie da parte dei ma

crofagi (IL-1, IL-6, IL-2, TNFα e interferone γ) 23


* Dati provenienti da diversi studi 23. Arcavi L, et al. Arch Intern Med 2004;164:2206-16

In uno studio di sorveglianza sulla popolazione condotto in Texas, il fumo era fortemente as

sociato allo sviluppo di patologia pneumococcica invasiva in soggetti giovani e di me

zza età (30-64 anni) 23

Di questi individui, che avevano contratto patologia pneumococcica invasiva, il 47% era fum

atore in atto 23

Fumo e IPD 24

• OR = 4.1

Fumo e PD:

dati a supporto

La IPD è associat

a sia al fumo attiv

o

(OR 4.1)

che al fumo passi

vo

(OR 2.5) 24

Le raccomandazioni per la prevenzione di specifiche patologie comprendono sia

la vaccinazione pneumococcica che quella influenzale in tutti i fumatori 23

Tratto da 25


24. Nourti JP, et al. N Engl J Med 2000;342:681-89

Effetto sinergico dell’influenza e di S. pneumoniae:Meccanismi Multipli1

Distruzione dell’epitelio respiratorio ed esposizione delle membrane basalia

Up-regulation delle m

olecole usate dai batt

eri come recettori

Compromissione della funzione dei neutrofili e dei macrofagib

Aumentata suscettibilità a S. pneumoniae

Influenza

• Facilitazione dell’aderenza batterica•Compromissione del killing batterico

Al’esposizione dei recettori pneumococcici da parte delle neuroaminidasi potrebbe facilitarne l’aderenza1

Bla down-regulation di un recettore scavenger sui macrofagi alveolari da parte dell’nterferon gamma potrebbe comprmett

ere il killing batterico2

1. Peltola VT, McCullers JA. Pediatr Infect Dis J. 2004;23(suppl 1):S87-S97.

2. Sun K, Metzger DW.. Nat Med. 2008;14:558-564.

• I dati di ricovero ospedaliero (SDO) rappresentano comunque una sottostima perché molto spesso le polmoniti non richiedono un’ospedalizzazione.

• Oltre al codice di polmonite pneumococcica (ICD IX 481), esistono altri codici meno specifici, compresi tra 480-487, definiti come polmoniti o influenza, in cui una parte non definita è rappresentata dalle polmoniti pneumococciche.

• I dati SDO del Ministero della Salute (ICD IX 481), negli anni 1999-2009 mostrano ogni anno in media 2443 casi, con degenza media di 12,7 giorni.

• Nei soggetti > 65 anni si concentra oltre il 60% delle ospedalizzazioni per polmonite pneumococcica.

Ospedalizzazione (SDO)

Dimensione della patologia e decorso clinico dopoprecedente influenza

• .

• Polmonite batterica secondaria ad insorgenza tardiva– I pazienti si rimettono dalla sintomatologia acuta influenzale entro 4-5 giorni;– La febbre e la insufficienza respiratoria ritornano;– Caratterizzata da essudato purulento nel parenchima polmonare;– Isolato batterico abbastanza comune.

• Nei periodi influenzali il 44-57% delle ospedalizzazione per influenza sono complicate da polmonite batterica;

• In media il 25% delle morti per sindrome influenzale sono dovute a polmonite battericasecondaria;

– Il report sui ricoveri ospedalieri del Ministero della Salute segnala le MDC 04 (“Malattie e disturbi dell'apparato respiratorio”) come seconda causa di dimissione ospedaliera nella Regione Lazio, con una spesa ospedaliera per polmoniti che supera i 50 milioni di euro/anno, (Ministero della Salute, 2011).

Scadding JG. Quart J Med 1937;6:425-65

Stuart-Harris CH. J Hyg 1949;47:434-8.

Tyrell DAJ Quart J Med 1952;21:291-306

Simonsen L. Vaccine 1999;17:S3-10

Hers JFP. Lancet 1958;2:1141-3

Linsey M. JAMA 1970;214:1825-32

National Vital Statistics Reports 1999;47:27-3

Cosa ci insegna la storia? pandemia 1918La polmonite pneumococcica come causa di mortalità

• Revisione dei dati della influenza “spagnola” 1918– Analisi da tessuto polmonare prelevato da 58 autopsie effettuate nel 1918

• National Tissue Repository of the U.S. Armed Forces Institute of Pathology– Anatomia patologica e batteriologia da 109 analisi autoptiche pubblicate (8398 autopsie)

• Tessuto polmonare, sangue cardiaco, liquidi pleurico ed altri tessuti

Morens et al. JID 2008: 198 ( 1 October ) 962-970

Le Raccomandazioni Simer Aipo

ITALIAN (SIMER-AIPO) RECOMMENDATIONS

1. PCV 13 IN ALL SUBJECTS >65 YEARS2. PCV 13 IN ALL SUBJECTS WITH RISK

FACTORS3. SUPPORT THE USE OF PCV 13 IN ALL

SUBJECTS >50 YEARS

Standard italiani per la cura del diabete mellito

DOCUMENTO SIPREC

Il Medico: cosa fare?

