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Irradiazione solare: basi fisiche edeffetti cutanei biologici e clinici

L. Meunier

La qualità dell’irradiazione solare che riceviamo sulla terra dipende dall’instabilitàdell’emissione del sole, dalla nostra posizione rispetto a quest’ultimo, dallo statodell’atmosfera e dalla qualità del terreno su cui ci troviamo. L’insolazione ricevutadall’individuo è la risultante dell’irradiazione solare diretta, della luce del cielo e dellariflessione del terreno. Lo spettro ultravioletto (UV) è il più energetico e rappresenta laporzione dello spettro solare più attiva sul piano biologico. Lo strato di ozono arresta iraggi più nocivi e la sua distruzione potrebbe avere gravi conseguenze sulla salute. Glieffetti biologici dipenderanno dal tipo di esposizione e dal fototipo: produzione di spe-cie reattive dell’ossigeno, sintesi di prostaglandine, attivazione di fattori di trascrizione,produzione di citochine, sintesi di melanine e di vitamina D, danni all’acido desossiribonu-cleico (DNA) e mutazioni. Gli effetti degli UV possono essere benefici o tossici, provocandodelle reazioni di fotosensibilizzazione e stimolando la promozione tumorale dei cancricutanei. Questa è, prima di tutto, dovuta agli effetti degli UV sull’immunità cutanea.Infine, l’esposizione solare cronica è all’origine del fotoinvecchiamento della cute. Tuttiquesti effetti devono essere presi in considerazione per migliorare la fotoprotezione.© 2013 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Ultravioletto A e B; Sole; Fotoprotezione; Cancri

Struttura dell’articolo

■ Introduzione 1■ Basi fisiche 1■ Effetti biologici sulla cute 3

Produzione di radicali liberi e di specie reattivedell’ossigeno 3Fotoimmunologia 3Sintesi di vitamina D 5

■ Conseguenze cliniche sulla cute 5Eritema 5Pigmentazione 5Fotocarcinogenesi 6Eliodermia 6

■ Conclusioni 7

� IntroduzioneGli effetti dell’irradiazione solare sulla cute sono sti-

mati a partire da lavori basati sui raggi ultravioletti (UV).Molti risultati sono stati ottenuti a partire da esperienzerealizzate su dei modelli cellulari o su degli animali dilaboratorio. Pochi dati sono disponibili nell’uomo; ciò è

dovuto alle difficoltà delle condizioni sperimentali e alfatto che la maggior parte degli effetti biologici deriva daun’esposizione solare cronica. Alcuni di questi effetti sonobenefici, mentre altri sono deleteri [1].

� Basi fisicheLe radiazioni elettromagnetiche sono caratterizzate da

un campo elettrico e da un campo magnetico che vibranoe si diffondono in maniera sincrona a grande velocità(da 100 000 a 300 000 km/s). Esse si presentano con unaspetto ondulatorio e corpuscolare [2]. L’aspetto ondula-torio spiega i fenomeni di interferenza, di riflessione edi diffrazione. La lunghezza d’onda gamma (�), che è ladistanza tra due ondulazioni, è utilizzata per descrivere leradiazioni nel settore dell’ottica. Essa si calcola a partiredalla velocità di diffusione v e dalla frequenza F (numerodi vibrazioni per secondo), a partire dalla formula: � = v/F.È pari alla velocità dell’onda divisa per la frequenza di pas-saggio e si esprime in nanometri (nm). Come la velocità,essa dipende dal mezzo attraversato e può essere in fun-zione dell’indice di refrazione di questo mezzo. Nel vuoto,tutte le onde si propagano alla stessa velocità, che è quelladella luce (300 000 km/s).

EMC - Cosmetologia medica e medicina degli inestetismi cutanei 1Volume 10 > n◦1 > luglio 2013http://dx.doi.org/10.1016/S1776-0313(13)64705-X

I – 50-020-B-40 � Irradiazione solare: basi fisiche ed effetti cutanei biologici e clinici

L’aspetto corpuscolare spiega l’assorbimento e glieffetti fotochimici. Esso tiene conto del fiotto di parti-celle (fotoni) che le onde elettromagnetiche propagano.L’energia di un fotone è inversamente proporzionale allalunghezza d’onda; più la lunghezza d’onda è breve, piùl’energia è elevata.

La distribuzione dei fotoni di un’irradiazione in fun-zione della loro lunghezza d’onda rappresenta lo spettro.Questo può essere monocromatico, quando tutti i fotonihanno la stessa lunghezza d’onda, o policromatico,quando essi hanno delle lunghezze d’onda diverse. Lospettro può essere continuo e composto, allora, da unaserie infinita di radiazioni (il sole) o discontinuo (spet-tro di righe), comportando solo alcune lunghezze d’onda(lampada a vapore di mercurio) [2].

Le onde elettromagnetiche comprendono le ondehertziane (radio, televisione, telefono), i raggi ottici (infra-rosso, luce visibile e ultravioletti) e le radiazioni ionizzanti(raggi X, raggi � e raggi cosmici) [3]. Le onde elettromagne-tiche del settore ottico si suddividono in tre regioni: gliinfrarossi (IR), il visibile e gli ultravioletti (UV). Gli infra-rossi comprendono gli IRA (da 780 a 1 500 nm), gli IRB(da 1,5 a 3 �m), gli IRC (da 3 a 10 �m) e gli IR lontani (da10 �m a 1 mm). L’irradiazione visibile, definita dalla sen-sibilità dell’occhio umano, comporta: il violetto (da 380a 440 nm), il blu (da 440 a 495 nm), il verde (da 495 a570 nm), il giallo (da 570 a 590 nm), l’arancione (da 590a 620 nm) e il rosso (da 620 a 780 nm). I raggi UV sonosuddivisi (in funzione della trasmissione del vetro) in UVC(da 200 a 280 nm), UVB (trasmissione nel quarzo e non nelvetro; da 280 a 320 nm) e UVA (trasmissione nel vetro; da320 a 400 nm). Gli UVA sono divisi in UVA corti o UVA-II (da 320 a 340 nm) e in UVA lunghi o UVA-I (da 340 a400 nm).

