ISSN 1593-2354 · 2012. 7. 24. · Sergio Chisari Giuseppe Ciliberto Leonardo Consoletti Laura De...

Rivista di Algologia Clinica e SperimentaleVolume 19, numero 1-2, 2012Po

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SJM-PAGINA giugno 2012 210x280.indd 1 08/06/12 15.27

Volume 19 Pathos Nro 1-2, 2012 3

Direzione scientificaRenato ColucciaDario CovaMarco LacerenzaSergio MameliPaolo MarchettiniElsa MargariaGuido OrlandiniMaria Luisa Sotgiu

CorrispondentiAnestesiaF. Bruno (Bari)S. Codeleoncini (Milano)A. Marchi (Cagliari)P. Notaro (Milano)V.A. Peduto (Perugia)G. Savoia (Napoli)Anestesiaostetrico-ginecologicaB. Pagnoni (Milano)Anestesie loco-regionalie blocchiV. Moschini (Milano)G. Ramella (Milano)CefaleeC. Caputi (Ancona)M. Lacerenza (Milano)D. Moscato (Roma)F. Rizzi (Milano)E. Sternieri (Modena)Dolore da cancro e cure palliativeA. Caraceni (Milano)L. Piva (Milano)Dolore neuropaticoP. Marchettini (Milano)C. Mattia (Roma)A. F. Sabato (Roma)Dolore postoperatorioM. Berti (Parma)A. Severgnini (Milano)

Farmacologia A. Gennazzani (Novara)E. Molina (Parma)Fisiatria e RiabilitazioneV. Santilli (Roma)FisiologiaA. Aloisi (Siena)G.E.M. Biella (Milano)Fisiologia clinicaR. Casale (Montescano)M.A. Giamberardino (Chieti)Geriatria D. Cova (Milano)IpnositerapiaP. Mariconti (Milano)Medicina del doloreM. Bevilacqua (Venezia)C. Bonezzi (Pavia)G. Colini Baldeschi (Roma)A. Costantini (Chieti)L. Follini (Parma)V. Iorno (Milano)G. Pari (Rimini)P. Poli (Pisa)G. Varrassi (L’Aquila)NeurochirurgiaI. Dones (Milano)NeurologiaG. Cruccu (Roma)F. Nicoletti (Roma)OrtopediaG. Peretti (Milano)M. Porta (Zingonia)PediatriaF. Benini (Padova)A. Clerico (Roma)Potenziali evocatied elettromiografiaG. Pastorino (Milano)ReumatologiaM. Broggini (Varese)Scienze InfermieristicheD. Manara (Milano)

Rivista UfficialeFederdolore - SICD

Consiglio Direttivo Federdolore - SICDPresidenteFrancesco AmatoVicepresidenteSergio MameliPresidente onorarioGuido FanelliSegretarioGiovanni Maria PisanuReferenti Area NordGianpaolo FortiniArea CentroLaura BertiniArea SudPasquale De NegriIsoleFilippo BellinghieriConsiglieriMassimo AllegriSergio ChisariGiuseppe CilibertoLeonardo ConsolettiLaura De MartiniRita Maria MelottiVincenzo PalmieriAlfonso PapaQuirino PiacevoliWilliam Raffaeli

www.sicd.net

In copertina:Immagini dal mondo.Bosco finlandese in estate.Archivio fotografico Publiediting.

PRESIDENTE DEL CONGRESSOF. Bellinghieri

SEGRETERIA ORGANIZZATIVAEasy Congress S.r.l.

Via Console Flaminio, 1 · 20134 MilanoTel. 02 21591024 · Fax 02 21598788

[email protected] · www.easycongress.net

PRESIDENTE: Francesco AmatoVICEPRESIDENTE: Sergio MameliPRESIDENTE ONORARIO: Guido FanelliSEGRETARIO: Giovanni Maria Pisanu

REFERENTIArea Nord: Gianpaolo Fortini Area Centro: Laura BertiniArea Sud: Pasquale De NegriIsole: Filippo Bellinghieri

CONSIGLIERIMassimo Allegri, Sergio ChisariGiuseppe Ciliberto, Leonardo ConsolettiLaura De Martini, Rita Maria MelottiVincenzo Palmieri, Alfonso PapaQuirino Piacevoli, William Raffaeli

COORDINATORI SCIENTIFICILaura Bertini, Guido Fanelli, Alfonso Papa

COMITATO ORGANIZZATORE LOCALEGiuseppe Bova, Maria Concetta Carè

Pancrazio Famà, Rossana LeoDomenico Quattrone, Maria Antonietta Venia

SEDEPalazzo dei Congressi

Piazza Vittorio Emanuele98039 Taormina (ME)

DIRETTIVO FederDolore Societa’ Italiana dei Clinici del Dolore

Foundation Congress

TAORMINA

Il dolore tocca tutti: non ti

sopporto più

04/06Ottobre 2012

Pag pubbl_21x28_feder:Layout 1 14-06-2012 13:55 Pagina 1


SommarioRivista di AlgologiaClinica e SperimentaleVolume 19, numero 1-2Giugno 2012www.pathos-journal.com

Presidente fondatoreMario Tiengo

Direttore editorialeMaria Luisa Sotgiu

Direttore responsabileMara Sala

Segreteria di redazioneMartina Serra

Impaginazione Roberto Colombo

StampaAgf, Milano

Pubblicità Irene Carravieri

Direzione, Redazione e PubblicitàPublieditingVia degli Orombelli 7a20131 [email protected] 02 93887520www.publiediting.it

Pathos

è una rivista editada PublieditingRegistrata al Tribunale di Milanoal numero 666 - 210905Iscrizione R.O.C. n. 15108ISSN 1593-2354

Editoriale La navigazione continua S. Mameli 7

Rassegna clinica Predittori psicofisici di outcome nella terapia del dolore cronico pelvico P. Poli, M. Paroli, A. Ciaramella 9

Review Anestetici locali per microinfusione intratecale continua: efficacia vera o presunta? G. Orlandini, M. La Grua 17

Casi clinici Efficacia dello switching tra oppioidi forti in un paziente asiatico con presumibile tolleranza di tipo farmacocinetico C. Costa, I. Paladina, M. Del Zo pom 21

Letture Interazione glia-oppioidi e dolore neuropatico M. L. Sotgiu 24

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TitoliSi raccomanda che i titoli siano brevi. La redazione si riserva il diritto di apportare le modifiche che si rendesse-ro necessarie.

BibliografiaLa bibliografia deve essere numerata consecutivamente nel testo. Alla fine del lavoro le voci saranno elen-cate nell’ordine numerico in cui sono state citate (e quindi non in ordine alfa-betico), come esemplificato di seguito: Riviste: Rossi M et al. Titolo del lavoro. Rivista 1998; (5): 444-888.Volumi: Rossi M et al. Titolo del lavo-ro. In: Titolo del libro, seconda edizio-ne. Bianchi e Viola (eds), Casa Editrice, Milano 1995: pp. 200-400.

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BozzeSolo su specifica richiesta, le bozze sa-ranno inviate all’autore e dovranno es-sere restituite entro 5 giorni dal ricevi-mento. Sono accettate solo correzioni di carattere tipografico.

RiproduzioniGli autori non riceveranno, per i lavori pubblicati, alcun compenso. L’editore

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EstrattiA pubblicazione avvenuta, gli autori riceveranno copia giustificativa, carta-cea o elettronica. Copie supplementari o la stampa di estratti dovranno essere richieste a Publiediting, che invierà un preventivo scritto per le relative spese.

UniformitàLa redazione si riserva il diritto di ap-porre modifiche al testo per uniformità redazionale. I lavori inviati non saranno restituiti.

NORME PER GLI AUTORI


Editoriale

Sono passati due anni da quando siamo saliti a bordo della nave di Teseo, chiamati alla tolda di comando di quel vascello che, nell’editoriale dell’investitura, sulla scorta di un’analoga similitudine proposta diversi anni fa dal compianto Mario Tiengo, simbolicamente abbiamo identificato con la grande avventura della rivista Pathos. Tenendo alto il vessillo della storica Società dei Clinici del Dolore (SICD), in questi due anni abbiamo navigato a vista, in mari non certo calmi e costellati di tantissime insidie e di immancabili e ammalianti sirene. Siamo anche approdati in porti che prima ci erano proibiti e, con sorpresa, ma con grande piacere, abbiamo trovato quell’ospitalità che un tempo era insperata.Se prima, nell’intraprendere il nostro viaggio verso la meta tanto sospirata, laddove il dolore sarà dominato fino

ad essere definitivamente sconfitto, speravamo di avere alleati con cui condividere quest’avventura, ora questa speranza è divenuta realtà, grazie all’incontro-accordo tra Federdolore e SICD. Le due società che hanno tracciato la storia dell’algologia italiana (Federdolore e SICD) viaggiano finalmente insieme, riunite in un fronte scientifico unico, tanto agognato e alla fine raggiunto grazie alla pervicace volontà

dei vertici della SICD e di Federdolore.

