IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche MARIO NEGRI · Dr.ssa Antonella FINAZZI, Dottore...

MARIO NEGRI

2017Rapporto

Attività

RapportoAttività 2017

Via La Masa, 1920156 Milanotel. +39 02 390141fax. +39 02 [email protected]

IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche

DIPARTIMENTI e LABORATORI

IRFMN 1

Abbiamo superato nel 2017 il 55° anniver-sario della fondazione dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e siamo lieti di segnalare il quarto anno di funzionamento come IRCCS, divenendo così parte inte-grante del Servizio Sanitario Nazionale per le aree “Farmacologia e ricerca clinica nell’am-bito delle malattie neurologiche, rare e am-bientali”. Si tratta solo di alcune delle aree in cui l’Istituto lavora da molti anni a livello clinico e preclinico.

L’anno 2017 rappresenta purtroppo il perdu-rare di una situazione generalizzata di crisi economica che ha certamente influito sulla ricerca scientifica italiana che – contraria-mente a quanto è stato fatto da altri Pae-si – è stata completamente abbandonata a se stessa dal Governo, che ha diminuito i fondi per la ricerca del Ministero della Salute e del Ministero della Ricerca. Basti pensare al fatto che abbiamo per milione di abitanti la metà della media dei ricercatori dell’Unio-ne Europea e al tempo stesso la metà della spesa per ricerca rispetto al PIL.

Nonostante ciò, il rapporto delle nostre attivi-tà è ancora corposo e ricco di pubblicazioni e risultati interessanti sia a livello sperimenta-le che clinico. Molte delle ricerche riportate sono state pubblicate, altre sono in corso di pubblicazione. Attualmente i lavori pubblicati su riviste internazionali sono oltre 14.000 di cui 412 nel 2017.

Abbiamo riassunto i principali risultati sot-to ogni Dipartimento e abbiamo messo a disposizione più dettagli a livello dei singoli laboratori limitando il numero delle voci bi-bliografiche. Anche quest’anno le aree fon-damentali di ricerca sono state quelle tradi-zionali dell’Istituto: oncologia, neuroscienze, cardiovascolare, malattie renali, trapianti d’organo, malattie rare, biologia cellulare, biochimica molecolare, impiegando tecni-che di morfologia, genomica, proteomica e matabolomica. In tutta la ricerca del “Mario Negri” l’ipotesi è quella di sviluppare intorno a ognuna delle grandi aree citate una com-plessità di approcci che vada dalla ricerca di base alla farmacocinetica, alla farmacologia,

agli studi clinici controllati, all’analisi epide-miologica e, quando possibile, alla epide-miologia dei servizi. Grazie ai fondi messi a disposizione dal Ministero della Salute “in conto capitale” e ad alcune importanti do-nazioni, abbiamo potuto acquisire importanti moderne apparecchiature nel campo della microscopia confocale e del sequenziamen-to genomico e della sintesi di peptidi.

L’attività di ricerca necessita, come compo-nente fondamentale, la formazione di giovani ricercatori che trovano nel lavoro di laborato-rio non solo la possibilità di esprimere le loro idee, ma anche l’opportunità di ottenere un diploma attraverso la scuola di qualificazio-ne professionale riconosciuta dalla Regione Lombardia (diplomati ad oggi 1006) o il titolo di Ph.D. (diplomati ad oggi 107) in collabo-razione con la Open University, UK, o il dot-torato di ricerca (diplomati ad oggi 29) rico-nosciuto dal MIUR. Infine fa parte integrante delle attività del “Mario Negri” un interesse per l’informazione a tutti i livelli, formalizza-to nel Centro di Informazione per le Malattie Rare (www.marionegri.it) e nel Centro di In-formazione sui Farmaci (www.marionegri.it).

E’ sempre molto attivo l’impegno del “Ma-rio Negri” nel trasferire informazioni a medici anche attraverso la rivista Ricerca&Pratica infermieri e associazioni di pazienti, nonché al pubblico attraverso tutti i media disponi-bili. Dal 2000 al 2017 sono stati pubblicati 2197 lavori di divulgazione. In particolare va sottolineato lo sviluppo del sito www.parte-cipasalute.it.

La ricerca sta affrontando tempi sempre più difficili e proprio per questo è importante un maggior impegno da parte dei ricercatori e un maggiore aiuto da parte di tutti: governo, enti pubblici, charities e privati. Senza que-sto impegno l’Italia rischia di perdere la sua posizione di Paese industrializzato, perché è solo la ricerca che può produrre quella co-noscenza che sta alla base del progresso e dell’innovazione, particolarmente importante per la salute di tutti, nonché della qualità de-gli interventi assistenziali del Servizio Sanita-rio Nazionale.

P R E F A Z I O N E

Silvio Garattini, Direttore

RAPPORTO ATTIVITÀ 2017

IRFMN2

Prefazione pag. 1

Biografie pag. 4

I nostri numeri pag. 6

Struttura pag. 7

CdA e Collegio dei Sindaci pag. 8

Attività di Supporto pag. 9

I N D I C E


IRFMN 3

I N D I C E

Dipartimenti e Laboratori Oncologia pag. 12

Ambiente e salute pag. 26

Neuroscienze pag. 38

Ricerca Cardiovascolare pag. 64

Biochimica e Farmacologia Molecolare pag. 74

Salute Pubblica pag. 88

Medicina Molecolare pag. 100

Bioingegneria pag. 114

Medicina Renale pag. 124

Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare pag. 136

Coordinamento Rapporti Internazionali per le Malattie Rare pag. 138

Politiche Regolatorie del Farmaco pag. 140

Collaborazioni pag. 142

Progetti in corso pag. 156

I N D I C E


IRFMN4

Silvio Garattini è nato a Bergamo il 12/11/1928. Perito Chimico, Dottore in Medicina. Libero Docente in Chemioterapia e Farmacologia. Assistente ed Aiuto presso l’Istituto di Farmacologia dell’Università di Milano fino all’anno 1962.

Fondatore nel 1961 e direttore dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Attualmente l’Istituto “Mario Negri” ha tre localizzazioni [Milano, Bergamo, Ranica (Bg)], con un personale di oltre 750 unità. Autore di molte centinaia di lavori scientifici pubblicati in riviste nazionali e internazionali e di numerosi volumi nel campo della farmacologia. Fa parte del Gruppo 2003 {gruppo dei ricercatori italiani altamente citati nella letteratura scientifica internazionale}.

Fondatore dell’European Organization for Research on Treatment of Cancer (EORTC). Negli ultimi decenni é stato membro di vari organismi.

Attualmente è Presidente della Fondazione “Via di Natale” e della Fondazione Angelo e Angela Valenti. E’ Membro del Consiglio Superiore di Sanità e del Comi-tato Nazionale per la Bioetica. Tra le numerose onorificenze ricevute si segnalano: Legion d’Onore della Repubblica Francese per meriti scientifici; Medaglia d’Oro al Merito della Sanità Pubblica conferita dal Ministro della Salute; Grand’Ufficiale della Repubblica Italiana e Lauree Honoris Causae alle Università di Bialystok, Polonia, di Barcellona, Spagna e di Milano.

In oltre 50 anni di attività, l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, sotto la direzione del Prof. Garattini, ha prodotto oltre 14.000 pubblicazioni scientifiche e circa 250 volumi, in cancerologia, chemioterapia e immunologia dei tumori, in neuropsicofarmacologia, in farmacologia cardiovascolare e renale e delle malat-tie rare. Oltre 7.000 sono i giovani laureati e tecnici che si sono specializzati in questo periodo presso l’Istituto.