Il sole, che è situato a 149 milioni di chilometri dallaterra, è sede di reazioni termonucleari molto intense cheproducono un’immensa irradiazione elettromagneticache va dai raggi cosmici alle onde radioelettriche. La distri-buzione dell’irradiazione solare in funzione dell’energiacaratterizza lo spettro solare. Si tratta di uno spettrocontinuo che si estende dai raggi cosmici (100 nm) alleonde radio (500 m). La luce è solo una modesta partedi questo spettro, i cui limiti sono definiti dalla sensi-bilità dell’occhio, che va da 380 a 700 nm. La qualitàdell’irradiazione solare che riceviamo sulla terra dipendedalle instabilità dell’emissione del sole, dalla nostra posi-zione rispetto a quest’ultimo, dallo stato dell’atmosferae dalla qualità del terreno su cui ci troviamo [3]. La lucesi diffonde a una velocità costante (300 000 km/s) sottoforma di un fiotto di fotoni caratterizzati dalla loro energiaespressa in watt (W). Le onde elettromagnetiche tra-sportano dell’energia e la quantità di energia emessa,trasportata o ricevuta durante un tempo t, si esprime injoule (J). L’illuminazione energetica è il flusso di energiaricevuto per unità di superficie irradiata. La sua unità è ilwatt per metro quadrato (W/m2). La dose D di raggi rice-vuta da una superficie per un certo tempo t è il prodottodell’illuminazione E (W/m2) per il tempo t (in secondi):D = E × t, con D espresso in joule per metro quadrato(J/m2). Dato che l’energia è inversamente proporzionalealla lunghezza d’onda, essa è tanto più grande quantopiù la sua lunghezza d’onda è breve. Quasi tutta l’energiasolare si situa tra 270 e 5 000 nm (dagli UV corti all’IRmedio).

L’atmosfera terrestre filtra circa un terzodell’irradiazione solare. Lo strato di ozono stratosfe-rico forma uno strato che è situato tra i 15 e i 35 kmal di sopra della superficie terrestre. L’ozono (03) vi èformato e distrutto in permanenza dagli UV solari piùcorti che dissociano l’ossigeno molecolare atmosferico [4].Esso interrompe i raggi più nocivi (raggi cosmici, raggigamma, raggi X), gli UVC e gli UVB più corti (<290 nm).La degradazione dello strato di ozono è, quindi, suscetti-bile di avere degli effetti molto nefasti su ogni forma di

vita terrestre [5]. Altri elementi partecipano alla filtrazionedell’irradiazione solare: le polveri e i fumi che attenuanopiù o meno la luce visibile, il vapore acqueo in sospen-sione e le nuvole della bassa atmosfera che assorbonouna parte degli infrarossi. Anche l’esposizione solaresotto un cielo nuvoloso può provocare un colpo di sole equesto soprattutto per una riduzione della sensazione dicalore locale che provoca, allora, un aumento del tempodi esposizione [6].

Il soleggiamento ricevuto dall’individuo è la risultantedell’irradiazione solare diretta, della luce del cielo e dellariflessione del suolo. Più il tragitto dei raggi diretti èbreve, più la loro ricchezza di UVB aumenta. La quan-tità di UVB ricevuta varia, quindi, in funzione di diversiparametri. Il primo di essi è la stagione e, nel nostro emi-sfero, il tasso massimo di UVB è raggiunto a luglio conun potere eritematogeno 100 volte superiore in estateche in inverno. L’intensità degli UVB in autunno è supe-riore che in primavera, in quanto lo strato di ozono è piùsottile da agosto a ottobre. Anche la latitudine è impor-tante, poiché il soleggiamento è massimo sotto i tropicidove l’irradiazione è verticale e dove lo strato di ozonoè più basso. Al di sopra del 45o parallelo, l’efficacia eri-temale è inferiore: il sole delle Canarie causa in estateun arrossamento due volte maggiore rispetto a quellodella Svezia nello stesso periodo [2]. L’inclinazione del solesull’orizzonte varia in funzione dell’ora della giornatae l’irradiazione UVB è massima tra le 11 e le 14 (ora«legale» spostata di due ore rispetto all’ora solare). Infine,l’altitudine costituisce un altro fattore di variazione, conun incremento del 4% della quantità di UVB a scalini di300 m. A 1 500 m di altezza l’irradiazione solare compren-derà il 20% di UVB supplementari e, viceversa, la quantitàdi UVB ricevuta sulla spiaggia del Mar Morto sarà moltobassa poiché questa si trova 400 m al di sotto del livello delmare [6].

L’irradiazione diffusa dal cielo costituisce la secondafonte di soleggiamento. Le lunghezze d’onda più cortedello spettro visibile sono riflesse e disperse dalle par-ticelle in sospensione nell’atmosfera. La percentuale diraggi retrodiffusi si definisce «albedo». Il blu del cieloè dovuto alla diffusione da parte dell’atmosfera dellaluce bianca policromatica. A mezzogiorno, il 30-50% deiraggi UV ricevuti è dovuto alla diffusione del cielo. Inun’atmosfera nuvolosa, le nuvole di bassa altezza lascianopassare pochi UV, mentre quelle alte lasciano passare lastessa quantità di UV del cielo chiaro [6]. La riflessionedegli UV varia secondo la natura del suolo: dal 75%al 95% per la neve, dal 15% al 45% per la sabbia, dal10% al 30% per l’erba e dal 5% al 10% per l’acqua. Perquanto riguarda l’acqua, occorre ricordare che il nuota-tore resta esposto, in quanto il 40% dell’irradiazione UVBè trasmesso in 50 cm di acqua e questa esposizione è peg-giorata dalla soppressione del segnale calorico. L’utilizzodi un ombrellone sulla spiaggia non è completamenteefficace per proteggersi dal sole, in quanto esso bloccasolo l’irradiazione diretta, ma non si oppone alla distri-buzione dei raggi da parte del cielo e soprattutto a quelliprovenienti dalla riflessione da parte della sabbia. La pos-sibilità di comparsa di un eritema senza esposizione solarediretta è importante da considerare nella prevenzione deicolpi di sole, in particolare nel bambino. Viceversa, ilrischio maggiore di eritema in barca è, prima di tutto,secondario al prolungarsi dell’esposizione solare dovutoalla sensazione di frescura procurata dal vento e daglispruzzi d’acqua. Mediamente, il 30% dell’irradiazionesolare che arriva verso la terra ritorna verso lo spazio,il 20% è assorbito dall’atmosfera e dalle nuvole e il50% è assorbito dal terreno per assicurare la vita sullaterra.