Si è alfine concretizzata una nuova Associazione tra le due Società, priva di scaramucce e di quelle sterili

guerre fratricide che possono solo indebolire entrambe, ma creando delle alleanze strategiche ben strutturate e condivise, sostenuti dalla consapevolezza che uniti si è più forti, per poter trovare i percorsi che porteranno alla vittoria contro l’unico avversario insidioso e agguerrito: il dolore.

LA NAVIGAZIONE CONTINUA…

WE SAIL AGAIN

Sergio Mameli Vicepresidente Nazionale

Federdolore - SICD


Rassegna clinica

PREDITTORI PSICOFISICI DI OUTCOME NELLA TERAPIA

DEL DOLORE CRONICO PELVICO

PSYCOPHISICAL PREDICTORSOF OUTCOME IN PELVICCHRONIC PAIN THERAPY

Paolo Poli, Mery Paroli, Antonella Ciaramella UO Terapia Antalgica

Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, Pisa

RIASSUNTO32 pazienti con dolore cronico pelvico (CPP) sono stati confrontati con 24 pazienti con lombosciatalgia (LB) per tutto il corso del trattamento di 1 anno, con follow up a 1, 6, 12 mesi. Nonostante i soggetti del gruppo con CPP alla valutazione basale presentassero maggiori tratti ipocondriaci, maggiore depressione ed inibizione affettiva rispetto ai LB, tali variabili psicologiche non sono state in grado di predire l’outcome ai trattamenti. Nonostante inizialmente i soggetti con CPP non avessero una soglia e tolleranza al dolore, indotto da una stimolazione dolorosa fredda alla mano, diversa rispetto ai soggetti con LB, l’alta tolleranza al dolore insieme all’aspettativa di analgesia e alla convinzione di malattia risultano essere i predittori più importanti dell’esito del trattamento.

Parole chiavePsicofisica, dolore cronico pelvico, outcome

SUMMARY32 patients with chronic pelvic pain (CPP) were compared with 24 patients with low back pain (LB) for the entire course of treatment which lasted 1 year, with follow up at 1,6 and 12 months. At baseline, the group of subjects with CPP presented more hypochondriacal traits, major depression and affective inhibition if compared with LB group, but such psychological variables have not been able to predict the outcome to treatment. No significant difference has been found between LB and CPP subjects regarding the pain thresholdof and/or the pain tolerance, when pain was induced by cold stimulation to the hand. High pain tolerance together with the high expectation of analgesia and the conviction of disease appear to be the most important predictors of treatment outcome.

Key wordsPsychophysics, chronic pelvic pain, outcome

Volume 19 Pathos Nro 1-2, 201210

Il dolore cronico pelvico è una con-dizione debilitante che colpisce pre-valentemente le donne con un im-portante impatto sulla qualità di vita, produttività lavorativa e costi sanita-ri.1 Il 20 per cento delle pazienti che afferiscono a cliniche secondarie in cui viene trattato il dolore cronico, pre-sentano dolore pelvico. Viene definito dolore pelvico cronico (chronic pelvic pain o CPP) quel dolore cronico o ri-corrente localizzato in regione addo-minale inferiore presente da almeno 6 mesi.2,3 La sintomatologia spesso è la stessa nonostante la causa possa esse-re stata differente. Scarsa è la correla-zione tra l’entità della sintomatologia dolorosa e il grado di lesione organica riscontrata.4 Infatti molto spesso, a un dolore intenso, continuo e invalidante non corrisponde una patologia altret-tanto grave o manifesta. Nella don-na le condizioni che frequentemente causano il CPP sono l’endometriosi, patologie infiammatorie pelviche (con successive adesioni) e la sindrome da colon irritabile (IBS). Altre manife-stazioni sono dovute a patologie ga-strointestinali in una percentuale del 50-80 per cento, genitourinarie (5-10 per cento), muscolo-scheletriche (30-70 per cento), ma anche diagnosi mediche multiple (30-50 per cento) o cause non identificabili (5 per cen-to) vengono considerate responsabili della genesi del CPP. Vengono inol-tre frequentemente annoverate fra le cause del CPP alcune condizioni psicologiche (>60 per cento); tutta-via l’importante impatto psicosociale del CPP nella donna non permette di identificare se questi fattori ne rap-

presentino la causa o la conseguenza. Nell’uomo invece la prevalenza della sindrome da dolore cronico pelvico (CPPS) è del 2.7 per cento ed è spesso associato a una prostatite abatterica e influisce notevolmente sulla funzio-ne sessuale determinando frequente-mente deficit nell’erezione.5 L’estre-ma variabilità nella localizzazione del dolore pelvico è stato il presupposto per indagini più approfondite della percezione del dolore. La psicofisica ci può aiutare in quanto studia la re-lazione tra una stimolazione dolorosa indotta sperimentalmente e la rispo-sta soggettiva (percezione). Inoltre la ricerca in psicofisica indaga l’influen-za di alcuni fattori sulla relazione sti-molo-percezione. Diversi ricercatori hanno evidenziato che in donne con vestibulite vulvare le risposte a stimoli dolorosi in sede vulvare avevano una

soglia ridotta rispetto alle donne senza dolore.6,7 Questo dolore veniva spesso descritto come bruciore. Inoltre gran parte dei ricercatori ha evidenziato basse soglie percettive a stimoli dolo-rosi non solo in sede vulvare e/o peri-neale ma anche a distanza, come per esempio nella regione del deltoide del braccio.8,9 Questi dati possono essere di aiuto soprattutto per la difficoltà dell’inquadramento e trattamento di questo tipo di dolore. I pazienti pas-sano spesso da uno specialista all’altro senza una diagnosi finale conclusiva. L’area pelvi-perineale presenta una ric-ca e complessa innervazione con no-tevole variabilità delle caratteristiche e sedi del dolore. L’approccio terapeuti-co al CPP è dipendente dalla genesi e dal meccanismo etiopatogenetico, tuttavia gli effetti rimangono ancora parzialmente efficaci.10

INTRODUZIONE

Figura 1Relazione tra soglia al dolore per uno stimolo doloroso freddo indotto a livello

della mano e descrizione del dolore con la qualità sensoriale di “sordo”

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pelvico

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Scopo dello studio:- Indagare la risposta percettiva di sog-getti con dolore pelvico confrontati con soggetti affetti da altre forme di dolore cronico.- Verificare se alcune dimensioni psi-cologiche possano influire sulla perce-zione in maniera differente fra i due gruppi.- Verificare se la valutazione della so-glia e tolleranza al dolore indotto spe-rimentalmente o alcune dimensioni psicologiche possano rappresentare un predittore di risposta ai trattamen-ti analgesici.

Sono stati valutati 56 pazienti: 32 con dolore cronico pelvico (CPP) (10 dolore anale, 7 con dolore genitale e 15 con coccigodinia) con età media di 56.32±13.13 confrontati con 24 pazienti con dolore lombosciatalgico (LB), con età media di 57.0±9.71. Il campione è costituito da 42 femmi-ne (24 con CPP e 18 con LB) e da 14 maschi (8 con CPP e 6 con LB). Le valutazioni al baseline includono una valutazione della sintomatologia dolo-rosa mediante: a) QUID (Questionario Italiano del Dolore, De Benedittis et al)11 com-prende 42 descrittori, distribuiti in 4 classi maggiori (Sensoriale, Affettiva, Valutativa e Mista) e 16 sottoclassi. b) VAS (Visual Analogic Scale)12 è una linea numerata 0-10 (zero dolore as-sente, dieci il massimo dolore imma-ginabile) dove il soggetto deve indica-re l’intensità del dolore attuale. c) Cold Pressure Pain Test:13 permette la misurazione della soglia e della tol-leranza del dolore per mezzo di uno

stimolo freddo (cold) indotto speri-mentalmente. Dopo una standardizzazione a 37 ±0.5 °C la mano non dominante vie-ne successivamente immersa fino al polso in una vaschetta contenente ac-qua e cubetti di ghiaccio a una tempe-ratura di 0°+ 0,5°. Il tempo trascorso dall’immersione della mano alla per-cezione del dolore viene identificato come soglia dolorifica. Il tempo tra-scorso dall’immersione della mano in acqua ghiacciata, sino alla retrazione di questa è definito come tolleranza. Dopo 2 minuti la mano viene comun-que tolta dalla vaschetta. Al baseline viene compresa la valutazione psicolo-gica mediante:a) IBQ (Illness Behaviour Question-naire; Pilowsky & Spence)14 nella sua versione definitiva di 63 items (1983) è uno strumento che esplora gli at-

teggiamenti, le idee e i sentimenti del soggetto rispetto alla malattia. b) SSAS (Somatosensory Amplifica-tion Scale, Barsky):15 si tratta di una scala di autovalutazione composta da 10 items volti alla misurazione dell’amplificazione somatosensoriale, ovvero la tendenza ad esperire le sen-sazioni somatiche e viscerali come in-tense, nocive e disturbanti. c) IDAS (Irritability-Depression-Anxiety Scale, Snaith et al)16; è una scala di autovalutazione di 14 item che esplorano, oltre all’ansia ed alla depressione (5 item ciascuna), l’irri-tabilità auto ed eterodiretta (4 item). Nel nostro studio vengono utilizzate solo le dimensioni della depressione e ansia. d) Valutazione dell’aspettativa ai tratta-menti (AA): una linea orizzontale nu-merata da 0 a 10 misura l’aspettativa dei