Silvio Garattini,Direttore

Silvio Garattini, Direttore


IRFMN 5

Giuseppe Remuzzi si è laureato in Medicina e Chirurgia a Pavia nel 1974 e si è specializzato presso l’Università di Milano in Ematologia Clinica e di Laboratorio e in Nefrologia Medica. Dal 1996 al 2013 ha ricoperto l’incarico di Direttore del Dipartimento Pubblico-Privato di Immunologia e Clinica dei Trapianti di Organo (collaborazione tra Ospedali Riuniti di Bergamo e Istituto Mario Negri), dal 2011 al 2015, Direttore del Dipartimento di Medicina e dal 1999 è direttore dell’U.O. di Nefrologia e Dialisi dell’ASST Giovanni XXIII di Bergamo. A giugno 2015 è stato nominato “chiara fama” Professore di Nefrologia del Dipartimento Scienze Bio-mediche e Cliniche dell’Università degli Studi di Milano.

Dal 2016 è membro del Consiglio di Amministrazione dell’Istituto Superiore di Sanità e componente della Consulta Tecnica Permanente per i Trapianti e della Commissione “Ricerca e Innovazione” del Ministero della Salute (2014). Ha af-fiancato al lavoro clinico in Ospedale un’intensa attività didattica e di ricerca. Da quando l’Istituto Mario Negri ha aperto la sua sede a Bergamo, il Prof. Remuzzi coordina tutte le attività di ricerca della sede di Bergamo dell’Istituto Mario Negri e dal 1992 del Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare ‘Aldo e Cele Daccò a Ranica (BG). La sua attività scientifica riguarda soprattutto le cause delle glomerulonefriti, i meccanismi di progressione delle malattie renali, il rigetto del trapianto. Con un approccio innovativo le sue ricerche hanno permesso di aumentare il numero dei trapiantati. Gli studi più recenti riguardano le possibilità di rigenerare i tessuti e creare organi in laboratorio utilizzando cellule staminali.

E’ stato l’unico italiano ad essere membro del Comitato di redazione delle riviste “The Lancet” e “New England Journal of Medicine” (1998-2013 giugno).

Dal giugno 2013 fino marzo 2015 è stato presidente della International Society of Nephrology (ISN). Ha lanciato ed è stato creatore del progetto globale ISN “0 by 25”: nessuno deve morire per una forma curabile di insufficienza renale acuta entro il 2025.

Il Prof. Remuzzi è autore di più di 1400 pubblicazioni su riviste internazionali e di 16 libri, è editorialista del Corriere della Sera.

Giuseppe Remuzzi, Coordinatore delle Ricerche

Giuseppe Remuzzi, Coordinatore delle Ricerche


IRFMN6

PUBBLICAZIONI RICERCA CLINICA

FORMAZIONE

Articoli Scientifici

14.588 (412 nel 2017)

Articoli con Impact Factor

7.585 dal 1996 (390 nel 2017)

Impact Factor

41.163,11 dal 1996 (2543 nel 2017)

Articoli divulgativi

5.091 1973-2017

Studi osservazionali

26 (2017)

Studi sperimentali

41 (2017)

Studi di fisiopatologia

15 (2017)

Attestati di specializzazione(Specialisti in Ricerca Biomedica, Tecnici in RicercaBiochimica, SAFA)

1.034 (16 nel 2017)

Diplomi PhD

106 (3 nel 2017)

Diplomi di perfezionamento in Scienze Farmacologiche

29 (2 nel 2017)

Master di primo livello in Ricerca Clinica, in collaborazione con l’Università degli Studi di Milano

82 (11 nel 2017)

Certificazioni di Clinical Monitor

16 (3 nel 2017)

I NOSTRINUMERI


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STRUTTURA

Coordinatore delle Ricerche

CONSIGLIO DI AMMINISTRAZIONE

Direttore scientifico

STAFF

• Coordinamento dei processi IRCCS

• Servizio Amministrativo

• Ufficio Acquisti

• Segreteria Generale e di Direzione

• Sistema Gestione Qualità

• Grant Office

ATTIVITÀ DI RICERCA

• Dipartimento Ambiente e Salute• Dipartimento Biochimica e Farmacologia Molecolare• Dipartimento Bioingegneria• Dipartimento Medicina Molecolare• Dipartimento Medicina Renale• Dipartimento Neuroscienze• Dipartimento Oncologia• Dipartimento Ricerca Cardiovascolare• Dipartimento Salute Pubblica• Laboratorio Coordinamento Rapporti Internazionali Malattie Rare• Laboratorio Documentazione e Ricerca Malattie Rare• Laboratorio Politiche Regolatorie del Farmaco• Laboratorio Metodi Epidemiologici• Laboratorio Epid. Malattie Croniche• Laboratorio Informatica Medica

ATTIVITÀ DI FORMAZIONE

• Corso per specialisti in Ricerca Biomedica

• Corso per Tecnici in Ricerca Biochimica

• Corso SAFA

• Corso di Perfezionamento in Scienze Farmacologiche

• Corso Ph.D.

• ECM Nazionali e Regionali

ATTIVITÀ DI SUPPORTO

• Ufficio Studi

• Ufficio Relazioni Esterne

• Ufficio Stampa e Comunicazione

• Biblioteca e documentazione

• Servizio Traduzioni

• Centro Ingegneria Informatica

• Facilities and Energy Management

• Servizio Riproduzione Fotografica

• Animal Care Unit

Organismo di Vigilanza

IRFMN8

CdA eCOLLEGIO dei

SINDACI

CONSIGLIO DI AMMINISTRAZIONE

Presidente:Dr. Paolo MARTELLI, Dottore Commercialista

Vice Presidente:Dr.ssa Cristina RUSSO, Erede del Fondatore

Consigliere Segretario:Dr. Federico GUASTI, Notaio

Consiglieri:Dr. Luciano BERTI, Imprenditore

Prof. Gianluca VAGO, Rettore Magnifico dell’Università degli Studi di Milano

Prof. Antonio Michele CARRASSI, Presidente del Comitato di Direzione della Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano

Prof.ssa Lucia VICENTINI, Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, Università degli Studi di Milano

Prof. Silvano BOSARI, Direttore Scientifico f.f. della Fondazione I.R.C.C.S. Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano

Dr. Roberto VAVASSORI, Dirigente d’Azienda

Cav. Pierino PERSICO, Industriale

COLLEGIO DEI SINDACI

Sindaco Presidente:Dr. Giulio TEDESCHI, Dottore Commercialista

Sindaci Effettivi:Dr. Andrea PIGLIAFREDDO, Dottore Commercialista

Dr. Marcello DEL PRETE, Dottore Commercialista

Sindaci Supplenti:Dr.ssa Antonella FINAZZI, Dottore Commercialista

Dr. Maurizio SALA, Avvocato


IRFMN 9

ATTIVITÀ di

SUPPORTO

MARIO NEGRI - MILANO

CENTRO ANNA MARIA ASTORI - BERGAMOCENTRO ALDO E CELE DACCÒ - RANICA (BG)