L’energia luminosa che raggiunge il suolo terrestre cor-risponde a due terzi dell’energia solare. Essa è di circa140 mW/cm2 e si distribuisce per il 50% nell’IR (800-2 500 nm), per il 40% nello spettro visibile (400-800 nm)

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e solo per il 10% nell’UV. Quest’ultimo è, tuttavia, ilpiù energetico (basse lunghezze d’onda) e rappresenta laporzione dello spettro solare più attiva sul piano biolo-gico. Gli UV che arrivano sulla pelle non comprendonogli UVC (bloccati dallo strato di ozono) ma degli UVB(290-320 nm), il cui flusso di dose è di 0,2 mW/cm2, a mez-zogiorno con tempo sereno, e degli UVA (320-400 nm),il cui flusso di dose è di 4 mW/cm2 a mezzogiorno, conclima temperato. Le proprietà ottiche della cute influen-zano la penetrazione dei raggi, il cui tragitto intracutaneodipende soprattutto da un processo di assorbimento chepotrà generare delle reazioni fotochimiche a livello dellacheratina, della melanina, delle proteine e di altre mole-cole o cromofori. Anche la riflessione (tra l’aria e lo stratocorneo) e la diffrazione da parte delle fibre e degli orga-nuli cellulari modulano la penetrazione dell’irradiazionenella cute. La maggioranza degli UVB (70%) è interrottadallo strato corneo, il 20% raggiunge il corpo mucoso eil 10% il derma superficiale. La maggioranza degli UVA edel visibile attraversa lo strato corneo, ma solo una parte(20-30%) raggiunge il derma a causa dell’assorbimentoda parte della melanina. Il rosso e l’infrarosso attraver-sano l’epidermide e il derma e arrivano all’ipoderma.L’assorbimento da parte di molecole bersaglio o cromo-fori genera da solo delle reazioni fotochimiche; questacondizione è necessaria, ma non è sufficiente, in quantoun’irradiazione può essere assorbita senza generare talireazioni.

Le diverse regioni del corpo agiscono diversamente neiconfronti dell’esposizione. Per un 100% ricevuto al ver-tice, le spalle e il dorso del piede ricevono l’80% e le partiverticali circa il 50%. Un lavoratore all’esterno riceve inmedia il 25% dei raggi, mentre un impiegato d’ufficione riceve solo il 2-4%. La dose di UVB ricevuta da unagricoltore è di 6 × 104 J/m2 per 104 J/m2 per un impie-gato che lavora in ufficio. Tre settimane di vacanze sullespiagge del Mediterraneo corrispondono a 1,5 × 104 J/m2,ossia all’equivalente dell’esposizione di un anno interoper un impiegato d’ufficio [2].

La cute possiede diversi sistemi di protezione controgli effetti deleteri degli UV. Il primo di essi è costituitodai peli che, sul cuoio capelluto, permettono in granparte di prevenire la comparsa delle cheratosi attiniche.Il secondo è rappresentato dallo strato corneo che èfotoprotettivo attraverso diversi meccanismi (riflessione,diffrazione e assorbimento). La riflessione diretta si pro-duce all’interfaccia aria-strato corneo ed è dovuta a unadifferenza dell’indice di refrazione dell’aria (1,0) e dellostrato corneo (1,55). Questa riflessione diretta è impor-tante per il visibile e l’IR (60%), ma moderata per gli UVinferiori a 320 nm [2]. Essa è più importante nel Biancoche nel Nero e nelle regioni a cheratina densa. Lo stratocorneo assorbe il 70% degli UVB a causa della presenzanella cheratina di aminoacidi polari (acido glutammico,asparagina, serina) e della presenza di AUC. L’AUC èun fotorecettore dello strato corneo prodotto a partiredall’istidina. La sua isomerizzazione trans-cis è realizzatasotto l’azione degli UVB e l’acido cis-urocanico, che è eli-minato nel sudore, svolgerebbe un ruolo importante nellafotoprotezione [7]. I lipidi di superficie presenti nel sebosono in grado di assorbire gli UVB e possiedono un deboleeffetto protettivo. La melanina prodotta dai melanociti edistribuita nei cheratinociti adiacenti è uno dei principalimeccanismi di protezione.

� Effetti biologici sulla cuteProduzione di radicali liberi e di speciereattive dell’ossigeno [8]

Gli effetti della luce dipendono in gran parte dalsuo assorbimento da parte di molecole bersaglio defi-

nite «cromofori». È questo assorbimento che scatenain seguito le reazioni fotochimiche primarie e seconda-rie. La prima fase è molto breve e si traduce in unostato di attivazione molecolare che molto rapidamenteè seguito da una disattivazione, con il trasferimentodi energia responsabile delle reazioni fotochimichesecondarie.