Figura 2Outcome ai trattamenti dolore pelvico (n. 32)

vs lombosciatalgia (n. 24), valutazione con VAS

MATERIALI E METODI


soggetti all’impianto di un neurosti-molatore cordonale (AA neuromodu-lazione), ai trattamenti farmacologici per il dolore cronico (AA farmaci), alla possibilità di risolvere il dolore con un intervento chirurgico (AA chirurgia) ed infine alla possibilità di risolvere il dolore con il cambiamento di stile di vita (AA stile di vita). Lo 0 indica che il soggetto non si aspetta assoluta-mente che quel trattamento generi ri-soluzione del dolore, mentre per 10 si intende che il soggetto si aspetta for-temente che quel trattamento risolva completamente il proprio dolore. Il soggetto è tenuto a dare un risposta indicando un punto sulla linea che meglio rappresenti il grado di aspet-tativa a quel tipo di trattamento. Va-lutazione dell’outcome: tutti i soggetti sono stati seguiti per un periodo di 1 anno con follow up a 1 mese, 6 mesi, 12 mesi dalla valutazione baseline. A ogni follow up il dolore è stato misurato mediante VAS e sono stati raccolti dati relativi al trattamento in atto.

A un’analisi del chi quadrato nella differenza dei descrittori del QUID fra i due gruppi emerge che i soggetti con CPP tendono a descrivere mag-giormente il dolore come sordo (χ2= 9.35, p<0.001), che fa lamentare (χ2= 4.75; p=0.02), indefinibile (χ2= 8.98; p=0.002), tuttavia ad una analisi del t test di Student per dati non appaiati emerge che i soggetti che riportano il dolore “sordo” (gruppo si) presentano una soglia più alta del dolore rispetto a coloro che non descrivono il dolo-re con tale caratteristica (gruppo no)

(Figura 1). Nessuna relazione invece è stata riscontrata fra l’utilizzo degli altri descrittori, soglia e tolleranza al dolore. I soggetti con CPP presentano sia le dimensioni del dolore che irrita-bilità ed ansia e tendenza a percepire somaticamente ciò che è psicologico (più bassi punteggi alla percezione psichica/somatica) con punteggi più bassi rispetto al gruppo del LB (Tabel-la 1). Si evidenziano invece punteggi più elevati nella ipocondria, inibizio-ne affettiva e depressione rispetto al gruppo di controllo. Emerge inoltre che vi è una correlazione tra convin-zione di malattia, percezione soma-tica verso psichica, inibizione affetti-va, irritabilità, negativismo, presenza di un maggior numero di patologie dolorose in comorbidità ed alcune dimensioni del dolore in particolare affettiva, mista e totale (Tabella 2). La soglia e la tolleranza all’induzione di uno stimolo doloroso freddo sembra maggiormente correlato all’aspettati-va con correlazione prevalentemente negativa. La tolleranza inoltre è in-versamente correlata al totale SSAS. Da un’analisi ANOVA per misure ripetute emerge che la risposta ai trat-tamenti è statisticamente significativa (F= 47.14; p<0.0001) anche se non si evidenziano differenze fra i due grup-pi (Figura 2). Da un’analisi della cova-rianza emerge che alcune dimensioni influiscono sui trattamenti in maniera diversa fra i due gruppi. L’aspettativa alla neuromodulazione influisce dif-ferentemente sulla risposta ai tratta-menti (F=3.98; p=0.04) risultando più importante nel gruppo con do-lore pelvico (z=5.02; p<0.0001); an-che l’aspettativa per l’efficacia di un cambiamento di stile di vita influisce in maniera diversa fra i due gruppi

sulla risposta ai trattamenti (F=6.92; p=0.009) tuttavia in questo caso la re-lazione è negativa (z=-2.88; p=0.003). Sia la tolleranza che la convinzione di malattia sembrano fattori che diffe-renziano i due gruppi sulla risposta ai trattamenti (rispettivamente F=9.50 con p=0.002 per tolleranza e F=14.07 con p< 0.0003 per convinzione di ma-lattia). I soggetti con dolore pelvico sembrano rispondere maggiormente ai trattamenti se hanno alta tolleran-za a uno stimolo doloroso freddo (z= 3.58, p=0.0003) e alta convinzione di malattia (z=3.58, p=0.0003). Dai nostri dati non emerge una corrispon-denza tra convinzione di malattia e presenza di una lesione accertata dalle comuni indagini radiologiche e neu-rofisiologiche (t.value 0.25; p=ns). Una differente influenza nella risposta ai trattamenti fra i due gruppi è sta-ta riscontrata anche per la tendenza a esperire somaticamente una con-dizione psicologica (percezione psi-chica/somatica) (F=9.14; p=0.003); tuttavia questa relazione sembra sia maggiore nei soggetti con LB (z=2.94; p=0.003). Non si evidenziano dif-ferenze statisticamente significative nel tipo di trattamento. Il numero di soggetti con impianto di neurostimo-latori sono stati 17 CPP e 16 LB; assu-mevano oppiacei 2 soggetti con CPP e 4 con LB, oppiacei più antidepressi-vi (AD) 5 soggetti con CPP, oppiacei associati ad antiepilettici (AE) 2 con CPP e 4 con LB, assumevano tratta-mento associato di oppiacei più AD+ AE 10 soggetti con dolore pelvico e 6 con LB. Assumevano solo AE 4 sog-getti con dolore pelvico e 2 con LB, assumevano solo AD 5 soggetti con CPP e 6 con LB. Il trattamento con antinfiammatori

ANALISI STATISTICA


Tabella 1Differenza nelle dimensioni psicopatologiche e percezione

del dolore tra 32 soggetti con dolore pelvico e 24 con lombosciatalgia (LB)

Pelvico LB tValue p Xm Ds Xm Ds

Età 56.32 13.13 57.0 9.71 0.27 ns Scolarità (anni) 9.05 3.95 10.83 5.18 1.38 ns N. di comorbidità dolore 1.76 1.27 2.08 1.79 0.71 ns N. tender points 6.62 6.19 11.00 1.51 1.94 nsQUID Sensoriale 0.36 0.14 0.45 1.33 1.95 0.058 Affettiva 0.41 0.16 0.56 0.14 2.72 0.009 Valutativa 0.48 0.25 0.56 0.28 0.79 ns Mista 0.38 0.19 0.59 0.29 2.50 0.017 Totale 0.42 0.12 0.52 0.17 2.02 0.050 N. totale descrittori 16.66 4.46 21.33 5.38 2.76 0.009 VAS T0 7.78 2.07 7.81 1.84 0.058 nsCold Soglia 23.07 30.00 19.51 31.22 0.40 ns Solleranza 51.82 42.72 51.21 37.37 0.05 nsSSAS 15.08 6.93 15.83 7.01 0.38 ns

IBQ Ipocondria 5.00 2.06 2.20 1.64 4.53 <0.0001 Convinzione malattia 4.62 0.72 4.10 1.41 1.35 ns Percezione psich/somatica 1.37 0.72 2.10 0.42 4.33 0.0001 Inibizione affettiva 1.62 1.54 2.80 1.50 2.29 0.027 Disforia 2.75 1.24 3.10 1.97 0.61 ns Negativismo 3.00 1.63 3.00 1.78 0.00 nsIDAS Irritabilità 2.25 1.24 3.30 1.78 2.00 0.053 Ansia 8.77 3.49 6.42 3.74 2.08 0.043 Depressione 9.11 4.07 6.58 2.65 2.43 0.019AA Neuromodulazione 6.67 3.74 7.30 2.87 0.62 ns Farmaci 6.42 3.02 5.00 3.78 1.43 ns Chirurgia 5.00 4.53 5.72 3.44 0.60 ns Stile di vita 1.08 2.48 3.64 3.27 2.99 0.004 ∆ VAS (VAS T0 - VAS T12) 3.44 2.87 2.83 2.76 0.79 ns Xm = Valore Medio; Ds= Deviazione Standard; AA= Aspettativa


Tabella 2Coefficiente di correlazione z statisticamente

significativo tra le varie dimensioni a T0

Età Istruz. N. com. N. tend. Soglia Tolleranza VAS Sens Affett Val Mista Tot Ipoc. Co.mal. Psi/som In. Aff. Disf. Neg. Irr. SSAS Ansia Dep

Età

Istruzione -2.26*

N. comorbidità

N. tender points

Soglia -2.49* -2.01* 4.70****

Tolleranza

VAS T0 -2.67**

Sensoriale 2.25* 3.46** 4.65****

Affettiva 2.82** 3.07** 2.04* 3.07** 2.80** -3.23**

Valutativa 4.85*** 5.19**** 6-88**** -3.04** -2.14*

Mista 3.25** -3.21** -2.75** 2.72** -3.10**

Totale 5.05**** 8.05**** -2.28* -1.98* 2.12* 1.97*

Ipocondria -2.34*

Conv. Mal.