UFFICIO STUDI Armanda Jori

UFFICIO RELAZIONI ESTERNE Claudio Pantarotto

UFFICIO STAMPA E COMUNICAZIONE Sergio Vicario

Isabella Bordogna

BIBLIOTECA E DOCUMENTAZIONE Vanna Pistotti

SERVIZIO TRADUZIONI Judy Baggott

CENTRO DI INGEGNERIA INFORMATICA Lorenzo Rossi

Davide Bazzi

FACILITIES AND ENERGY MANAGEMENT Fabio Brighenti

SERVIZIO DI RIPRODUZIONE FOTOGRAFICA Felice De Ceglie

ANIMAL CARE UNIT Giuliano Grignaschi

Gerardo Marsella

UFFICIO STAMPA E COMUNICAZIONE Francesca Di Fronzo

Giannina Brambilla

BIBLIOTECA E DOCUMENTAZIONE Valeria Miglioli

BIBLIOTECA “MANSUETO ASTORI” Valeria Miglioli

Monica Minali

SERVIZIO TRADUZIONI Kerstin Mierke

IRFMN10

DIPARTIMENTI

LABORATORIe


IRFMN 11IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri - Milano

IRFMN12


Il Dipartimento di Oncologia è formato da quattro laboratori speri-mentali preclinici (Lab Farmacologia Antitumorale, Lab Farmacolo-gia Molecolare, Lab Biologia e Terapia delle Metastasi e LabCachessia Tumorale AIRC Start-up), da un laboratorio indirizzato astudi di tipo clinico (Lab Metodologia per la Ricerca Clinica) e daun laboratorio che fornisce a tutto il Dipartimento un supporto infor-matico (Lab Informatica delle Scienza della Vita). Ospita inoltre il coordinamentodi due network di ospedali che conducono ricerche cliniche nei tumori ginecolo-gici (MaNGO: Mario Negri Gynecologic Oncology) e nel dolore associato acancro (CPOR-SG: Cancer Pain Outcome Reseaerch Study Group) e un Centrodi Ricerche e Studi sul Dolore da Cancro (CERP:Center for the Evaluation andResearch on Pain). Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la sco-perta, lo studio e lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni tra farmaci, lo studio della biologia dei tumori indirizzati non soltan-to per acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma soprattutto come base per approcci terapeutici più selettivi e per identificare e validare modelli sperimentali adatti per scoprire e studiare farmaci o modalità terapeutiche innovative.I laboratori clinici sono impegnati in ricerche che riguardano l’efficacia e la tossicitàdi trattamenti antitumorali sperimentali attraverso l’attivazione di protocolli chevengono attuati in un network di centri oncologici e ospedali in Italia e all’estero.

PRINCIPALI RISULTATI (2017)

La ricerca sperimentale ha prodotto nuove conoscenze relative a biomarkers di potenziale interesse per la diagnosi e la prognosi dei carcinomi duttali del pancre-as e dei carcinomi dell’ovaio. Alcune firme molecolari che derivano dall’analisi genomica e trascrittomica di biopsie di carcinoma dell’ovaio hanno un valore prognostico e potranno essere utilizzate per stratificare le pazienti con maggiore o minore rischio di recidiva. Inoltre sono stati messi a punto nuovi farmaci che agiscono sia a livello della cel-lula tumorale con specifiche alterazioni molecolari, sia a livello del microambiente tumorale. In particolare si sono sviluppati composti che agiscono sulla regolazio-ne della trascrizione, come ad esempio inibitori del bromodomain (BET inibitori), farmaci che agiscono sulle chinasi ciclina-dipendente (CDK) sia a livello della

CAPO DIPARTIMENTO

Maurizio D’Incalci,Dr. Med. Chir.

1977: Laurea in Medicina e Chirurgia con lode, Università di Milano.

1979: Specialità in Farmacologia.

1981: Specialità in Oncologia.

1983-84: Visiting Scientist, laboratorio di Farmacologia Molecolare, National Cancer Institute, Bethesda.

1986: Capo Laboratorio Farmacologia Antitumorale, Istituto Mario Negri.

1996: Capo Dipartimento Oncologia, Istituto Mario Negri.

E’ stato membro del Comitato Scienti-fico di diverse organizzazioni nazionali e internazionali tra cui EORTC, SEN-DO, SIC e ad oggi è membro di AIRC, MaNGO, Fondazione Mattioli, Fonda-zione Buzzi.

E’ autore di più di 540 articoli che riguardano la farmacologia antitumora-le e di numerosi capitoli di libri.

e-mail: [email protected].: +39 02 3901 4473

DIPARTIMENTO ONCOLOGIA


IRFMN 13

trasduzione di segnali oncogenici (nuovi inibitori della PI3 chinasi) e sia sull’angio-genesi e risposta immunitaria. Sono stati anche sviluppati degli studi che riguardano delle vie metaboliche rile-vanti per la cachessia tumorale che potranno avere un’importanza per la messa a punto di nuove terapie.La ricerca clinica ha messo a punto molti protocolli di studio di farmaci e combi-nazioni di farmaci per numerose neoplasie e per la validazione di biomarkers che possono guidare le terapie oncologiche. Sono state anche redatte delle linee guida per un uso appropriato dei biomarkers in oncologia.

PUBBLICAZIONI SELEZIONATE (2017)

Morosi L., Giordano S., Falcetta F., Frapolli R., Licandro S.A., Matteo C., Zucchetti M., Ubezio P., Erba E., Visentin S., D’Incalci M. and Davoli E., Application of 3D Mass Spectrometry Imaging to TKIs. Clin Pharmacol Ther., 102: 748-751 (2017).

Ricci F, Guffanti F, Damia G, Broggini M. Combination of paclitaxel, bevacizumab and MEK162 in second line treatment in platinum-relapsing patient derived ovarian cancer xenografts. Mol. Cancer, 16: 97 (2017).

Falcetta F, Bizzaro F, D’Agostini E, Bani M R, Giavazzi R, Ubezio P. Inside the response to new sche-mes of ovarian cancer treatment. Cancer Res., 77: 6759-6769 (2017).

Lonardi S, Sobrero A, Rosati G, Di Bartolomeo M, Ronzoni M, et al. TOSCA (Three or Six Colon Adjuvant) Investigators. Phase III trial comparing 3-6 months of adjuvant FOLFOX4/XELOX in stage II-III colon cancer: safety and compliance in the TOSCA trial. Ann Oncol. 2017;28(12):3110.

Ghi M G, Paccagnella A, Ferrari D, Foa P, Alterio D, Codecà C, Nole F, Verri E , Orecchia R, Morelli F, Parisi S, Mastromauro C, Mione C A, Rossetto C, Polsinelli M, Koussis H, Loreggian L, Bonetti A, Campostrini F, Azzarello G, D’Ambrosio C, Bertoni F, Casanova C, Emiliani E, Guaraldi M, Bunkheila F, Bidoli P, Niespolo R M , Gava A, Massa E , Frattegiani A, Valduga F, Pieri G, Cipani T, Da Corte D, Chiappa F, Rulli E, GSTTC (Gruppo di Studio Tumori della Testa e del Collo) Italian Study Group. Induction TPF followed by concomitant treatment versus concomitant treatment alone in locally ad-vanced head and neck cancer. A phase II-III trial. Ann Oncol, 28 : 2206-2212 (2017).

DATI BIBLIOMETRICI(2017)

63 Pubblicazioni (con I.F.)

368,36Impact Factor

61H-index

(capo dipartimento)

LABORATORIBiologia e Terapia

delle Metastasi TumoraliCachessia Tumorale AIRC Start-Up

Farmacologia AntitumoraleFarmacologia Molecolare

Informatica delle Scienze della vitaMetodologia per la Ricerca Clinica

Unità Ufficio Studi Oncologici e Documentazione

UNITÀAngiogenesi Tumorale

Terapia Antitumorale MolecolareCitometria

Genomica TraslazionaleBiofisica

Farmacologia Clinica AntitumoraleTerapia Sperimentale Preclinica

Riparazione del DNAGenetica Molecolare

Assicurazione della QualitàGinecologia e OncologiaEpidemiologia dei Tumori

Metodologia delle Revisioni Sistematichee Produzione di Linee Guida

Monitoraggio degli Studi CliniciPianificazione e Disegno

Farmacovigilanza Ricerca nel Dolore e Cure Palliative

Ricerca Traslazionale in Oncologia Ginecologica Sicurezza del Farmaco negli Studi Clinici

StatisticaStatistica Computazionale

Sviluppo e Start-up degli Studi Clinici

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Aree di studio: • meccanismo d’azione delle Ecteinascidine;• modelli sperimentali di mesotelioma umano;• caratterizzazione molecolare del tumore epiteliale dell’ovaio;• combinazione tra farmaci naturali di origine marina e altri farmaci antitumorali;• elaborazione di dati del ciclo cellulare e di combinazione di farmaci;• analisi della complessità della risposta di popolazioni cellulari al trattamento con farmaci antitumorali;• ricostruzione in silico della risposta ai trattamenti antitumorali mediante utilizzo integrato di tecniche di Time-Lapse Imaging e Citometria a Flusso;• impiego delle nanotecnologie nell’individuazione di nuove strategie terapeutiche per il trattamento antitumorale;• farmacocinetica clinica di nuovi farmaci antitumorali;• proprietà farmacocinetiche di nuovi farmaci e/o combinazioni di farmaci;• progetto Qualità (GLP).