Le specie reattive dell’ossigeno (SRO) formate in seguitoa queste reazioni chimiche sono l’anione superossido,l’ossigeno singoletto, il perossido di idrogeno, lo ioneidrossile e il radicale idrossile. Queste SRO (definiteradicali liberi) sono tossiche per le membrane cellulari(lipoperossidazione), gli enzimi, le proteine e gli acidinucleici. I sistemi di difesa intracellulare contro lo stressossidativo sono costituiti da enzimi (catalasi, superossidodismutasi, glutatione perossidasi), composti tiolici (gluta-tione), vitamine (E e C) e oligoelementi (selenio e zinco).Le superossido dismutasi e catalasi catalizzano la dismuta-zione dell’anione superossido e del perossido di idrogenoe la glutatione perossidasi scompone quest’ultimo utiliz-zando il glutatione come donatore di idrogeno. I dannicausati dallo stress ossidativo alterano le vie di trasduzionedei segnali e la trascrizione dei fattori che intervengononel controllo della proliferazione cellulare [9]. Questo tipodi reazioni rappresenta la via principale dell’effetto dele-terio degli UVA, mentre i fotoni principalmente in causanelle reazioni dirette sono gli UVB. Tuttavia, gli UVApossono causare, come gli UVB, danni del DNA, in par-ticolare con la creazione di dimeri di dipirimidine [10]. Lostrato basale epidermico sembra rappresentare un ber-saglio privilegiato dell’effetto deleterio degli UVA [11]. Lostress ossidativo indotto dagli UV è all’origine anche dimutazioni e di alterazioni del funzionamento dei mito-condri.

La presenza di cromofori anormali nella cute è una dellecaratteristiche delle reazioni di fotosensibilizzazione, chesi tratti di una reazione di fototossicità o di una rea-zione fotoallergica. La reazione fototossica dipende dalladose di cromoforo e dalla quantità di luce assorbita. Duemeccanismi sono importanti in questo tipo di reazione:il trasferimento di energia, con la creazione di una rea-zione fotochimica e la produzione di ossigeno singoletto,responsabile di un’ossidazione delle molecole circostantie di un effetto fotodinamico (porfirie), e la formazione,dopo l’irradiazione, di lesioni covalenti tra il cromo-foro e una macromolecola come il DNA (psoraleni). Lareazione fotoallergica, contrariamente alla reazione foto-tossica, compare solo in alcune persone e può debordaredalle zone esposte al sole. Essa porta alla formazione di unfotoantigene responsabile di una reazione di ipersensibi-lità a mediazione cellulare.

Fotoimmunologia [12]

Il sistema immunitario cutaneo, chiamato skin-associated lymphoid tissue (SALT), comporta delle celluledendritiche epidermiche e dermiche [13], dei cheratino-citi produttori di citochine, la rete endoteliale dellevenule postcapillari, dei linfociti T e il sistema linfoideregionale.

L’azione degli UV sul sistema immunitario cutaneo èstata oggetto di recenti rassegne generali [14, 15]. Le primeesperienze di innesti di cellule tumorali immunogenehanno permesso di dimostrare che, contrariamente aitopi non irradiati, quelli che erano stati precedente-mente esposti agli UVB sviluppavano dei tumori; l’effettoimmunosoppressore degli UV poteva spiegare la tolle-ranza e la promozione tumorali. I meccanismi dellafotoimmunosoppressione (PIS) sono molteplici e intricati;essi dipendono dall’irradiazione (tipo, dose, esposizioneacuta o cronica) e dal terreno (fototipo e suscettibilitàgenetica).

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Meccanismi della fotoimmunosoppressione

Gli UVB possono indurre un’immunosoppressionelocale e sistemica [16]. L’immunodepressione locale è defi-nita in base all’assenza di immunizzazione quandola sensibilizzazione è realizzata su cute irradiata;essa può portare a uno stato di tolleranza quandoi tentativi successivi di immunizzazione restanoinfruttuosi. L’immunodepressione sistemica è carat-terizzata dall’assenza di immunizzazione quando lasensibilizzazione è realizzata a distanza dalla zonairradiata.

I meccanismi implicati nella PIS sono complessi e fannointervenire:• un’azione sulle cellule di Langerhans (CL): gli UV pos-

sono agire direttamente su queste, ma anche attivandola produzione di alcune citochine da parte dei cherati-nociti (tumor necrosis factor alpha [TNF�] e interleuchine1, 12 e soprattutto 10 [IL-1, IL-12, IL-10]) [17];

• l’isomerizzazione di un fotorecettore dello strato cor-neo chiamato «acido transurocanico» in derivato cisimmunosoppressore;

• delle cellule monocitarie CD-36+ DR+ CD-1a− che com-paiono nell’epidermide dopo una forte dose di UV [18].Gli UV agiscono su molecole definite «cromofori» che,

assorbendo l’energia fotonica, scatenano delle reazionifotochimiche e fotobiologiche. L’AUC, il DNA, gli ami-noacidi delle proteine e le melanine rappresentano iprincipali cromofori della cute. Le loro interazioni coni raggi UV portano alla produzione di numerosi media-tori, alcuni dei quali avranno solo un’azione locale, maanche sistemica (citochine, istamina, prostaglandine). GliUV modificano il numero, il fenotipo e la funzione delleCL [12, 16]. Dopo l’irradiazione, le CL sono suscettibili dientrare in apoptosi e/o di perdere i loro processi dendri-tici. La modificazione del loro fenotipo e la produzionelocale di citochine (TNF�, IL-1�) sono responsabili delleanomalie di migrazione verso i linfonodi. In alcuni sistemisperimentali, sotto l’effetto degli UV, esse inducono pre-ferenzialmente la proliferazione di linfociti T, di tipo Th2produttori di IL-4 e di IL-10. Anche l’attivazione anomaladi altri tipi di cellule T regolatrici (linfociti T cytotoxicT lymphocyte antigen-4 [CTLA-4] e cellule natural killer T[NKT]) che producono IL-10 potrebbe svolgere un ruoloessenziale nel controllo della risposta T dopo l’attivazioneda parte delle CL irradiate [19].