Perc psich/som 3.22** -2.06*

Inib. Affettiva 2.43* 3.26**

Disforia -2.65** 2.66** 2.34* 1.97*

Negativismo 2.32* -2.35*

Irritabilità -4.06**** 3.39*** 2.95** 2.46*

SSAS 2.41* -5.11**** 2.08* 3.00** 2.13* 3.02**

Ansia 3-18** 2.17*

Depressione -3.06** 2.81** 4.26****

AA neurom -3.53*** -1.98* 2.35*

AA farmaci 2.63** -2.13* -3.98**** -3.21** -2.35* -2.39* 2.65** 2.44* 2.41*

AA chirurgica 3.93**** -2.22* -1.96* 2.00* -3.57***

AA stile vita 2.88** 2.82** 3.34*** 2.12*

*p<0.5; **p<0.01; ***p<0.001; ****p<0.0001; AA= Aspettativa


è stato riportato da 16 soggetti con CPP e 8 con LB.

Dal nostro studio emerge che i sog-getti con dolore pelvico tendono a essere più parsimoniosi nell’utilizzo dei descrittori del dolore rispetto al gruppo con lombosciatalgia; a questo si associa una maggiore tendenza alla depressione, inibizione affettiva e so-prattutto una maggiore ipocondria. Il descrittore maggiormente utilizzato è “sordo” che si associa a una soglia del dolore più elevata. La soglia e la tolle-ranza a uno stimolo doloroso indot-to sperimentalmente in una regione distante quale la mano non produce nessuna differenza nella percezione quando soggetti con dolore pelvico vengono confrontati con soggetti con lombosciatalgia. La tolleranza sembra maggiormente correlata a dimensioni psicologiche come l’amplificazione somatica o l’aspettativa di analgesia che alla prima valutazione non con-traddistingue il campione affetto da CPP da un’altra patologia dolorosa (in questo caso LB). Nonostante i due gruppi presentino una significa-tiva riduzione del dolore dimensioni come l’aspettativa di analgesia, l’alta tolleranza al dolore, la convinzione di malattia sembrano importanti predit-tori di risposta ai trattamenti per i sog-getti con CPP e non per i soggetti con LB la cui risposta ai trattamenti viene predetta maggiormente dalla tenden-za a percepire ciò che è psichico in ambito somatico. Quindi dimen-sioni psicologiche che inizialmente sembrano distinguere i due gruppi (ipocondria, depressione, inibizione

affettiva) non sono quelle che influi-scono sull’outcome. Altre dimensioni psicofisiche come la tolleranza a uno stimolo indotto sperimentalmente, la convinzione di malattia o l’aspettativa di analgesia incidono maggiormente sulla risposta ai trattamenti, distin-guendone la modalità di risposta. E’ probabile quindi che la differenza nel profilo psicologico basale possa riferir-si in particolare a condizioni psicofisi-che predisponenti l’insorgenza del do-lore CPP che non influiscono succes-sivamente sulla modalità di risposta alle cure. Alcune variabili psicologiche sono state indagate in uno studio su un vasto campione di CPP da Weijen-borg e collaboratori.17,18 Tuttavia no-nostante le dimensioni psicologiche come la depressione, la catastrofizza-zione, i comportamenti di coping al dolore ma anche l’intensità del dolore migliorassero al follow up di 3 anni, nessuno di questi fattori è stato in gra-do di predire la risposta ai trattamen-ti. Il nostro studio conferma quindi i dati della letteratura aggiungendo una ulteriore osservazione: è importante la valutazione psicologica del paziente ma ancora più rilevante sembra essere la misurazione psicofisica del dolore nell’approccio al trattamento del CPP, in quanto la misurazione della tolle-ranza sembra essere l’indicatore che maggiormente è in grado di predire l’outcome al trattamento.

Gastroenterol Clin North Am. 2008; 37(3): 685.4) Williams RE, Hartmann KE, Steege JF. Documenting the current definitions of chronic pelvic pain: implications for research. Obstet Gynecol 2004;103:686–691.5) Latthe P, Latthe M, Say L, Gülmezoglu M, Khan KS. WHO systematic review of prevalence of chronic pelvic pain: a neglected reproductive health morbidity. BMC Public Health 2006, 6:177.6) Pukall CF, Binik YM, Khalifé S, Amsel R, Abbott FV. Vestibular tactile and pain thresholds in women with vulvar vestibulitis syndrome.Pain 2002 96(1-2):163-75.7) Pukall CF, Binik YM, Khalifé S. A new instrument for pain assessment in vulvar vestibulitis syndrome. J Sex Marital Ther.2004; 30(2):69-78. 8) Giesecke J, Reed BD, Haefner HK, Giesecke T, Clauw DJ, Gracely RH. Quantitative sensory testing in vulvodynia patients and increased peripheral pressure pain sensitivity. Obstet Gynecol.2004;104(1):126-33.9) Sutton KS, Pukall CF, Chamberlain S. Pain, psychosocial, sexual, and psychophysical characteristics of women with primary vs. secondary provoked vestibulodynia. J Sex Med. 2009;6(1):205-14.10) Chiarioni G, Asteria C, Whitehead WE. Chronic proctalgia and chronic pelvic pain syndromes: New etiologic insights and treatment options. World J Gastroenterol. 2011;17(40):4447-55.11) De Benedittis G, Massei R, Nobili R, Pieri A. The Italian Pain Questionnaire. Pain 1988;33:53-62.12) Price DD, Bush FM, Long S, Harkins SW. A comparison of pain measurement characteristics of mechanical visual analogue and simple numerical rating scales. Pain 1994;56(2):217–226.13) Wolff BB. Methods of testing pain mechanisms in normal man. In: Wall PD, Melzack R editors. Tektbook of pain, 2nd ed. Edinburgh. UK: Churchill Livingstone;1984:pp 186-194.14) Pilowsky I, Spence ND. Patterns of illness behaviour in patients with intractable pain. J Psychosom Res. 1975;19(4):279-87.15) Barsky AJ, Goodson JD, Lane RS, Cleary PD. The amplification of somatic symptoms. Psychosom Med. 1988;50:510–519.16) Snaith RP, Constantopoulos AA, Jardine MY, McGuffin P. A clinical scale for the self-assessment of irritability. Br J Psychiatry 1978;132:164-71.17) Weijenborg PT, Greeven A, Dekker FW, Peters AA, Ter Kuile MM. Clinical course of chronic pelvic pain in women. Pain 2007;132 Suppl 1:S117-23. Epub 2007 Aug 8.18) Weijenborg PT, Ter Kuile MM, Gopie JP, Spinhoven P. Predictors of outcome in a cohort of women with chronic pelvic pain - a follow-up study. Eur J Pain. 2009;13(7):769-75. Epub 2008 Oct 16.

BIBLIOGRAFIA

1) Zondervan K, Barlow DH. Epidemiology of chronic pelvic pain. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000;14:403–414.2) Campbell F, Collett BJ. Chronic pelvic pain. Br J Anaesth 1994;73:571–573.3) Bharucha AE and Trabuco E. Functional and Chronic Anorectal and Pelvic Pain Disorders.

CONCLUSIONI


Review

ANESTETICI LOCALI PER MICROINFUSIONE INTRATECALE CONTINUA:

EFFICACIA VERA O PRESUNTA?

CONTINUOUS MICROINFUSION INTRATHECAL LOCAL ANESTHETICS: REAL OR PERCEIVED EFFECTIVENESS?

Guido Orlandini, Marco La GruaCasa di Cura Santa Maria delle Grazie,

Voghera (PV)

RIASSUNTOIn questa review vengono presentati i meccanismi che sottendono l’azione degli anestetici locali, la validità della loro efficacia, la relazione tra la durata dell’effetto anestetico, il dosaggio utilizzato e le vie di somministrazione; in particolare si analizzano la somministrazione continua per via intratecale e i siti d’azione (preferenziali) per l’effetto anestetico.Tra i vari siti descritti si evidenzia che l’azione a livello sinaptico darebbe ragione dei risultati ottenuti con le bassissime concentrazioni di anestetico locale raggiungibili con la somministrazione sistemica e quella spinale lenta.Inoltre l’azione a livello sinaptico potrebbe spiegare l’effetto non rigidamente segmentale ma, in un certa misura, plurimetamerico non molto diverso da quello della morfina che, com’è noto, agisce a livello sinaptico. Questo meccanismo d’azione spiegherebbe anche il potenziamento da essi esercitato sugli effetti degli oppiacei somministrati per via intratecale e il fatto che il risultato finale sia, come da osservazione comune, il controllo del dolore non incident e non di quello incident.