Un nuovo farmaco “epigenetico” che agisce inibendo il Bromo domain modulan-do la trascrizione di oncogeni importanti come il gene C-MYC, è attivo in mo-delli di mesotelioma umano sviluppati nei nostri laboratori. Il farmaco, denominato OTX015, sembra essere più attivo dei farmaci utilizzati fino ad oggi in clinica per la terapia dei mesoteliomi.Sono stati ottenuti nuovi dati biologici utili a definire la prognosi dei pazienti con tumore dell’ovaio. In particolare si è definita una firma molecolare associata alla recidiva e alla cattiva prognosi del ca. ovarico al primo stadio. Per gli stadi avanza-ti si è dimostrato che l’espressione del microRNA181a tumorale, unito alla misura di Fosfo- SMAD2 (che è un marker di attivazione di TGFbeta), predice la prognosi ed è correlato alla sopravvivenza di queste pazienti. Sono stati iniziati studi per comprendere se la biopsia liquida possa fornirci informazioni utili in pazienti con carcinoma dell’ovaio. Si è osservato che nel siero di pazienti con ca. dell’ovaio si misurano alcuni microRNA che non sono presenti nel siero di donne controllo non affette dal tumore. Per quanto riguarda studi farmacologici si è messa a

CAPO LABORATORIO

Maurizio D’Incalci,Dr. Med. Chir.


LABORATORIOFARMACOLOGIA ANTITUMORALE


IRFMN 15

punto una tecnologia innovativa che permette di valutare la distribuzione di un farmaco in un tumore mediante “3D mass spectrometry imaging”.Si sono notate differenze molto forti di concentrazione di farmaco nelle diverse parti del tumore che potrebbero avere importanza per gli effetti antitumorali.


Campaner E., Rustighi A., Zannini A., Cristiani A.,, Piazza S., Ciani Y., Kalid O., Golan G., Baloglu E., Shacham S., Valsasina B., Cucchi U., Pippione A.C., Lolli M.L., Giab-bai B., Storici P., Carloni P., Rossetti G., Bello E., D’Incalci M., Cappuzzello E., Rosato A., Del Sal G. A new covalent PIN1 inhibitor selectively targets cancer cells by a dual mechanism of action. Nature communications, 8: 15772 (2017).

Erba E., Romano M., Gobbi M., Zucchetti M., Ferrari M., Matteo C., Panini N., Colmegna B., Caratti G., Porcu L., Fruscio R., Perlangeli M.V., Mezzanzanica D., Lorusso D., Raspagliesi F., D’Incalci M. Ascites interferes with the activity of lurbinectedin and trabectedin: potential role of their binding to alpha 1-acid glycoprotein. Biochemical Pharmacology, 144: 52-62 (2017).

Martini P., Paracchini L., Caratti G., Mello-Grand M., Fruscio R., Beltrame L., Calura E., Sales G., Ravaggi A., Bignotti E., Odicino F.E., Sartori e., Perego P., Katzaros D., Craparotta I., Chiorino G., Cagnin S., Mannarino L., Ceppi L., Mangioni C., Ghimenti C., D’Incalci M., Marchini S., Romualdi C. IncRNAs as novel indicators of patients’ prognosis in stage I epithelial ovarian cancer: a retrospective and multicentric study. Clin. Cancer Res., 23: 2356-2366 (2017).

Belgiovine C., Bello E.,, Liguori M., Paracchini L., Mannarino L., Craparotta I., Beltrame L., Marchini S., Galmarini C.M., Mantovani A., Frapolli R., Allavena P., D’Incalci M. Lurbinectedin reduces tumor-as-sociated macrophages and the inflammatory tumor micro-environment in preclinical models. Br. J. Cancer, 117: 628-638 (2017).

Vazquez R., Licandro S.A., Astorgues-Xerri L., Lettera E., Panini N., Romano M., Erba E., Ubezio P., Bello E., Libener R., Orecchia S., Grosso F., Riveiro M.E., Cvitkovic E., Bekradda M., D’Incalci M., Frapolli R. Promising in vivo efficacy of the BET bromodomain inhibitor OTX015/MK-8628 in malignant pleural mesothelioma xenografts. Int. J. Cancer, 140: 197-207 (2017).

STAFFMaurizio D’Incalci, Dr.Med.Chir.

Capo Laboratorio

Eugenio Erba, Dr.An.Chim.Biol.Capo Unità Citometria

Sergio Marchini, Dr.Sci.Biol.Ph.D.Capo Unità

Genomica Traslazionale

Paolo Ubezio, Dr.Fis.Capo Unità Biofisica

Massimo Zucchetti, Dr.CTF.Capo Unità

Farmacologia Clinica Antitumorale

Roberta Frapolli, Dr.CTF.Capo Unità Terapia

Sperimentale Preclinica

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Aree di studio: • “Hallmarks” di malignità associati alla terapia antitumorale.• proteine matricellulari (tra cui la trombospondina-1 e CCNs) come regolatori fisiologici dell’angiogenesi e del microambiente tumorale;• identificazione di biomarcatari di diagnosi e progressione del car-cinoma duttale del pancreas associati alla matrice extracellulare e allo stroma; • inibitori dell’angiogenesi in combinazione ad altri farmaci antitumorali; • bersagli vascolari del tumore: la via TFPI2/PRSS3;• modelli preclinici di carcinoma ovarico per lo sviluppo di nuovi farmaci antitu-morali; • modelli preclinici di carcinoma duttale del pancreas: ruolo dello stroma nello sviluppo e ottimizzazione di nuove terapie.


• È in continua evoluzione la “banca” di modelli preclinici di carcinoma ovarico (OC-PDX) derivati dal tumore di pazienti. I tumori sono stati caratterizzati molecolarmente mediate NSG ed ora sono usati per studiare farmaci bersaglio specifico. Abbiamo dimostrato su una corte di OC-PDX che solo tumori con la mutazione di BRCA1/2 in omozigosi rispondono a olaparib (un inibitore della poli ADP-ribosio polimerasi in sviluppo clinico).• I modelli preclinici di carcinoma pancreatico (PDAC-PDX) recentemente stabiliz-zati rispecchiano le caratteristiche genetiche-molecolari e isto-morfologiche della neoplasia di origine, e trapiantati nel pancreas del topo offrono un modello di ma-lattia per studiare e ottimizzare modalità terapeutiche associate alla reazione del microambiente tumorale.• La porzione normale del pancreas esocrino, a seconda del suo stato di attivazio-ne, è in grado di inibire o promuovere la crescita e l’invasione del carcinoma duttale del pancreas (PDAC). • Sono state selezionate otto molecole associate allo stroma nel plasma di pazienti con carcinoma duttale del pancreas (PDAC) e validate quali i) potenziali biomarca-tori per la diagnosi di PDAC; ii) marcatori di diagnosi precoce in modelli preclinici di topi GEM che sviluppano PanIN e iii) biomarcatori di risposta alla terapia in modelli PDAC-PDX.

CAPO LABORATORIO

Raffaella Giavazzi, Dr. Sci. Biol. Ph.D.

1979: Laurea in Scienze Biologiche, UniMi.

1983: PhD in Pharmacology.

1994: Specialità in Farmacologia, Uni-Mi.

1981-83: Post-Doc, NCI-FCRDC, Fre-derick, MD .

1983-85 Assistant Professor, MD An-derson Hospital and Tumor Institute, Università del Texas.

1986: Capo Laboratorio Biologia e Te-rapia delle Metastasi Tumorali, Istituto Mario Negri .

1996-97: Visiting Professor, ICRF, Lon-dra.