Le modificazioni del sistema immunitario cutaneodopo un colpo di sole sono del tutto particolari. Ineffetti, due o tre giorni dopo un’esposizione acuta auna forte dose di UVB, le CL sono completamentesparite dall’epidermide e sono sostituite da cellulemacrofagiche che hanno delle proprietà particolari dipresentazione antigenica che permette loro di attivarepreferenzialmente dei linfociti T ad attività soppres-siva [18]. Queste cellule, che producono soprattutto IL-10e poca IL-12, sono implicate nell’animale nella tolleranzafotoindotta [20].

L’effetto dell’irradiazione UVB sul DNA è ampiamentedominato dalla formazione di fotoprodotti dimerici tradue basi pirimidiniche adiacenti [21]. Il ruolo di questidimeri nel corso della PIS è stato evidenziato grazieall’utilizzo di enzimi che permettono la loro ripa-razione [22]. Così, nei topi, l’applicazione di liposomicontenenti un’endonucleasi permette di prevenire lariduzione delle reazioni di ipersensibilità da contatto(HSC) dopo UV. Nell’uomo, questi liposomi prevengonol’induzione da parte degli UV della produzione di IL-10 e di TNF [23]. L’azione degli UV sul DNA delle celluledendritiche cutanee potrebbe modificare la sintesi dimolecole di costimolazione o l’attività di geni implicatinel processo di presentazione antigenica. La formazionedi dimeri nei cheratinociti potrebbe causare la produ-zione anormale di alcune citochine come l’IL-6, l’IL-10 o ilTNF� [14].

Il ruolo dell’AUC è complesso e controverso [7].L’isomero trans dell’AUC è sintetizzato nello strato corneoa partire dall’istidina; esso è trasformato in parte in iso-mero cis sotto l’azione degli UV. Questa isomerizzazioneè massima tra i 270 e i 310 nm, ma può verificarsi anchesotto l’azione degli UVA-I (340-400 nm). Il cis-AUC sem-bra svolgere un ruolo essenziale durante le primissime fasidella PIS. Esso è implicato nella riduzione delle reazionidi ipersensibilità ritardata (HSR) e di HSC osservata dopol’irradiazione con UVB.

Ultravioletti e reazioni di ipersensibilitàGli UVB riducono le reazioni di HSC e di HSR interve-

nendo durante le fasi di induzione o di rivelazione dellarisposta immune. Il dinitroclorobenzene (DNCB) è un irri-tante e un allergene forte molto utilizzato per esplorare larisposta immune primaria durante le reazioni di HSC [24].Se la sensibilizzazione è realizzata su una zona cutaneaprecedentemente esposta agli UV, esiste, in alcuni volon-tari sani, in funzione della dose di UV utilizzata, unariduzione delle reazioni di HSC, quando la rivelazioneè realizzata su cute sana non esposta. Essa sarebbe piùmarcata nei soggetti che hanno dei precedenti di cancricutanei. La riduzione delle reazioni di ipersensibilità dopol’esposizione solare può essere osservata praticamente intutti gli individui dopo una dose di UV che corrispondea un’ora di soleggiamento durante l’estate verso le 12 alatitudini medie [12].

Ultravioletti e infezioni [25]

Gli UV riducono le risposte di tipo Th1 e sono, quindi,suscettibili di compromettere le difese immunitarie ela resistenza a certi agenti infettivi. L’herpes cutaneo èun esempio di infezione virale facilitata dall’esposizionesolare. L’immunosoppressione locale fotoindotta puòfacilitare la replicazione virale attraverso diversi mecca-nismi: alterazione della presentazione del virus da partedelle cellule dendritiche cutanee e diminuzione della pro-duzione locale di interferone � (riduzione delle risposteTh1) e dell’attività NK [12].

Immunosoppressione e cancri cutaneiNel topo, i cancri cutanei indotti dai raggi UV sono for-

temente antigenici e sono oggetto di un rigetto quandosono trapiantati sulla cute di topi singenici sani e nonirradiati. Le esperienze di Kripke et al. hanno dimostratoil ruolo essenziale degli UV nella crescita dei melanomimaligni e di altri tumori immunogenici nel topo [26]. Itumori indotti dagli UV non vanno incontro a un rigettoquando sono trapiantati in animali singenici irradiaticon UVB. Questa tolleranza, trasmissibile attraverso ilsiero dei animali irradiati, è dovuta alla produzione dilinfociti T soppressori. La crescita delle cellule tumoraliinnestate sulla cute precedentemente esposta agli UV èmolto più importante di quella che si verifica su cutesana. L’importanza dell’immunità è attestata dal fatto chequesta accelerazione di crescita non si produce più sel’animale è immunodepresso. La promozione tumoraleindotta dagli UV sarebbe favorita da alterazioni locali easpecifiche dell’immunità cutanea e da anomalie siste-miche specifiche di antigeni tumorali. Nell’uomo, nonesistono prove sperimentali per chiamare formalmentein causa gli effetti immunosoppressori degli UV nellacomparsa dei carcinomi e dei melanomi maligni. Esi-stono, tuttavia, degli argomenti clinici ed epidemiologiciche permettono di chiamare fortemente in causa carci-nogenesi fotoindotta e fotoimmunosoppressione, cometestimonia l’incidenza aumentata dei carcinomi cutaneisulla cute che ha ricevuto un’irradiazione solare, neimalati trapiantati immunodepressi.

Gli UV modificano profondamente il sistema immuni-tario cutaneo e i meccanismi implicati sono multipli e

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probabilmente molto intricati. È verosimile che, indipen-dentemente dalle dosi, le diverse lunghezze d’onda dellospettro solare esercitino degli effetti biologici suscettibilidi modularsi reciprocamente. La risposta adattativa pre-sente in vivo al momento delle esposizioni croniche restaancora assai poco conosciuta.