Parole chiaveAnestetici locali, azione sinaptica, infusione intratecale

SUMMARYIn this review the knowledgements about the mechanisms underlying the local anesthetics action, the validity of their efficacy, the relationship among the anesthetic effect duration, the doses used, the administration pathways, particularly as concerns the continuous intrathecal infusion, and their sites of action are presented.It is evidenced that among the various sites described, the action at sinaptic level could explain results obtained with the very low doses that can be reached through systemic or spinal slow administration.Furthermore this kind of action could explain also the plurimetameric effect comparable to that of morphine known to act at synaptic level, other than the potentiating action on the opioid effects intrathecally administered and the usual observation of a control of non incident pain’ and not of “incident pain’”

Key wordsLocal anesthetics, synaptic action, intrathecal infusion


Gli anestetici locali agiscono bloccan-do l’ingresso del sodio nella fibra ner-vosa e quindi prevenendo l’avvio del potenziale transmembrana di azione con un effetto anti-depolarizzante. Con questo meccanismo, quando sono somministrati in dosaggio ade-guato per infiltrazione sottocutanea-intramuscolare, gli anestetici locali bloccano nei tessuti la trasduzione dello stimolo nocicettivo e quindi l’attivazione dei nocicettori con il ben noto effetto dell’anestesia lo-cale e, quando sono somministrati in prossimità di un nervo periferico (per esempio nel nervo sciatico) o di un nervo radicolare (per esempio nel blocco peridurale), bloccano la con-duzione dell’attività elettrica promos-sa dallo stimolo nocicettivo nel nervo e producono l’anestesia regionale. Sappiamo che l’iniezione “in bolo” di 50-100 mg di bupivacaina per via peridurale (10-20 ml 0,5%) e di 1/5 della dose per via intratecale (10-20 mg pari a 1-2 ml all’1%) produce un blocco nervoso con analgesia su un certo numero di metameri, obiettiva-bile alla puntura di spillo e al pizzi-cotto e il controllo del dolore noci-cettivo compreso quello con carattere incident. Fino a questo punto è tutto chiaro: meno comprensibile è, invece, l’os-servazione che una dose, per esem-pio, di 30 mg di naropina o di 15 mg di bupivacaina somministrati per via intratecale in infusione continua alla velocità di 3 ml/24 ore produce pain relief senza analgesia obiettivabile alla puntura di spillo e al pizzicotto. Se consideriamo la bupivacaina, se-

condo lo schema di somministrazio-ne appena ricordato, si sono inietta-ti 15 mg/24h (15.000 µg/24) = 0,6 mg/h (625 µg/h) = 0,01 mg/minuto (10 µg/minuto) di farmaco alla velo-cità di 3000 µl/24 h = 125 µl/h. E’ credibile che una dose così bassa di anestetico locale riesca a produrre il blocco di conduzione nelle fibre nervose sulle quali viene applicato? In ogni caso, l’effetto dovrebbe esse-re confinato su un territorio corpo-reo talmente limitato (una frazione di metamero) da essere clinicamente non significativo. Con questi dosaggi e questa modalità di somministrazione dell’anestetico locale non dovrebbe esservi nessun effetto antalgico mentre, in base alle osservazioni cliniche, questo effetto sembra esserci. Si può pensare che, oltre il blocco

di conduzione, sia in gioco un altro meccanismo d’azione?

A conferma del fatto che con una iniezione lentissima l’anestetico loca-le raggiunge una significativa superfi-cie del tessuto nervoso in prossimità della sede di somministrazione, Ber-nards1 osservò che la somministra-zione intratecale di 20 µl/h per 8 ore di bupivacaina con l’aggiunta di bleu di metilene colora un tratto di circa 1 cm della superficie posteriore del midollo spinale (di maiale) in corri-spondenza della sede dove il catetere intratecale eroga la soluzione. La co-lorazione si estende a parte della su-perficie laterale del midollo ma non raggiunge quella anteriore. Se è vero

INTRODUZIONE

BLOCCO DI CONDUZIONE

µg di lidocaina

1,5

0,5 CME

1

Figura 1CME = concentrazione minima efficace

(da G.Orlandini. Chirurgia percutanea del dolore. A.Delfino, 2011)


sistema nervoso centrale può spiegar-ci perché quando si tratta il dolore con blocchi nervosi, il pain relief dura più del blocco e perché gli anestetici locali per via sistemica possono essere efficaci nel dolore neuropatico.2-4

Per quel che riguarda l’effetto degli anestetici locali sui corpi cellulari del-le cellule post-sinaptiche è stato os-servato che il pirenoforo del neurone postsinaptico è più sensibile all’effet-to della lidocaina della fibra nervosa presinaptica.5,6

Per quel che riguarda l’azione degli anestetici locali a livello sinaptico, secondo Furutani et al,7 gli effetti antinocicettivi della bupivacaina po-trebbero essere dovuti alla diretta mo-dulazione degli NMDA recettori nel corno dorsale del midollo spinale. E’ stato altresì osservato che la lidocai-na e la bupivacaina possono produrre il blocco della trasmissione sinaptica nei gangli simpatici con il blocco del-la conduzione assonale nella fibra pre-sinaptica, con l’inibizione del neuro-ne post-sinaptico o con la riduzione del rilascio dei neurotrasmettitori.6

L’azione a livello sinaptico ipotizzata per i neuroni simpatici potrebbe ve-rificarsi anche nei neuroni somatici e questo darebbe ragione dei risultati ottenuti con le bassissime concentra-zioni di anestetico locale raggiungibi-li con la somministrazione sistemica e quella spinale lenta. L’azione a li-vello sinaptico degli anestetici locali potrebbe spiegare l’effetto non rigi-damente segmentale ma, in un certa misura, plurimetamerico non molto diverso da quello della morfina che

che nel maiale 20 µl/h in 8 ore di bu-pivacaina si estendono sulla superficie del midollo per 1 cm, si può ipotizza-re che i nostri 125 µl/h di farmaco si estendano sulla superficie del midollo umano per una discreta, significativa superficie (potrebbero essere 5 cm?). Se fosse davvero così si potrebbe co-minciare a parlare di “effetto meta-merico”. Resta il dubbio se l’effetto è lo stesso con il farmaco iniettato in un tratto dov’è presente il midollo (tratto toracico o cervicale della co-lonna) o a livello della cauda equina (tratto lombare della colonna) dove sono presenti solo fibre. In ogni caso, ammesso che effettivamente l’aneste-tico locale erogato a bassissima velo-cità riesca a “sovrapporsi” a una certa superficie di tessuto nervoso, resta da chiedersi se la quota di anesteti-co locale che “bagna” quel tessuto lo “penetra” abbastanza da produrvi una concentrazione di farmaco sufficien-te per il blocco nervoso (Figura 1): purtroppo, il lavoro di Bernards non chiarisce questo aspetto fondamenta-le e il dubbio che l’effetto antalgico non sia dovuto al blocco della condu-zione nervosa rimane.