Medico chirurgo

Prevenzione?Trattamento?

Adapted from Goossens et al, Clin. Infect Dis, 44:1091-5;2007

Utilizzo antibiotici: Italia tra i primi paesi al mondo

Antibiotico-resistenza degli pneumococchi circolanti

1. G.C. Schito et al, GIMMOC Vol. XV Q 4, 2011 2. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2010 Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net).

Su un totale di 105 S. pneumoniae compresi in uno studio microbiologico in Italia,

l’incidenza di stipiti che veicolano uno o più tratti di resistenza è pari al 65,7%1

Resistenza di S. pneumoniae ai macrolidi in EU - 2010(1)

La maggioranza degli isolati non sensibili appartiene a pochi sierogruppi, in particolare 1, 19, 7 e 3(1)

I CDC HANNO COLLOCATO LA VACCINAZIONE AL PRIMO POSTO TRA LE

STRATEGIE PER PREVENIRE LA RESISTENZA BATTERICA

Fonte Federfarma

Situazione italiana AR

• Un problema rilevante risulta quello dell’antibiotico-resistenza: in Italia la resistenza alla penicillina ed all’eritromicina risulta rispettivamente pari al 16,1% e al 40,4%. I pazienti con infezione da S.pneumoniae non suscettibile alla penicillina hanno mostrato un rischio di decesso del 29% superiore rispetto ai pazienti con infezioni da patogeni suscettibili.Tale problema rende la prevenzione delle infezioni sostenute S.pneumonie una priorità di Sanità Pubblica

La capsula polisaccaridica

La capsula batterica polisaccaridica è altamente antigenica E’ il fattore di virulenza e definisce il sierotipo

Il polisaccaride capsulare inibisce il complemento ed interferisce con l’opsonizzazione dei fagociti

Sierotipi differenti hanno potenziali di invasività, carriage (trasporto) e malattia differenti

Jones C. An Acad Bras Cienc 2005;77:293-324.

Il Polisaccaride Capsulare e la Coniugazione con le Proteine Carrier

Differenti proteine carrier sviluppate con caratteristiche specifiche: CRM197 – analogo non-tossico del tossoide difterico DT – tossoide difterico TT – tossoide tetanico OMP – proteina membrana esterna PD – proteina D dell’Haemophilus influenzae non tipizzabile

I Tossoidi sono spesso usati poichè sono efficaci proteine carrier

Adapted from Jones C. An Acad Bras Cienc 2005;77:293-324.Siber GR, et al (Ed). Pneumoccocal Vaccines. The impact of conjugated vaccines. ASM Press. 2008

Polisaccaride o oligosaccaride

ProteinaCarrier

Polisaccaride-coniugato a proteina

Legame covalente

•La Proteina Carrier aiuta le cellule B a differenziarsi in cellule B di memoria e plasma-cellule

Polisaccaridi « nudi » vs vaccini coniugati

•Risposta immune di breve durata, nessun effetto “booster”•Nessuna riduzione del carriage

1. Overturf GD, Committee on Infectious Diseases. Pediatrics. 2000;106:367-376. 2. Ada G. N Engl J Med. 2001;345:1042-1053. 3. Pollard et al. Nature Reviews Immunology. 2009;9:213

A de Roux et al, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1015–23 Lazarus R, et al. Clin Infect Dis 2011;52(6):736-42.

I vaccini pneumococcici coniugati determinano uno stato di priming immunologico e di memoria che comporta una sostanziale miglioramento della risposta anticorpale in caso di richiamo.1

La coniugazione di un polisaccaride ad una proteina carrier trasforma la risposta immunitaria in una risposta T-dipendente, che ha il vantaggio di generare:

1. anticorpi ad alta affinità

2. memoria immunologica

3. responsività ad eventuali dosi di richiamo

Proprietà dei Vaccini Coniugati

Proprietà dei vaccini coniugati

I vaccini coniugati attivano entrambe le

risposte innata e adattativa del sistema

immunitario di un individuo (2)

Elevate risposte anticorpali funzionali,

l’instaurarsi della memoria immunologica e

provata efficacia nei bambini suggeriscono

che una dose iniziale di vaccino

polisaccaridico pneumococcico coniugato

possa essere efficace in una strategia di

immunizzazione globale nell’adulto (18)

Vantaggi della coniugazione nel vaccino

I vaccini pneumococcici coniugati (PCV) determinano unostato di priming immunologico e di memoria che comportano unasostanziale miglioramento della risposta anticorpale in caso dirichiamo1

La coniugazione di un polisaccaride ad una proteina carriertrasforma la risposta immunitaria in una risposta T-dipendente,che ha il vantaggio di generare:

anticorpi ad alta affinità,

memoria immunologica2

1. A de Roux et al, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1015–232. Lazarus R, et al. Clin Infect Dis 2011;52(6):736-42.