Sintesi di vitamina DLa vitamina D3 o colecalciferolo è una vitamina liposo-

lubile che è sintetizzata nella cute grazie all’azione degliUVB [27]. Questi agiscono sulle membrane dei cheratino-citi e sono responsabili dell’isomerizzazione reversibiledel 7-deidrocolesterolo (7-DHC) in provitamina D3. Sottol’effetto del caldo e non degli UV, quest’ultima è trasfor-mata in alcune ore in vitamina D3 oppure è convertitain derivati inattivi. La vitamina D3 è trasportata nelsangue da una proteina carrier fino al fegato, dove èidrossilata in 25-idrossi-vitamina D3 (25-OHD3), poi neireni, dove sarà trasformata nel suo metabolita attivo, la1,25-diidrossi-vitamina D3 (1,25-OH-D3) o calcitriolo. Lospettro d’azione solare per la sintesi della vitamina D cor-risponde più o meno a quello dello spettro eritemale, manon si estende negli UVA come questo. Dipendendo dagliUVB, la formazione di vitamina D nella cute è tanto piùimportante quanto più l’angolo zenitale è basso (estate,mezzogiorno solare, bassa latitudine). Così, più l’indiceUV è elevato, più il tempo per produrre nella cute unadata quantità di provitamina D3 è basso [28]. In condizionidi esposizione identiche, la dose di UV richiesta per assi-curare una sintesi sufficiente di vitamina D è inferiore aquella richiesta per provocare un eritema; la percentualedi vitamina D formata è identica per una data frazionedella dose eritematosa minimale (DEM), e ciò qualunquesia il fototipo. La conversione massima di 7-DHC è rag-giunta prima della DEM e la prosecuzione dell’esposizioneal di là di questa dose efficace è inutile e, addirittura, nefa-sta, poiché la vitamina D neoprodotta formata nella cutepuò essere degradata dagli UV. La superficie cutanea daesporre per soddisfare ai fabbisogni è limitata e si ritieneche un’esposizione della testa e del collo per 20 minutiproduca altrettanta vitamina D di un bagno di sole di dueminuti. Delle esposizioni brevi e regolari sono sufficientiper assicurare una sintesi cutanea sufficiente: l’esposizionedel 25% della superficie corporea (braccia e testa o avam-bracci e gambe) a un quarto della DEM permette di copriredei fabbisogni stimati a 1 000 unità internazionali (UI)al giorno. Così, per un indice UV di 7, dove la DEM èraggiunta dopo 40 minuti di esposizione, è sufficienteun’esposizione di dieci minuti. Con l’età, la quantità di7-DHC nei cheratinociti diminuisce e, per tale motivo, leesposizioni solari devono essere più frequenti nei soggettianziani, tanto più che, in questa fascia d’età, i fabbisognidi vitamina D appaiono maggiori. D’altra parte, per unastessa dose di UVB, la quantità di vitamina D formata ètanto più bassa quanto più la densità di melanina è impor-tante. Il fototipo svolge dunque un ruolo importantenell’adattamento dell’esposizione solare ai fabbisogni. Gliindividui di fototipo chiaro (I, II), che abitano in regionidove la latitudine è alta, hanno un rendimento di sintesiimportante, mentre quelli la cui cute è scura (V, VI) hannobisogno di un’esposizione più prolungata per ottenere untasso sierico appropriato. La fotoprotezione esterna conl’applicazione di filtri solari riduce la sintesi cutanea divitamina D. Così, l’applicazione di un filtro il cui fattoredi protezione solare (FPS) è pari a 15 provoca una ridu-zione di quasi il 100%. L’applicazione di un filtro con unFPS pari a 8 è responsabile di una riduzione del 97,5%(in condizioni di utilizzo identiche a quelle richieste nellecondizioni sperimentali, cioè pari a 2 mg/cm2). La vita-mina D svolge un ruolo importante nella regolazione dellaproliferazione e della differenziazione cellulari, così comenell’immunità cutanea [29].

� Conseguenze cliniche sullacuteEritema

L’eritema indotto dall’irradiazione solare, o eritema atti-nico, corrisponde al colpo di sole, che è caratterizzatodalla presenza nell’epidermide di cheratinociti in apop-tosi o sunburn cells (SBC) [30]. Gli UVB sono le lunghezzed’onda più efficaci per indurre delle SBC, ma anche gliUVC e gli UVA a forti dosi sono suscettibili di avere que-sto effetto. Lo spettro d’azione del colpo di sole si situanegli UVB con un’efficacia massima a 308 nm (mancanzadi eritema oltre i 320 nm). Gli UVA possono far arrossire lacute, ma occorrono delle dosi 1 000 volte superiori (da 20a 90 J/cm2) rispetto a quelle che sono necessarie agli UVB(da 30 a 70 mJ/cm2) per produrre gli stessi effetti. Meno del10% dell’eritema che compare dopo un’esposizione solareè imputabile agli UVA. La risposta eritemale agli UVB è,tuttavia, aumentata dall’irradiazione concomitante conUVA (fenomeno di fotoaddizione), il che spiega perchéun colpo di sole dovuto agli UVB a mezzogiorno possaessere aggravato da un’esposizione solare di fine pomerig-gio, più ricca di UVA [6]. L’eritema attinico è bifasico, conuna fase immediata transitoria che compare dopo alcunisecondi e che dura solo alcuni minuti e con una fase pro-lungata che compare al termine di 3-5 ore, che è massimatra le 12 e le 14 ore e che dura circa 72 ore.