2017 Abilitazione Nazionale a Profes-sore di I fascia.

E’ stata membro del Comitato Esecu-tivo di organizzazioni nazionali e inter-nazionali tra cui EACR, MRS, SENDO, SIC (Presidente 2005-07); ad oggi è nel Comitato Scientifico della Fonda-zione Pezcoller, Fondazione Lorini e nel CdA dell’Università di Trento. Autore di 200 scientifici.


LABORATORIO BIOLOGIAE TERAPIA DELLE METASTASI TUMORALI


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• I farmaci anti-angiogenici (AI) inibitori tirosin chinasici (TKI) disturbano l’endotelio vascolare del tumore con due modalità: lo rendono più ricettivo ai chemioterapi-ci (inibendo l’attività della glicoproteina-P) e meno capace di reagire agli stimoli pro-angiogenici (inibendone la trasduzione del segnale).• La malignità dei tumori che eludono la terapia anti-angiogenica è legata all’indu-zione di cambiamenti metabolici nelle cellule tumorali, che le rendono in grado di sopravvivere e metastatizzare nonostante le condizioni ambientali sfavorevoli impo-ste dalla terapia. • La trombospondina-1 controlla l’angiogenesi e la crescita dei tumori e ne au-menta la risposta alla chemioterapia. Identificate nuove molecole che mimano la trombospondina-1 e agiscono inibendo il fattore angiogenico FGF2.


Bani MR., Decio A., Giavazzi R., Ghilardi C. Contribution of tumor endothelial cells to drug resistance: anti-angiogenic tyrosine kinase inhibitors act as p-glycoprotein antagonists. Angiogenesis 2017 20:233-41

Falcetta F, Bizzaro F, D’Agostini E, Bani MR, Giavazzi R, UbezioP Modeling Cyto-static and Cytotoxic Responses to New Treatment Regimens for Ovarian Cancer. Cancer Research 2017 77(23):6759-69

STAFFRaffaella Giavazzi, Dr.Sci.Biol.Ph.D.

Capo Laboratorio

Giulia Taraboletti, Dr.Sci.Biol.Capo Unità Angiogenesi Tumorale

Maria Rosa Bani, Dr.Sci.Biol.Ph.D.Capo Unità Terapia Antitumorale

Molecolare

Farmaci inibitori dell’angiogenesi favoriscono la distribuzione del chemioterapico e migliorano l’attività

antitumorale (Cesca M & Giavazzi R Mol Can Ther 2016).

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Aree di studio:• caratterizzazione molecolare della cachessia tumorale;• caratterizzazione a livello di più organi della cachessia tumorale;• confronto tra i sessi della cachessia tumorale;• modelli sperimentali di cachessia tumorale con tumori murini; • sviluppo in vitro di modelli per mimare l’atrofia muscolare indotta da tumore e da digiuno;• sviluppo in vitro di modelli per mimare l’esercizio fisico aerobico e anaerobico;• selezione di un promotore precoce e sensibile all’atrofia muscolare per la futura generazione del topo reporter.


Nel 2017, abbiamo caratterizzato PAK1 come effettore a valle del pathway di SDF1/CXCR4 e il suo ruolo nel controllo della massa muscolare durante la pro-gressione tumorale e la rigenerazione muscolare (tale lavoro è under review a Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle).Abbiamo portato avanti il progetto di ricerca che vede il pathway apelinergico giocare un potenziale ruolo nella differenza di genere della cachessia tumorale. Infatti, abbiamo trovato che apelin è soggetta a regolazione ormonale e in più è espressa dal cromosoma X sia nell’uomo che nel topo, potenzialmente avvan-taggiando le femmine di una protezione contro la perdita di massa muscolare durante i tumori.Abbiamo identificato musclin come miochina indotta da esercizio fisico aerobico e capace di proteggere i muscoli dalla cachessia tumorale, contribuendo a chiari-re come l’esercizio fisico aerobico protegga i pazienti con tumori dalla cachessia.In collaborazione con il laboratorio della Dr. ssa Valentina Bonetto a IRFMN, ab-biamo messo a punto un nuovo metodo per seguire nel tempo l’atrofia muscolare nella zampa di piccoli roditori senza sacrificarli e impiegando la sofisticata tecno-logia della MicroCT. Tale lavoro è under review a Plos One. In collaborazione con l’unità diretta dal Dr. Paolo Bigini a IRFMN, abbiamo seguito in vivo la distribuzione di nanostrutturati portatori di farmaci antitumorali in topi con tumore ma senza cachessia. Tale lavoro è stato pubblicato su ACS Nano.Infine, abbiamo messo a confronto un set di promotori in vitro per trovare quello

CAPO LABORATORIO

Rosanna Piccirillo,Dr. Biotec. Med. Ph.D.

2001: Laurea in Biotecnologie Medi-che con lode, Università di Milano.

2006: PhD in Cell and Molecular Bio-logy, San Raffaele di Milano/Open University di Londra.

2007: Visiting Assistant Researcher, Human Genetics Department, Univer-sity of California Los Angeles, USA.

2007-2012: Post-doctoral training, Cell Biology Department, Harvard Me-dical School, Boston, USA.

2012: Capo-laboratorio, Cachessia Tumorale AIRC START-UP, Istituto Ma-rio Negri.

Vincitrice del Premio Sapio per la ricer-ca italiana nel 2006 e selezionata tra i migliori talenti al Festival Nazionale dei Giovani Talenti del 2010 a Roma.

Revisore per le riviste di Plos-One, Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, Biomed Central, Scientifica.

e-mail: [email protected].: +39 02 3901 4371/4344

LABORATORIO CACHESSIATUMORALE AIRC START-UP


IRFMN 19

più sensibile e precoce nell’attivare la trascrizione di un gene reporter in presenza di insulti che mimano l’atrofia muscolare da tumore e non.


D. Maiolo, C. Pigliacelli, P. Sanchez Moreno, M. B. Violatto, L. Talamini, I. Tirotta, R. Piccirillo, M. Zucchetti, L. Morosi, R. Frapolli, G. Candiani, P. Bigini, P. Metrangolo, F. Baldelli Bombelli (2017). Bioreducible Hydrophobin-Stabilized Supraparticles for selective intracellular release. ACS Nano. 11(9):9413-9423.

Buccarello L, Sclip A, Sacchi M, Castaldo A, Bertani I, Re Cecconi A D, Maestroni S, Zerbini G, Nucci P, Borsello T. The c-jun N-terminal kinase plays a key role in ocular degenerative changes in a mouse model of alzheimer disease suggesting a correlation between ocular and brain pathologies. Oncotarget 8: 83038-83051 (2017)

STAFFRosanna Piccirillo, Dr. Biotec. Med. Ph.D.

Capo Laboratorio

Al contrario di topi affetti da tumore alla mammella 4T1, i topi portatori di tumore al colon C26

perdono progressivamente peso corporeo e massa muscolare, secondo un processo di deperi-

mento organico noto come cachessia.

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Carcinoma dell’ovaio: Caratterizzazione molecolare farmacologica di nuovi modelli in vitro e in vivo. Ruolo della riparazione del DNA nella sensibilità/resistenza al trat-tamento.Ruolo del metabolismo cellulare nella resistenza al ciplatino. Identi-ficazione di nuovi possibili targets.Caratterizzazione delle cellule staminali dell’ovaio.Carcinoma del polmone:Generazione di nuovi modelli cellulari mediante tecnologia CRISP-R/Cas9.Ruolo di KRAS e LKB1 nella risposta al trattamento e nel metabolismo di linee di NSCLC. Identificazione di nuovi bersagli molecolari.Studio dei sistemi di segnalazione (PI3K/akt/mTOR, MAPK) e loro ruolo nella farmaco resistenza.Ruolo dei sistemi di riparazione del DNA (nucleotide excision repair, basic exci-sion repair, homologous recombination) nel determinare la risposta al cisplatino. Tumori rari:Caratterizzazione molecolare di timomi e generazione di nuovi modelli cellulari in vitro e in vivo.Caratterizzazione molecolare di mesoteliomi e generazione di nuovi modelli cel-lulari.Utilizzo di librerie chimiche, di siRNA e di CRISP-R per identificare nuovi bersagli molecolari per nuove possibili terapie. Ruolo dei checkpoints del ciclo cellulare e studio di nuovi inibitori e combinazioni. Studio della letalità sintetica in diversi modelli tumorali


Generati e caratterizzati nuovi modelli di carcinoma ovarico inizialmente responsivi al cisplatino e successivamente resistenti alla terapia. Sono stati utilizzati questi modelli resistenti per studiare nuove combinazioni che mimano la seconda linea terapeutica in clinica. La combinazione paclitaxel, be-vacizumab e inibitore della chinasi MEK (MEK162) ha dato buona risposta in vivo in tumori refrattari a cisplatino.