Ipotetici meccanismi d’azione degli anestetici locali diversi dal blocco di conduzioneVarie osservazioni fanno pensa-re all’esistenza di un meccanismo d’azione degli anestetici locali diverso dal blocco di conduzione. Sommini-strati per via sistemica, essi sono in grado di rallentare il ritmo cardiaco nelle tachiaritmie e di esercitare un effetto antalgico su vari tipi di dolo-re sia nocicettivo che neuropatico. Si pensi alla possibilità di controllare il dolore della nevralgia del trigemino

con la somministrazione sistemica della lidocaina.Considerato che il blocco della con-duzione nella fibra nervosa richiede una certa dose di farmaco iniettata in loco, si spiega il blocco che si ha con l’infiltrazione locale e con la sommi-nistrazione spinale (peridurale e su-baracnoidea) dell’anestetico ma non l’effetto che si ha con la somministra-zione sistemica. La somministrazione sistemica non può sicuramente pro-curare le stesse concentrazioni di far-maco nelle sedi dove si vuole il bloc-co e probabilmente neppure l’effetto che si ha con l’infusione intratecale lenta, che verosimilmente non può procurare nelle sedi dove si vuole il blocco le concentrazioni di farmaco sufficienti a produrre il blocco di con-duzione. Vi sono sedi alternative sulle quali gli anestetici locali potrebbero agire anche alle basse concentrazioni raggiungibili con la somministrazio-ne sistemica o quella spinale lenta: queste sedi potrebbero essere i corpi cellulari sia a livello gangliare, sia a li-vello post-sinaptico o le stesse sinapsi tra il primo e il secondo neurone.Per quel che riguarda l’effetto degli anestetici locali sui corpi cellulari a livello gangliare è stato osservato che l’attività elettrica spontanea delle cel-lule gangliari è 4-5 volte più sensibile di quella derivante dagli sprouts alle basse dosi di anestetico locale som-ministrato per via sistemica (insuf-ficienti a produrre il blocco di con-duzione). Quindi, quando la som-ministrazione sistemica di anestetici locali elimina il dolore neuropatico, si può pensare che questo origini dal ganglio o da meccanismi neuropatici centrali altrettanto sensibili. L’effetto dell’anestetico locale sul ganglio o sul

CONCLUSIONI


BIBLIOGRAFIA

1) Bernards CM. Cedrebrospinal fluid and spi-nal cord distribution of baclofen and bupivacai-na durino slow intrathecal infusion in pigs. Ane-sthesiology 2006; 105: 169-178.2) Rowbotham MC, Fields HL. Post-herpetic neuralgia: the relation of pain complaint, senso-ry disturbance, and skin temperature. Pain 1989; 39. 129-144.3) Rowbotham MC, Petersen KL, Fields H. Is postherpetic nevralgia more than one disorder? Pain Forum 1998; 7: 231-237.4) Rowbotham MC, Reisner LA, Fields HL. Both intravenous lidocaine and morphine redu-ce the pain of pst-herpetic nauralgia. Neurology Suppl 1991; 1: 163.5) Tabatabai M, Booth AM. Effects of lidocai-ne on the excitability and membrane properties of the nerve cell soma. Clin Physiol Biochem 1990a; 8: 289-296.6) Tabatabai M, Booth AM. Mechanism of ac-tion of local anesthetics on synaptica transmis-sion in the rat. Anesth. Analg 1990b; 71: 149-157.7) Furutani K, Ikoma M, Ishii H, Baba H, Ko-hno T. Bupivacaine inhibits glutamatergic tran-smission in spinal dorsal horn neurons. Anesthe-siology 2010; 112: 138-143.

com’è noto agisce a livello sinaptico. Questo meccanismo di azione degli anestetici locali spiegherebbe anche il potenziamento da essi esercitato sugli effetti degli oppiacei somministrati per via intratecale e il fatto che il ri-sultato finale sia, com’è osservazione comune, il controllo del dolore non incident e non di quello incident. In definitiva, gli anestetici locali ag-giunti in quantità infinitesimali, ve-rosimilmente non in grado di operare con il loro “tipico” meccanismo di azione, vale a dire il blocco di condu-zione, alle soluzione di morfina iniet-tate per via intratecale potrebbero agire sullo stesso bersaglio sinaptico della morfina, sommandosi all’azione di quest’ultima e potenziandola.

X CONGRESSO NAZIONALE ACD SIAARTI

AREA CULTURALE DOLORE

Montesilvano, 21-23 Novembre 2012

Presidente del Congresso: Amedeo Costantini

Segreteria Organizzativa: Fedra Congressi - [email protected]

14TH WORLD CONGRESS ON PAIN IASPMILAN 2012

Milan Convention CentreAugust 27-31, 2012

Congress Secretariat/Registration MCI Suisse SA

Tel: +41 22 33 99 593 - Fax: +41 22 33 99 631 - Email: [email protected] Information: Terry J. Onustack, CMP - Meetings/Education Manager, IASP

Tel: +1 206-283-0311, ext. 232 - Fax: +1 206-283-9403 - [email protected]

XIII GIORNATA NAZIONALE CONTRO LA SOFFERENZA INUTILE

DELLA PERSONA INGUARIBILE

FCP - Federazione Cure Palliative Onlus

Estate di San Martino 11 novembre 2012

70 organizzazioni non profit insieme ai cittadini

Per informazioni e per il dettaglio delle iniziative: www.fedcp.org


Casi Clinici

EFFICACIA DELLO SWITCHING TRA OPPIOIDI FORTI

IN UN PAZIENTE ASIATICO CON PRESUMIBILE TOLLERANZA DI TIPO FARMACOCINETICO: CASO CLINICO

RIASSUNTOLo switching tra oppioidi è una procedura terapeutica utilizzata nella terapia del dolore per migliorare la risposta analgesica e/o ridurre gli effetti collaterali. La logica alla base della sostituzione degli oppioidi è l’incompleta cross-tolerance tra oppioidi. Riportiamo il caso di un paziente asiatico di 51 anni con dolore da cancro non responsivo all’ossicodone. In questo caso si ipotizza che la mancata risposta all’ossicodone sia legata a un fenomeno di tolleranza farmacocinetica.

Parole chiaveOppioidi, switching, effetti collaterali

SUMMARYOpioid switching is a therapeutic procedure used in pain management as a method to improve analgesic response and/or reduce adverse side effects. The rationale behind opioid substitution is the incomplete cross-tolerance between opioid. We report the case of an asian 51-year-old man with cancer pain unresponsive to oxycodone. In this case we hypothesize that the lack of response to oxycodone is linked to a phenomenon of pharmacokinetics tolerance.

Key wordsOpioids, switching, side effects

EFFICACY OF OPIOID SWITCHING IN ASIAN 51-YEAR-OLD MAN WITH A PHENOMENON OF PHARMACOKINETICS

TOLERANCE: CASE REPORT

Carmelo Costa, Isabella Paladina UO di Terapia del dolore

Centro Catanese di Oncologia HumanitasMaria Del Zo po m

Dipartimento Scienze BiomedicheUniversità di Cagliari


L’utilizzo appropriato degli oppioidi permette nella maggior parte dei casi di controllare con efficacia il dolore da cancro. In alcuni pazienti la risposta all’uso cronico di oppioidi può essere complicata dalla comparsa di effetti collaterali intollerabili o da una scar-sa analgesia nonostante l’incremento della dose di oppioide.1,2 Lo switching o sostituzione degli oppioidi è una manovra terapeutica che viene utiliz-zata quando l’incremento della dose di oppioide non è seguito da una favo-revole risposta analgesica o è accom-pagnato dalla presenza di intollerabili effetti collaterali.3,4 Il presupposto biochimico che giustifica lo switching è la tolleranza crociata asimmetrica. Per tolleranza crociata asimmetrica s’intende la variabilità della compar-sa di tolleranza al dolore e agli effetti collaterali tra due oppioidi differenti. Questo fenomeno è probabilmente conseguente a differenze di selettività recettoriale. Nel caso da noi presenta-to la mancata risposta analgesica a un oppioide forte, l’ossicodone, è presu-mibilmente legata a un fenomeno di tolleranza di tipo farmacocinetico.

Paziente di 51 anni, di origine asiati-ca, con dolore intenso (VAS 8/9) in regione ipogastrica, associato a disu-ria. Il paziente è stato gastrectomiz-zato nel 2008, per carcinoma gastrico e attualmente presenta un quadro di carcinosi peritoneale con infiltrazione prostatica e vescicale. La chemiotera-pia eseguita e il trattamento radiante

locale non hanno sostanzialmente modificato il quadro clinico. Quando si presenta alla nostra osservazione il paziente assume, con scarso benefi-cio, ossicodone a rilascio controllato 5 mg ogni 12 ore. L’esame clinico e la documentazione strumentale in suo possesso (TC total-body, ecografia ad-dome) ci permettono di diagnosticare il suo dolore come tessutale viscerale e somatico profondo con scarsa compo-nente incidente. Per tale motivo si de-cide di aumentare il dosaggio dell’os-sicodone portandolo a 10 mg ogni 12 ore, dose che sarà aumentata sino a 60 mg ogni 12 ore, e si associa paraceta-molo 1 grammo ogni 8 ore. In data 21 maggio 2012 il paziente viene ri-coverato d’urgenza per dolore intenso e incontrollato accompagnato a grave stato di agitazione. Si decide di cam-biare oppioide e via di somministra-zione somministrando morfina per via endovenosa continua al dosaggio di 80 mg/die. Tale dosaggio viene indivi-duato sfruttando il rapporto di equia-nalgesia tra ossicodone e morfina orale prima (1:2) e tra morfina orale e mor-fina endovenosa (3:1) poi, ottenendo un pressoché completo controllo del dolore (VAS 2). Nelle successive 48 ore il paziente rimane completamen-te privo di dolore e non richiede dosi aggiuntive di morfina, in assenza di ef-fetti collaterali a eccezione di una stip-si moderata. Si decide di sostituire la morfina con idromorfone orale, utiliz-zando un rapporto di 5:1. La dose così calcolata di idromorfone (48 mg) vie-ne ridotta prudenzialmente del 30%, 32 mg circa, e somministrata dopo 4 ore dalla sospensione della morfina ev. Con questa dose il paziente ottiene un buon controllo del dolore e viene di-messo in quarta giornata.