La capacità della cute di arrossire può essere valutatadal test di Saidman, che si svolge in due tempi: irradia-zioni del dorso il primo giorno, con dosi crescenti diUV, e determinazione il giorno seguente della dose piùbassa responsabile di un eritema a margini netti. Questadose è definita DEM. Essa è variabile secondo il fototipoe la fonte luminosa. È stato, quindi, proposto di utiliz-zare una dose eritematosa standard (DES) come unità dimisura dell’eritema indotto dagli UV. Questa DES, indi-pendente dalle qualità della fonte luminosa, è di 100 J/m2

efficaci. La DEM può essere espressa in funzione della DES.I fototipi da I a IV hanno delle DEM comprese tra 150 e600 J/m2, ossia da 1,5 a 6 DES. L’illuminazione globaleefficace (Eteff) per provocare un eritema è valutata a livellodel suolo con radiometri specifici. L’indice UV propostodall’Unione europea per il grande pubblico è pari a 40volte la Eteff arrotondata all’unità più vicina e i valori otte-nuti si ripartiscono, allora, su una scala che va da 1 a15 [3].

PigmentazioneLa sintesi delle melanine avviene sotto l’effetto

dell’alpha melanocyte stimulating hormone (�MSH). Il recet-tore per questo ormone, detto anche «recettore per lamelanocortina di tipo I» (melanocortin 1 receptor o MC1R),svolge un ruolo essenziale in questo processo, orientandola sintesi verso le eumelanine quando non è mutato everso le feomelanine in caso di mutazione [31]. La sintesidelle melanine è anche sotto la dipendenza di geni checodificano per la tirosinasi. Le eumelanine sono moltopiù fotoprotettive delle feomelanine e queste ultime pos-sono essere fototossiche [32]. La pigmentazione immediataè indotta soprattutto dagli UVA e deriva dalla fotossi-dazione delle melanine preformate. Essa scompare inalcune ore dopo l’interruzione dell’esposizione, ma sistabilizza dopo la prima ora. Questo fenomeno di pigmen-tazione persistente (persistent pigment darkening o PPD)è utilizzato per valutare in vivo la protezione dei fil-tri solari contro gli UVA [33]. La pigmentazione ritardata,o abbronzatura, è causata dagli UVA e dagli UVB; essacompare 2 o 3 giorni dopo l’esposizione e deriva dadiversi fenomeni: attivazione della tirosinasi, aumento delnumero di melanociti e di melanosomi e accelerazione

EMC - Cosmetologia medica e medicina degli inestetismi cutanei 5

I – 50-020-B-40 � Irradiazione solare: basi fisiche ed effetti cutanei biologici e clinici

del trasferimento delle melanine ai cheratinociti. Lo spet-tro d’azione dell’abbronzatura si sovrappone a quellodell’eritema. L’efficacia pigmentogena è massima negliUVB per divenire progressivamente nulla verso i 500 nm.Gli UVA richiedono, così, delle dosi circa 1 000 volte supe-riori rispetto a quelle necessarie agli UVB per produrre lostesso effetto [33]. L’abbronzatura nella stagione estiva mol-tiplica la DEM per 10, e la DEM del soggetto nero è da 15 a60 volte superiore rispetto a quella del soggetto bianco. Ilprincipale sistema di protezione epidermica si basa sullemelanine, che sono pigmenti prodotti dai melanociti etrasferiti nei cheratinociti adiacenti grazie ai melanosomiil cui raggruppamento intorno al nucleo della cellulaforma un mantello che protegge il materiale genetico.Questa difesa pigmentaria è variabile da un individuoall’altro e la differenza risiede principalmente nell’attivitàdei melanociti e nella dimensione e nella distribuzionedei melanosomi. La pigmentazione melanica assorbe piùdel 90% degli UV e la melanina è protettiva, assorbendo ifotoni e riducendo la formazione dei radicali liberi [34].

FotocarcinogenesiEssa corrisponde all’insieme dei processi coinvolti nella

formazione dei cancri cutanei (carcinomi e melanomi)provocati dall’esposizione al sole o a sorgenti luminoseartificiali [35, 36].

Gli elementi epidemiologici e clinici che permettonodi imputare ai raggi solari lo sviluppo di questi carcinomisono numerosi: predominanza sulle zone fotoesposte enegli individui di fototipo chiaro che si abbronzano condifficoltà e che si bruciano facilmente, rarità nei soggetticon pelle nera e maggiore frequenza nei paesi con fortetasso di soleggiamento. Le esposizioni solari improvvisee intense durante l’infanzia e l’adolescenza costituisconouno dei principali fattori di rischio di comparsa deimelanomi in età adulta. I carcinomi spinocellulari sonocorrelati alla quantità totale di radiazioni ricevuta, men-tre alcuni basocellulari e i melanomi sono legati alleesposizioni intermittenti. Anche l’utilizzo delle lampadeabbronzanti nei soggetti giovani favorisce la comparsa deicarcinomi e dei melanomi.

Numerosi studi sperimentali nel topo hanno permessodi definire lo spettro d’azione responsabile dei carcinomie di dimostrare che gli UVB e gli UVA (in partico-lare gli UVA-1) sono cancerogeni; questo effetto dipendeessenzialmente dalla dose ricevuta [37]. Le esperienze rea-lizzate nel pesce xifoforus e nell’opossum sudamericanohanno sottolineato il ruolo non soltanto degli UVB, maanche degli UVA nella comparsa dei melanomi. Anchese l’estrapolazione di questi dati all’uomo resta discuti-bile, un certo numero di elementi sperimentali permettedi supporre che le esposizioni agli UVA abbiano favorito,in alcuni pazienti, la comparsa del melanoma.

I principali effetti degli UV che spiegano l’effettocancerogeno sono legati ai danni al DNA e ad alcunemutazioni [36]. Legata a questi danni del DNA, la PIS svolgeun ruolo importante anche nella promozione tumorale,come attesta la maggiore frequenza dei cancri cutaneifotoindotti nei soggetti immunodepressi. Le regioni adia-centi alle pirimidine (citosina o timina) sono le piùsensibili agli UV e presentano delle mutazioni specifichedi tipo C verso T o CC verso TT nei siti dipirimidi-nici. L’irradiazione UV può anche alterare l’espressione digeni implicati nella segnalazione, nella proliferazione enell’apoptosi cellulare. Sono interessate soprattutto duecategorie di geni: gli oncogeni e i geni soppressori deitumori [35].