CAPO LABORATORIO

Massimo Broggini, Ph.D.

Ha frequentato la facoltà di scienze biologiche dell’Università di Milano, si è specializzato in Biochimica presso l’I-stituto Mario Negri e ha ottenuto il titolo di PhD in biologia cellulare e molecola-re presso la Open University, UK.

1986: ha lavorato nel laboratorio di Molecular Pharmacology del National Cancer Institute di Bethesda, Stati Uniti.

1991-1998: è stato a capo dell’unità di Farmacologia Molecolare dell’Istitu-to Mario Negri e dal 1999 ad oggi è responsabile del Laboratorio di Far-macologia Molecolare dello stesso Istituto.

E’ nell’editorial board di diverse riviste internazionali ed è autore di più di 200 articoli scientifici.


LABORATORIOFARMACOLOGIA MOLECOLARE


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E’ stata utilizzata una polichemioterapia in vivo in diversi modelli tumorali con ini-bitori di FGFR e altri farmaci utilizzati in clinica (pacltaxel, carboplatino, capecitabi-na), che è risultata efficace e ben tollerata.E’ stato messo a punto un sistema per la valutazione di marcatori del danno al DNA che misura la forma attiva di un complesso importante per il “nucleotide excision repair” che può essere utilizzato su campioni bioptici paraffinati.Identificate nuove vie metaboliche alterate, in sistemi del tumore del polmone non a piccole cellule con particolari alterazioni genetiche (mutazioni di KRAS, LKB1), che rappresentano un potenziale punto di vulnerabilità del tumore.Generati nuovi modelli PDX derivati da tumori rari, in particolare timomi e me-soteliomi che mantengono le caratteristiche biologiche dei tumori umani da cui derivano e in particolare la bassa responsività al trattamento con i farmaci attual-mente disponibili.Generati e caratterizzati nuovi modelli cellulari isogenici del tumore polmonare e ovarico mediante CRISPR-Cas9, importanti per definire il ruolo di singole muta-zioni/delezioni nel determinare la risposta al trattamento farmacologico e il ruolo dei meccanismi di riparazione del DNA.Studiati e caratterizzati alcuni polimorfismi in porzioni regolatorie di geni coinvolti nella trasduzione del segnale (KRAS) e nel riparo dei danni al DNA in pazienti con carcinoma ovarico e con NSCLC, in relazione alla risposta clinica al trattamento.


Ricci F, Guffanti F, Damia G, Broggini M. Combination of paclitaxel, bevacizumab and MEK162 in second line treatment in platinum-relapsing patient derived ovarian cancer xenograftsMol Cancer 2017; 16: 97

Carrassa L, Damia G. DNA damage response inhibitors: Mechanisms and potential applications in cancer therapy. Cancer Treat Rev 2017; 60: 139-151

Ricci F, Fratelli M, Guffanti F, Porcu L, Spriano F, Dell’Anna T, Fruscio R, Damia G. Patient-derived ova-rian cancer xenografts re-growing after a cisplatinum treatment are less responsive to a second drug re-challenge: a new experimental setting to study response to therapyOncotarget 2017; 8: 7441-7451

Chilà R, Hall T G, Abbadessa G, Broggini M, Damia G. Multi-chemotherapeutic schedules containing the pan-fgfr inhibitor arq 087 are safe and show antitumor activity in different xenograft modelsTransl Oncol 2017; 10: 153-157

Christodoulou M S, Caporuscio F, Restelli V, Carlino L, Cannazza G, Costanzi E, Citti C, Lo Presti L, Pisani P, Battistutta R, Broggini M, Passarella D, Rastelli G. Probing an allosteric pocket of CDK2 with small-moleculesChemMedChem 2017; 12: 33-41

STAFFMassimo Broggini, Dr. Sci. Biol. Ph.D.

Capo Laboratorio

Giovanna Damia, Dr.med.Chir.Capo Unità

Riparazione del DNA

Mirko Marabese, Dr.Sci.Biol.Ph.DCapo Unità

Genetica Molecolare

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Il Laboratorio promuove e coordina studi clinici in collaborazione con gruppi di ricerca nazionali e internazionali. Ha in organico me-dici, informatici, coordinatori di ricerca, statistici, responsabili della farmacovigilanza e assicurazione di qualità, monitor certificati. Ospi-ta due gruppi (MaNGO e CERP) per la ricerca l’uno nei tumori gine-cologici e l’altro nel dolore associato a cancro. Svolge anche attività di consulenza metodologica e statistica.Inoltre, il laboratorio è impegnato nello sviluppo di nuovi disegni statistici per studi di farmaci associati a biomarker in fase preclinica e clinica precoce con lo sco-po di valutare il ruolo prognostico e predittivo dei biomarker e la loro validazione come endpoint surrogati.Il laboratorio è, infine, impegnato nella produzione e implementazione di revisioni sistematiche e di linee guida in oncologia in studi metodologici.


• Disegno ed analisi di studi su malattie rare.• Validazione di biomarkers come indicatori precoci di risposta con terapie a target molecolare.• Linee Guida per l’uso clinico dei biomarcatori in Oncologia e dell’ Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) (32 patologie oncologiche)• Sperimentazioni nelle più frequenti sedi tumorali quali mammella, colon-retto e polmone, testa e collo, ovaio, endometrio, rene, sarcomi, mesotelioma e gliobla-stoma

CAPO LABORATORIO

Valter Torri, Dr. Med. Chir.

1985: Laurea in Medicina e Chirurgia con lode Università di Milano.

1988: Specialità in Ricerche Farmaco-logiche.

1989: Specialità in Oncologia.

1989-91: Research Fellow, Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda, MD (USA).

2001: Capo del Laboratorio di Ricer-ca Clinica Oncologica, Dipartimento di Oncologia, Istituto Mario Negri, Milano.

2012: Capo del Laboratorio di meto-dologia per la ricerca biomedica, Di-partimento di Oncologia, Istituto ‘Mario Negri’, Milano.


LABORATORIO METODOLOGIAPER LA RICERCA CLINICA


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Lonardi S, Sobrero A, Rosati G, Di Bartolomeo M, Ronzoni M, et al. TOSCA (Three or Six Colon Adjuvant) Investigators. Phase III trial comparing 3-6 months of adjuvant FOLFOX4/XELOX in stage II-III colon cancer: safety and compliance in the TOSCA trial. Ann Oncol. 2017;28(12):3110.

Ruzzo A, Graziano F, Galli F, Rulli E, Lonardi S, et al. Dihydropyrimidine dehydro-genase pharmacogenetics for predicting fluoropyrimidine-related toxicity in the randomised, phase III adjuvant TOSCA trial in high-risk colon cancer patients. Br J Cancer. 2017 24;117(9):1269-1277.

Thieblemont C, Cascione L, Conconi A, Kiesewetter B, Raderer M, et al. A MALT lymphoma progno-stic index. Blood. 2017;130(12):1409-1417.