Lo switching o sostituzione degli op-pioidi (termine italiano da preferire a quello di rotazione che contiene implicitamente il concetto di ritorno al farmaco di partenza) è una pratica terapeutica da adottare quando l’in-cremento della dose di oppioidi non è seguito da una favorevole risposta analgesica o è accompagnato dalla presenza di intollerabili effetti collate-rali. Secondo i dati dell’OMS un’am-pia percentuale di pazienti, valutabile tra 10 e il 30 per cento, gioverebbe di questa sostituzione. Il presupposto biochimico che giustifica lo switching è la tolleranza crociata asimmetrica. Sappiamo che per tolleranza si inten-de la perdita di risposta a un farmaco in seguito all’uso cronico e la necessità di aumentare la dose del farmaco stes-so per recuperarne l’efficacia. Nel caso degli oppioidi la risposta ri-cercata è l’analgesia e il fenomeno del-la tolleranza si verifica precocemente per alcuni dei più comuni effetti colla-terali degli stessi (nausea, sonnolenza e depressione respiratoria), rappresen-tando in questo caso un fenomeno positivo. Sembra che il fenomeno del-la tolleranza al dolore si verifichi con maggiore frequenza per alcuni oppioi-di con scarsa efficacia intrinseca come la morfina e che comunque dipenda dalla dose, dal tempo di somministra-zione e dalla specificità recettoriale. Nel dolore neoplastico molti pazienti possono mantenere dosaggi costanti di oppioidi per periodi prolungati e gli incrementi sono associati soltan-to alla progressione della malattia. Per tolleranza crociata asimmetrica si intende la variabilità della comparsa

INTRODUZIONE

CASO CLINICO

DISCUSSIONE


della tolleranza al dolore e agli effetti collaterali tra due oppioidi differenti. In altre parole, sostituendo un op-pioide con un altro a dosaggi equi-valenti non sempre si ottengono gli stessi effetti. È come se l’organismo non riconoscesse il secondo oppioide rispetto al precedente. Il fenomeno della tolleranza crociata asimmetrica è spesso caratterizzato da un differente assetto recettoriale legato a una varia-bilità individuale che probabilmente è codificata geneticamente. La tolle-ranza può essere innata o acquisita e quest’ultima a sua volta si suddivide in farmacodinamica, farmacocinetica e da apprendimento. Nonostante la forma farmacodina-mica sia la più frequente, nel caso del nostro paziente sembra più logi-co ipotizzare meccanismi farmacoci-netici. Infatti, più che assistere a un fenomeno di perdita dell’analgesia da adattamento recettoriale, si è assistito al mancato raggiungimento dell’anal-gesia come avviene quando modifi-cazioni nel metabolismo influenzano le concentrazioni del farmaco al sito recettoriale. Il paziente non assumeva farmaci che potessero interagire come inibitore o come induttore, sul siste-ma citocromiale P450. Sappiamo che il metabolismo dell’ossicodone è piut-tosto complesso. Le principali vie di metabolizzazione sono quelle della O-demetilazione a ossimorfone e della N-demetilazione a norossimorfone.5 La conversione da ossicodone ad os-simorfone è catalizzata dalle CYP2D6 che presenta 2 fenotipi a diversa atti-vità. Circa il 10 per cento dei soggetti è costituito da metabolizzatori di tipo “poor”.6 L’ossimorfone, metabolita attivo dell’ossicodone, presenta un’af-finità più spiccata per i recettori µ ri-

spetto all’ossicodone e alla morfina7 ed è quindi immaginabile che la sua carenza in soggetti scarsi metabolizza-tori si accompagni a ridotta analgesia. Tali meccanismi geneticamente de-terminati, nel nostro caso non sono stati dimostrati ma soltanto ipotizzati poiché presso il nostro Centro non abbiamo la possibilità di eseguire stu-di di tipo genetico. Però l’acquisizione di una pronta analgesia con il ricorso a una via di somministrazione alter-nativa come quella endovenosa che “salta” il primo passaggio epatico e la buona risposta analgesica all’idromor-fone per os, che possiede un’altra via di metabolizzazione, avvalora questa ipotesi. A tal fine, è stato eseguito un prelievo ematico di sangue intero per estrazio-ne del DNA per lo studio dei poli-morfismi del genere CYP2D6, che è stato inviato presso il Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Univer-sità di Cagliari. L’idromorfone viene prevalentemente glucuronizzato, a idromorfone-3-glicuronide (I3G) e ad altri metaboliti minori ad opera del sistema uridil-difosfoglucuronil tran-sferasi (UGT).8 I3G non presenta at-tività analgesica e in presenza di insuf-ficienza renale la sua elevata concen-trazione può esitare in fenomeni neu-rotossici.9 Comunque l’idromorfone è stato spesso utilizzato con successo nella sostituzione di altri oppioidi in presenza di una scarsa analgesia. Nel-lo switching si ricorre alle tabelle di conversione equianalgesica degli op-pioidi. Queste tabelle sono ricavate da studi abbastanza datati e comunque eseguiti quasi tutti in pazienti vergini da oppioidi, in unica somministrazio-ne e spesso in circostanze particolari come il dolore post-operatorio. Per

tale motivo il loro utilizzo deve essere particolarmente prudente quando la sostituzione di oppioidi avviene a do-saggi medio-alti e soprattutto se l’op-pioide che sostituisce il primo ha una minore capacità di provocare tolleran-za, come nel caso del metadone rispet-to alla morfina. Infatti, sostituendo la morfina endovenosa con idromorfone orale abbiamo prudenzialmente ridot-to del 30% la dose finale e sorvegliato attentamente il paziente per valutare eventuali fenomeni di sovradosaggio.

BIBLIOGRAFIA

1) Cherny N, Ripamonti C, Pereira J, Davis C, Fallon M, McQuay H et al. Expert Working Group of the European Association of Palliative Care Network. Strategies to manage the adverse effects of oral morphine: an evidence-based report. J Clin Oncol 2001; 19: 2542-2554.2) Mercadante S and Portenoy RK. Opioid poorlyresponsive cancer pain. Part 2: basic mechanisms that could shift dose response for analgesia. JPain Symptom Manage 2001; 21: 255-264.3) Cherny NJ, Chang V, Frager G et al. Opioid pharmacotherapy in the management of cancer pain: a survey of strategies used by pain physicians for the selection of analgesic drugs and routes of administration. Cancer 1995; 76: 1283-1293.4) Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. Cochrane Database Syst Rev 2004; CD004847.5) Cone EJ, Darwin WD, Buchwald WF, Gorodetzky CW. Oxymorphone metabolism and urinary excretion in human, rat, guinea pig, rabbit, and dog. Drug Metab Dispos 1983; 11: 446-450.6) Samogyi AA et al. Pharmacogenetics of opioids. Clin. Pharm Ther 2007; 8: 429-444.7) Childers SR, Creese I, Snowman AM, Synder SH. Opiate receptor binding affected differentially by opiates and opioid peptides. Eur J Pharmacol 1979; 55: 11-18.8) Radominska-Pandya A, Czernik PJ, Little JM et al. Structural and functional studies of UDP-glucuronosyltransferases. Drug Metab Rev 1999; 31: 817-899.9) N. Babul, A.C. Darke, N. Hagen The metabolite accumulation in renal failure J Pain Symptom Manage 1995; 10.


INTERAZIONE GLIA-OPPIOIDI E DOLORE NEUROPATICO

GLIA-OPIOIDS INTERACTION AND NEUROPATHIC PAIN

Maria Luisa SotgiuIstituto di Bioimmagini e Fisiologia Molecolare-CNR, Milano

RIASSUNTOLa glia (microglia, astroglia) attivata da danni ai nervi periferici libera nel midollo spinale neuroeccitatori e citochine proinfiammatorie che partecipano allo sviluppo e al mantenimento del dolore neuropatico. L’attivazione della glia può avvenire anche in seguito alla somministrazione ripetuta di oppioidi, in questo caso le sostanze pronocicettive liberate ne contrastano l’azione analgesica. Gli oppioidi attivano la glia tramite i toll-like receptors (TLR2,3,4,in particolare TLR4) una classe di recettori espressi dalla glia stessa e coinvolti nei processi del dolore neuropatico. La glia attivata partecipa allo sviluppo della tolleranza agli oppioidi e si sono evidenziati meccanismi in comune con il dolore neuropatico come la sottoregolazione dei trasportatori del glutammato (GLT) nel corno dorsale del midollo spinale. E’ stato proposto che il blocco dell’attivazione gliale, o lo sviluppo di antagonisti dei TLRs potrebbero rappresentare strategie terapeutiche per il trattamento del dolore neuropatico.