I vaccini coniugati rafforzano la risposta immunitaria

PCV13 elicits functional antibody responses in adults aged 60-64 not previously vaccinated with PPV 1

Geometric Mean Ratio (GMR)1 month after dose

PPV HIGHER ANTIBODY RESPONSES

NO

N-

INF

ER

IOR

ITY

PREVENAR 13 HIGHER ANTIBODY RESPONSES

0.0 0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 8.0 12.0

1

3

4

5

6B

7F

9V

14

18C

19A

19F

23F

The response to serotype 6A, which is unique to PCV13, was assessed by demonstration of a 4-fold increase in the specific OPA titer above preimmunised levels.1

1. Prevenar 13 Summary of Product Characteristics, Dec 2011

PCV13 elicits functional antibody response in adults 70 years of age previously vaccinated with PPV 1

PPV HIGHER ANTIBODY RESPONSES

NO

N-I

NF

ER

IOR

ITY

PCV 13 HIGHER ANTIBODY RESPONSES

0.0 0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0

1

3

4

5

6B

7F

9V

14

18C

19A

19F

23F

Geometric Mean Ratio (GMR)1 month after dose

7.0 10.0

The response to serotype 6A, which is unique to PCV13, was assessed by demonstration of a 4-fold increase in the specific OPA titer above preimmunised levels. 1

1. Prevenar 13 Summary of Product Characteristics, Dec 2011

Clutterbuck EA et al, Pneumococcal Conjugate and Plain Polysaccharide Vaccines Have Divergent Effects on Antigen-Specific B Cells, JID 2012

Lo Studio Clutterbuck

Disegno dello studio

PCV7 g 1 m

PCV7 g 1 m

PPV7 g 1 m

6 m 6 m

PPV PCV PCV

Studio randomizzato in aperto. In ogni fase dello studio sono stati analizzati campioni di almeno 150 soggetti per valutare l’effetto dei vaccini sulle cell

ule B


Effetto di una dose di PCV o di PPV sulle Cellule B di Memoria ad un mese dalla vaccinazione

Cellule B di memoria

Prima di qualsiasi vaccinazione, l’86% dei soggetti presentava un qualche livello basale di CBM secernenti anticorpi verso almeno 1 dei 7 sierotipi, nonostante fossero naive

PPV

PCV

A 28 gg dalla vaccinazione, si verifica un incremento delle cellule B di memoria in c

hi ha ricevuto PCV7

Chi ha ricevuto PPV mostra una diminuzione delle cellule B di memoria rispet

to ai titoli basali


Effetto di una dose di PCV o di PPV sulle Cellule B di Memoria a sei mesi dalla vaccinazione

A 6 MESI dalla vaccinazione, le cellule B di memoria (CBM):

Cellule B di memoria

Ritornano ai livelli basali in chi ha ricevuto PCV7

Diminuiscono ulteriormente in chi ha ricevuto PPV

PPV

PCV


Discussione dei risultatiVaccino Polisaccaridico (PPV)


• Questo studio dimostra che PPV non induce la produzione di cellule B di mem

oria e comporta una loro diminuzione

• Questo fa ipotizzare che gli antigeni polisaccaridici portino le cellule B di me

moria esistenti alla differenziazione terminale e dall’altra parte non ne formin

o di nuove

• La deplezione delle CBM può comportare un minor numero di CBM disponibili

per rispondere a dosi successive di vaccino o anche ad antigeni naturali

• La deplezione delle CBM e l’iporesponsività anticorpale indotte da PPV posson

o in parte spiegare l’effectiveness limitata e l’immunogenicità di breve durata

associata a questo vaccino negli anziani


• Lo studio dimostra che i vaccini pneumococcici coniugato e polisaccari

dico producono risposte divergenti sulle cellule B negli adulti

• La rilevazione di CBM dopo una dose di PCV in adulti anziani indica ch

e PCV induce una risposta T-dipendente in questa età, e pertanto può

avere un vantaggio immunologico su PPV

Discussione dei risultatiVaccino Coniugato (PCV)

Conclusioni Vaccino Coniugato (PCV)

I vaccini coniugato & polisaccaridico producono risposte distinte sulle cellule B negli adulti

La rilevazione di cellule B di memoria dopo vaccinazione con PCV negli adulti anziani indica una risposta T dipendente in questa età

Probabilmente il carrier proteico ha un ruolo nella stimolazione dei centri germinali e quindi nella produzione di cellule B di memoria


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