Roberto A, Greco MT, Legramandi L, Galli F, Galli M, et al. A comparison between the administration of oral prolonged-release oxycodone-naloxone and transdermal fentanyl in patients with moderate-to-se-vere cancer pain: a propensity score analysis. J Pain Res. 2017;10:2123-2133.

Ghi MG, Paccagnella A, Ferrari D, Foa P, Alterio D, Codecà C, et al. GSTTC (Gruppo di Studio Tumori della Testa e del Collo) Italian Study Group.: Induction TPF followed by concomitant treatment versus concomitant treatment alone in locally advanced head and neck cancer. A phase II-III trial. Ann Oncol. 2017;28(9):2206-2212.

STAFFValter Torri, Dr.Med.Chir.

Capo Laboratorio

Marlen Victoria Llerena Mesa, Dr.FarmCapo Unità Assicurazione della Qualità

Roldano Fossati, Dr.Med.Chir.Capo Unità Ginecologia e Oncologia

Michela Cinquini, Dr.Stat.Capo Unità Metodo-logia delle Revisioni Sistematiche

e Produzione di Linee Guida

Davide Poli, Dr.Fis. Capo Unità Monitoraggio degli Studi Clinici

Lital Hannah Hollander, Dr.Sci.Med.Capo Unità Pianificazione e Disegno

Oscar Corli, Dr.Med.Chir. Capo Unità Ricercanel Dolore e Cure Palliative

Eliana Rulli, Dr.Stat.Capo Unità Statistica

Luca Porcu, Capo UnitàStatistica Computazionale

Elena Copreni, Dr.Sci,BiolVeronica Giuliano, Dr.Sci.Biol.

Capo Unità Sviluppoe Start-up degli Studi Clinici

Luciano Carlucci, Capo Unità Farmacovigi-lanza

Elena Biagioli, Capo Unità Ricerca Translazio-nale in Ginecologia Oncologica

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Le principali aree di competenza sono relative a due aree: le tecno-logie informatiche relative al data-sharing per sperimentazioni clini-che e la bioinformatica. Relativamente alle sperimentazioni cliniche le aree di studio sono relative alle normative e alle tecnologie per la raccolta e analisi dati da sperimentazioni cliniche, le problematiche relative alle condivisioni di dati clinici in ospedale e le configurazioni delle reti locali dei centri sperimentatori al fine di permettere la trasmissione dei dati essenziali alle sperimentazioni con software distribuito presso i centri presso-ché senza configurazione manuale da parte dell’utente. Per la bioinformatica i fo-cus di ricerca sono relative alle infrastrutture informatiche per le “high throughput analysis” tipiche dei microarray e del cosiddetto “deep sequencing” del dna, che vanno dalla configurazione di cluster di calcolo alla gestione di data center dedi-cati al data sharing e al long term storage di dati clinici e genomici.


L’attività del Laboratorio è principalmente volta a superare le barriere normative e tecniche al data-sharing per le sperimentazioni cliniche. Sempre più spesso le sperimentazioni cliniche vengono associate alla raccolta di materiale biologico da includere in esami genomici, e conseguentemente i database si devono adattare per gestire questo tipo di informazioni.Gli studi gestiti nel 2016 sono stati:• ATREUS - Phase II study on the activity of trabectedin in pretreated epithelioid or biphasic/sarcomatoid malignant pleural mesothelioma (mpm)• B490 - Cetuximab and Cisplatin with or without Paclitaxel in recurrent/metasta-tic head and neck cancer• BEVATRABE - Multicenter, randomized, non-comparative, open-label phase II trial on the efficacy and safety of\nthe combination of bevacizumab and tra-bectedin with or without carboplatin in adult women with platinum partially sensi-tive recurring ovarian cancer• DENDR_STEM - A phase I study of Immunotherapy with GSC-loaded dendritic\ncells in patients with Recurrent Glioblastoma• INOVATYON - Phase III international, randomized study of trabectedin plus pe-gylated liposomal doxorubicin (pld) versus carboplatin plus pld in patients with

CAPO LABORATORIO

Luca Clivio, Dr. Ing.

Laureato in Ingegneria Elettronica al il Politecnico di Milano nel 1996.

Ha ottenuto un Master in Evidence Based Medicine e Metodologia della Ricerca Sanitaria della Cochrane Col-laboration presso l’Università di Mode-na e Reggio Emilia nel 2006.

E’ responsabile del Laboratorio di Infor-matica delle Scienze della Vita presso il Dipartimento di Oncologia del Mario Negri di Milano.

Ha realizzato dal 1996 software per la raccolta dati di 150 tra clinical trials, re-gistri e biobanche.

Si è occupato di implementazione di Cluster di Calcolo in collaborazione con l’Università di Aberdeen.

E’ responsabile del cluster di calcolo per la bioinformatica dell’Istituto.


LABORATORIO INFORMATICADELLE SCIENZE DELLA VITA


IRFMN 25

ovarian cancer progressing within 6-12 months of last platinum• MOLO13 - Interazione tra fattori clinici e genetici nella modulazione\ndella anal-gesia e degli effetti collaterali da oppioidi nel dolore da cancro• ORCHIDEE - Outcome-related factors in patients with metastatic renal cell car-cinoma treated with everolimus after failure of a first-line treatment with VEGF inhibitor• ORTATAXEL - Multicenter, single arm phase ii trial on the efficacy of ortataxel in recurrent glioblastoma• PAINTER - Multicenter, interventional, single-arm, phase IV study evaluating tolerability of Eribulin and its relationship with a set of polymorphisms in an unse-lected population of female patients with metastatic breast cancer• TERAPIE ORALI - Farmaci antitumorali orali: interventi infermieristici per migliora-re la gestione delle terapie e la sicurezza del paziente• TRAVELL - A Phase II study on trabectedin in advanced retroperitoneal leiomyo-sarcoma and well differentiated/dedifferentiated liposarcoma• TRIPLE NEGATIVE - Multicenter, single-arm, phase II study to evaluate the acti-vity of pre-operative zoledronate in triple negative breast cancer patients, accor-ding to P53 level


Ohmann C, Banzi R, Canham S, Battaglia S, Matei M, Ariyo C, Clivio L, et al. Sharing and reuse of individual partecipant data from clinical trials: principles and recommen-dations.BMJ Open 2017; 7 : e018647

STAFFLuca Clivio, Dr.Ing.Capo Laboratorio

IRFMN26


L’attività del Dipartimento Ambiente e Salute è dedicata allo studio dei fattori ambientali rilevanti per la salute umana. Le principali linee di ricerca riguardano la rilevazione di fattori tossici nell’ambiente, la valutazione dell’esposizione umana e dei rischi per la salute e lo stu-dio dei meccanismi di tossicità degli inquinanti. La valutazione della presenza di inquinanti nell’ambiente riguarda sia inquinanti tradizio-nali che nuove classi di contaminanti “non convenzionali” (interferenti endocrini, composti “naturali” potenzialmente tossici e farmaci diffusi nell’ambiente a seguito dell’utilizzo umano o veterinario). Da questi studi è nato di recente un nuovo campo d’indagine, che permette di studiare i consumi di farmaci, droghe d’abuso, alcool tabacco e contaminanti degli alimenti attraverso la loro identificazione e misura nelle acque di scarico urbane. Il Dipartimento svolge anche una attività di Analisi di Rischio tossicologico ed ecotossicologico, basata su studi in campo e modelli pre-visionali di tossicità che utilizzano modelli sviluppati internamente in collaborazione con Enti di ricerca internazionali. L’impatto dell’esposizione a contaminanti ambien-tali sulla salute viene inoltre valutato attraverso studi tossicologici in modelli animali (in vitro e in vivo) e cellule umane derivate da staminali. Particolare attenzione è rivolta allo studio degli effetti di neuro- tossine sui principali meccanismi di sviluppo del sistema nervoso centrale. E’ stato inserito un nuovo laboratorio, il Laboratorio di Epidemiologia degli Stili di Vita che si occupa del monitoraggio della prevalenza e delle tendenze del fumo e di altri fattori di rischio per le principali malattie croniche (consumo di alcol, obesità, attività fisica, dieta, ecc.) in Italia e in Europa, inoltre si occupa dell’ utilizzo della sigaretta elettronica, di prodotti di tabacco di nuova gene-razione e dell’esposizione a fumo passivo. Nel Dipartimento è stata sviluppata una piattaforma tecnologica avanzata di proteomica e metabolomica per identificare proteine e metaboliti differenzialmente espressi in vari comparti biologici, in diverse condizioni sperimentali e cliniche. La spettrometria di massa è la principale tecnica analitica usata nel Dipartimento, sono presenti numerosi strumenti di ultima gene-razione che coprono le necessità di ricerca dell’Istituto.