Parole chiaveGlia, oppioidi, tolleranza, recettori toll-like, dolore neuropatico

SUMMARYGlia activated by peripheral nerve injury, releases in the spinal cord neuroexcitatory amino acids and proinflammatory cytokines involved in the development and maintenance of the neuropathic pain. Glial activation can occur also in response to chronic opioid administration with an antianalgesic effect and a contribution to opioid tolerance. Opioid-induced glial activation occurs via toll-like receptors (TLRs) expressed by the glia and partecipating also in neuropathic pain. Opioid tolerance and neuropathic pain have some common mechanism such as the underregulation of the glutammate tranporters (GLT) in the spinal cord dorsal horn. Glial activation block and development of TRL antagonists, may represent possible terapeutic strategies for the neuropathic pain treatment.

Key wordsGlia, opioids, tolerance, toll-like receptors, neuropathic pain

Letture


lule gliali.6 Il ruolo descritto è supportato anche dall’osservazione che somministran-do insieme agli oppioidi un inibitore metabolico (fluorocitrato) o un mo-dulatore della glia (propentofillina) il fenomeno della tolleranza si attenua notevolmente, o scompare e si man-tiene intatta l’efficacia analgesica de-gli oppiacei.7

Clinicamente la tolleranza agli op-pioidi si presenta come la riduzione progressiva dell’efficacia e della dura-ta dell`azione analgesica e comporta per il recupero e il mantenimento dei livelli iniziali, incrementi del dosag-gio con conseguente aggravio degli effetti avversi. I meccanismi che sottendono l’azio-ne della glia nello sviluppo della tol-leranza agli oppioidi non sono stati ancora ben definiti, anche se interes-

santi risultati di varie ricerche hanno messo in evidenza meccanismi in co-mune col dolore neuropatico. In particolare è stato riportato che entrambi sono associati a una sotto-regolazione dei trasportatori del glu-tammato (GLTs), (che in condizioni normali provvedono al suo uptake), nel corno dorsale del midollo spinale dove i neuroni sensoriali primari tra-smettono il segnale dolore ai neuroni secondari.8 Sia la tolleranza agli op-pioidi che il dolore neuropatico han-no quindi in comune oltre all’attiva-zione gliale e al ruolo cruciale svolto dalle sostanze proinfiammatorie li-berate, anche l’alterata funzione dei GLTs. L’attivazione della glia da parte degli oppioidi non avviene tramite i classici recettori dei neuroni (µ, δ, k), ma attraverso una particolare classe di recettori espressi dalla glia stessa,

Numerosi studi hanno dimostrato che danni ai nervi periferici induco-no l’attivazione nel midollo spinale delle cellule gliali (microglia, astro-glia),1 normalmente in ‘resting but sensing state’ (Figura 1).2 La glia atti-vata libera aminoacidi eccitatori, ci-tochine proinfiammatorie, (interleu-chine IL1, IL6, tumor necrosis factor, TNF), prostaglandine, aumentan-done i livelli extracellulari. Queste sostanze sono fortemente coinvolte nello sviluppo e nel mantenimento del dolore neuropatico3 come dimo-strato anche dalla prevenzione o dalla remissione della sindrome dolorosa in seguito al blocco dei loro recettori. Anche la somministrazione ripetuta di oppioidi può indurre l’attivazione della glia con conseguente liberazione delle sostanze proinfiammatorie che, dando origine a una neuroeccitazio-ne, ne contrastano l’effetto analgesico limitandone l’efficacia e la durata. La glia è stata infatti definita counter re-gulators dell’analgesia da oppioidi.4 Gli oppioidi possono inoltre attivare indirettamente la glia tramite un se-gnale neurone-glia mediato dalla che-mochina fractalchina5. Questa è espressa dai neuroni del mi-dollo spinale e dopo il rilascio in una forma solubile nel fluido extracellula-re, attiva la vicina microglia che a sua volta rilascia le sostanze proinfiam-matorie. E’ stato descritto un ruolo della glia attivata nello sviluppo della ‘tolle-ranza agli oppioidi’.6 Secondo gli au-tori della ricerca, trattamenti ripetuti di morfina possono interferire con le interazioni tra morfina e i recettori dei neurotrasmettitori, con l’uptake dei trasportatori e coi sistemi dei se-condi messaggeri controllati dalle cel-

Figura 1Danno di un nervo periferico e microglia attivata

Fibra afferente primaria

Ganglio

Microglia attivata


1) Watkins LR, Milligan ED, Maier SF. Glial activation: a driving force for pathological pain. Trends Neurosci 2001; 24: 450-455.2) Hanisch UK, Kettenmann H. Microglia: ac-tive sensor and versatile effector cells in the nor-mal and pathological brain. Nat Neurosci 2007; 10: 1387-1394.3) Reeve AJ, Patel S, Fox A, Walker K, Urban L. Intrathecally administered endotoxin or cytoki-nes produces allodynia, hyperalgesia, and changes in spinal cord neuronal responses to nociceptive stimuli in the rat. Eur J Pain 2000; 4: 247-257. 4) Watkins RL, Hutchinson MR, Johnston IN, Maier SF. Glia: novel counter-regulators of opio-id analgesia. Trends Neurosci 2005; 28: 661-669.5) Cao H, Zhang YQ. Spinal glia activation contributes to pathological pain states. Neurosci Biobehav Rev 2008; 32: 972-983.6) Song P, Zhao Z-Q. The involvement of glial cells in the development of morphine tolerance. Neurosci Res 2001; 39: 281-286.7) Raghavendra V, Tanga F, Rutkowski MD, De-leo JA. Antihyperalgesic and morphine-sparing actions of propentophylline following peripheral nerve injury in rats: mechanistic implications of spinal glia and proinflammatory cytokines. Pain 2003;104: 665-664. 8) Mao J, Sung B, Ji RR, Lim G. Chronic mor-phine induces downregulation of spinal gluta-mate transporters: implications in morphine to-lerance and abnormal pain sensitivity. J Neurosci 2002; 22: 8312-8323. 9) Watkins LR, Hutchinson MR, Rice KC, Ma-ier SF. The “Toll” of opioid-induced glial activa-tion: improving the clinical efficacy of opioid by targeting glia. TIPS 2009; 736: 1-11.10) Tanga FY, Nutile-McMenemy N, DeLeo JA .The CNS role of Toll-like receptor 4 in innate neuroimmunity and painful neuropathy. Proc Natl Acad Sci 2005; 102: 5856-5861. 11) Bettoni I, Comelli F, Rossini C, Granucci F et al. Glial TLR4 receptoras new target to treat neuropathic pain: efficacy of a new receptor an-tagonist in a model of peripheral nerve injury in mice. Glia 2008; 56: 1312-1319.

BIBLIOGRAFIA

i toll-like receptors (TLR2,3,4). Di questi recettori gliali il TLR4 espres-so dalla microglia ha un importante ruolo nello sviluppo e nel manteni-mento del dolore neuropatico dopo danni ai nervi periferici.9,10 In sintesi: 1 - nel midollo spinale sostanze pro-nocicettive sono liberate dalla glia attivata da danni ai nervi periferici e/o da ripetute somministrazioni di oppioidi;2 - nel caso dell’attivazione della glia da parte degli oppioidi le sostanze li-berate hanno una azione antianalge-sica che limita l’efficacia e la durata dell’analgesia;3 - la glia attivata partecipa allo svi-luppo della tolleranza agli oppioidi che si manifesta dopo ripetute som-ministrazioni;4 - l’attivazione della glia avviene via particolari recettori gliali, i toll-like receptors (TLRs), coinvolti anche nel dolore neuropatico.Ne consegue che il blocco dell’attiva-zione gliale e quindi del rilascio delle citochine proinfiammatorie può mi-nimizzare lo sviluppo della tolleranza agli oppioidi e può essere particolar-mente vantaggioso per il trattamento del dolore neuropatico in cui l’eleva-to livello di tali sostanze è un fattore critico per la “facilitazione” della tra-smissione dei segnali nocicettivi e per contrastare l’azione analgesica degli oppioidi. Inoltre poiché l’attivazione della glia da parte degli oppioidi con l’effetto antianalgesico che ne risulta, è me-diata dai recettori delle cellule gliali TLR4, si potrebbe agire selettivamen-te su questi recettori per separare tale effetto dall’effetto analgesico degli oppioidi mediato dai classici recettori

dei neuroni (µ, δ, k). E’ stato anche proposto sulla base di dati sperimentali che, considerato il contributo dei TLR4 nei processi del dolore neuropatico, la realizzazione di antagonisti dei TLR4 potrebbe fornire una nuova classe di farma-ci per una patologia così difficile da trattare.11

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ISSN 1593-2354 · 2012. 7. 24. · Sergio Chisari Giuseppe Ciliberto Leonardo Consoletti Laura De...

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