I meccanismi genetici e molecolari implicati nei car-cinomi e nei melanomi sono distinti e consentono dispiegare in parte le caratteristiche cliniche ed evolutivedi questi due tipi di tumori [37]. Le mutazioni di p53intervengono nei carcinomi spinocellulari e basocellu-

lari; esse corrisponderebbero a un evento precoce dellafotocarcinogenesi. Le mutazioni del gene patched (PTCH)sono associate alla comparsa dei carcinomi basocellu-lari. Il prodotto di PTCH è una glicoproteina che forma,con il prodotto del gene smoothened, un recettore coin-volto nel controllo della via hedgehog [38]. Le mutazionidi PTCH sono presenti nella nevomatosi basocellularee nei carcinomi basocellulari (CB) di pazienti affetti daxeroderma pigmentosum. Le anomalie genetiche più fre-quentemente riscontrate nei melanomi familiari sonole mutazioni del gene cyclin-dependent kinase inhibitor 2(aCDKN2A) [39]. Queste mutazioni avranno delle ripercus-sioni su due vie di controllo del ciclo cellulare: una checoinvolge la proteina p16 e l’altra che coinvolge la pro-teina p14 (che permette la stabilizzazione di p53) [40, 41].Le mutazioni degli oncogeni BRAF e NRAS sono riscon-trate nel 25-70% dei melanomi e riguardano soprattuttodei tumori che hanno sede in zone fotoesposte [41]. Lavorirecenti dimostrano che la frequenza delle mutazioni diBRAF e NRAS nei melanomi è correlata al numero di nevie che quelle di BRAF sono significativamente associatealle esposizioni solari nell’infanzia [42]. Delle varianti delgene MCR1 sono associate ai capelli rossi, alla tinta chiarae alla suscettibilità agli effetti citotossici degli UV; essesono riscontrate più frequentemente nei pazienti affettida melanoma [43].

EliodermiaL’invecchiamento cutaneo deriva dall’invecchiamento

cronologico e dall’invecchiamento cutaneo estrinsecoprovocato principalmente dall’inquinamento, dal fumoe, soprattutto, dall’esposizione solare [44].

Le modificazioni cliniche legate all’invecchiamentocutaneo attinico, o eliodermia, sono localizzate sullezone fotoesposte e colpiscono soprattutto il viso e ildorso delle mani [45]. Le macchie pigmentate, le rughe ele teleangiectasie rappresentano le prime manifestazionidell’esposizione solare cronica; la cute diviene successiva-mente ispessita, giallastra e più secca, le rughe si scavanoe compare una pigmentazione irregolare che associa dellechiazze iper- e ipopigmentate, delle efelidi e delle lentigoattiniche. Infine, sulla cute cronicamente esposta al solepossono comparire delle cheratosi attiniche e dei carci-nomi. Possono essere individuati vari aspetti clinici:• la nuca romboidale derivante dall’esposizione solare

cronica, spesso osservata nei contadini e nei giardinieri(cute ispessita e marcata da rughe profonde che possonoformare dei rombi);

• una cute spessa e giallastra con degli orifizi follicolaridilatati (cute citrina di Milian);

• l’erythrosis interfollicularis colli, localizzata sulle faccelaterali del collo, dove la cute ha un aspetto di pollospennato su fondo couperosico;

• l’elastoidosi a cisti e a comedoni di Favre e Racouchot,con delle papule giallastre, delle cisti e dei comedonisulle regioni temporali e nasali, associati, a volte, aun’ipertricosi.Sul piano istologico, le modificazioni più importanti

riguardano il derma: degenerazione basofila del collagene,con riduzione del collagene di tipo I, III e VII, accumulodi un materiale anomalo amorfo contenente delle fibreelastiche spesse e frammentate ricche di elastina (elastosisolare) e presenza di un infiltrato infiammatorio ricco dipolinucleati neutrofili contenenti delle elastasi [46].

I meccanismi implicati sono molteplici e fanno inter-venire un’attivazione di alcuni fattori di trascrizioneresponsabili di una stimolazione delle metalloproteasi chedegradano le proteine della matrice extracellulare [47]. Altrifattori svolgono un ruolo importante: accumulo di muta-zioni del DNA e riduzione delle capacità di riparazionedel DNA, alterazione dei sistemi antiossidanti che diven-tano progressivamente saturi e non possono più esercitare

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Irradiazione solare: basi fisiche ed effetti cutanei biologici e clinici � I – 50-020-B-40

il loro ruolo di protezione contro la produzione delleSRO, che possono, così, provocare delle lesioni del DNA edelle proteine [48], mutazioni del DNA mitocondriale sottol’azione degli UVA e delle SRO [49] e accumulo di proteineossidate dovuto in parte a una riduzione dell’attività edell’espressione dei proteasomi [50, 51].

� ConclusioniGli UVA e gli UVB intervengono nel fotoinvecchia-

mento cutaneo e sono cancerogeni. Tuttavia, gli UVcostituiscono solo una scarsa porzione dello spettro solareed è verosimile che anche i raggi visibili e infrarossiesercitino degli effetti deleteri. Tutti questi dati sono daprendere in considerazione per migliorare la fotoprote-zione.

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L. Meunier, Professeur, praticien hospitalier (laurent.meunier@chu-nimes.fr).Université de Montpellier-I, CNRS, IBMM, 5, boulevard Henri-IV, 34967 Montpellier cedex 2, France.Service de dermatologie, CHU de Nimes, place du Professeur-Robert-Debré, 30029 Nîmes cedex 9, France.

Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Meunier L. Irradiazione solare: basi fisiche ed effetti cutanei biologici e clinici.EMC - Cosmetologia medica e medicina degli inestetismi cutanei 2013;10(1):1-8 [Articolo I – 50-020-B-40].

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