Caratterizzazione degli effetti neurotossici di fitofarmaci di nuova generazione (ne-onicotinoidi) sullo sviluppo del sistema nervoso centrale in un modello murino e

CAPO DIPARTIMENTO

Roberto Fanelli, Dr. Sci. Biol.

Diploma in Chimica Industriale, Laurea in Scienze Biologiche, Visiting Assi-stant Professor Biochemistry, Baylor College of Medicine Houston, Usa.

Capo del Laboratorio di Farmacologia e Tossicologia Ambientale e succes-sivamente capo del Dipartimento di Ambiente e Salute dell’Istituto Mario Negri di Milano.

Aree di ricerca: fattori ambientali come determinanti della salute e delle ma-lattie, metodologie sperimentali per la valutazione del rischio tossicologico.

Autore di oltre 350 pubblicazioni su riviste scientifiche, è stato membro del Contamination Panel presso EFSA, attualmente membro della sezione Consultiva per i Fitosanitari (Ministero della Salute), è un Eurotox Registered Toxicologist.

e-mail: [email protected].: +39 02 39014498

DIPARTIMENTO AMBIENTE e SALUTE


IRFMN 27

in colture neurali derivate da cellule staminali umane. Caratterizzazione in vitro di nanovettori per sostanze ad attività antinfiammatoria in grado di modulare selettiva-mente l’attivazione delle cellule immunocompetenti residenti nel sistema nervoso centrale. Il programma infiammatorio attivato dall’oncogene KRas in cellule tumorali pancreatiche umane è regolato da meccanismi che differiscono in base al feno-tipo epiteliale o mesenchimale delle cellule. Visualizzazione tridimensionale della penetrazione di un farmaco antitumorale in modelli xenograft di tumori umani. Ca-ratterizzazione delle emissioni di sigarette elettroniche con metodiche innovative ad alta accuratezza. Riprogrammazione del metabolismo tumorale: sono state messe a punto strategie di flussomica in spettrometria di massa per l’analisi dinamica dei flussi metabolici in modelli in vitro. Nei pazienti in shock settico, la risposta alla tera-pia è associata a cambiamenti dell’asset metabolomico individuale, specialmente a carico dell’omeostasi lipidica. Identificazione e descrizione delle nuove sostanze psicoattive (NPS) maggiormente utilizzate dai consumatori in Europa. Caratterizza-zione di nuovi indicatori nelle acque reflue per misurare il consumo di farmaci e l’a-desione alle terapie croniche della popolazione. Sviluppo di una APP interattiva su cellulare per promuovere modelli alimentari corretti basati sulla dieta mediterranea negli utenti delle mense aziendali. Valutazione dell’effetto degli zuccheri semplici presenti nella dieta sulla pressione e i marcatori lipidici di rischio cardiovascolare. Caratterizzazione degli inquinanti emergenti nel sistema acquifero dell’area milane-se, comprendente acque reflue, acque di fiume, di falda e potabili e descrizione dei rischi ambientali e umani. Indagini rappresentative sulla popolazione generale italia-na condotte nel 2015 e nel 2016 hanno mostrato una lieve diminuzione della pre-valenza di fumatori tra gli adulti, ma non tra i giovani, e un continuo aumento dell’u-tilizzo di sigarette rollate a mano. Uno studio longitudinale condotto in Giappone tra il 2015 e il 2017 su 8420 adulti ha mostrato un aumento di utilizzatori di iQOS, probabilmente conseguente a programmi divulgativi in televisione. Implementazio-ne della nuova piattaforma VEGAHUB. Screening e prioritizzazione sostanze con-taminanti per alimenti rilasciati dalla confezione, e di ingredienti cosmetici. Sviluppo di un nuovo software (ToxDelta) per valutare come differenze strutturali comportino diversità tossicologiche. Sviluppo di una piattaforma software (JANUS) per la pri-oritizzazione delle sostanze per le caratteristiche PBT (persistenza, bioaccumulo, tossicità) e CMR (cancerogenicità, mutagenicità e reprotossicità). Nuovi modelli in silico per le proprietà (eco) tossicologiche di coloranti e per pesticidi. Nuovi modelli per la epatotossicità, la tossicità sulle api e gli interferenti endocrini. Ottimizzazione di un protocollo sperimentale per la valutazione dell’impatto di materiali da scavo. Valutazione sperimentale dell’impatto di particolato da freni di autovetture.


Negri E, Metruccio F, Guercio V, Tosti L, Benfenati E, Bonzi R, La Vecchia C, Moretto A. Exposure to PFOA and PFOS and fetal growth: A critical merging of toxi-cological and epidemiological data Critical Reviews In Toxicology, 2017; 47(6):482-508. doi: 10.1080/10408444.2016.1271972

Teoldi F, Lodi M, Benfenati E, Colombo A, Baderna D. Air quality in the Olona Valley and in vitro human health effects. Sci Total Environ 2017 ; 579 : 1929-1939

Lugo A, Zuccaro P, Pacifici R, Gorini G, Colombo P, La Vecchia C, Gallus S. Smoking in Italy in 2015-2016: prevalence, trends, roll-your-own cigarettes, and attitudes towards incoming regulations. Tumori. 2017 Jul 31;103(4):353-359.

Giordano S, Pifferi V, Morosi L, Morelli M, Falciola L, Cappelletti G, Visentin S, Licandro S, Frapolli R9, Zucchetti M, Pastorelli R, Brunelli L, D’Incalci M, Davoli E. A Nanostructured Matrices Assessment to Study Drug Distribution in Solid Tumor Tissues by Mass Spectrometry Imaging.

Gracia-Lor E, Castiglioni S, Bade R, Been F, Castrignanò E, Covaci A, Gonzalez-Marino I, Hapeshi E, Kasprzyk-Hordern B, Kinyua J, Lai F Y, Letzel T, Lopardo L, Meyer M R, O’Brien J, Ramin P, Rousis N, Rydevik A, Ryu Y, Santos M M, Senta I, Thomaidis N, Veloutsou S, Yang Z, Zuccato E, Bijlsma L. Measuring biomarkers in wastewater as a new source of epidemiological information: Current state and future perspectives. Environ Int 99: 131-150 (2017) IF: 7.088



220Impact Factor

55 H-index

(capo dipartimento)

LABORATORIBiochimica Analitica

Chimicae Tossicologia dell’Ambiente

Spettrometria di massa

Tossicologiadella nutrizione

Epidemiologia deglistili di vita

UNITÀStrumentazione analitica

Valutazione di Rischiodegli Inquinanti Ambientali

Igiene Industriale Ambientale

Bioindicatori proteici e genetici

Biomarkers Ambientali

IRFMN28


IIdentificazione e caratterizzazione di proteine mediante spettrome-tria di massa. Vengono messe a punto e utilizzate metodologie ba-sate sull’uso combinato di tecniche biochimiche, di spettrometria di massa (LC-ESI-MS/MS e MALDI-TOFMS) e strumenti bioinformati-ci per l’identificazione e la caratterizzazione strutturale di proteine e peptidi in campioni biologici. Questa attività è mirata a caratterizzare sia singole proteine di particolare interesse biomedico, isolate da campioni biolo-gici, sia l’espressione proteica globale di sistemi biologici. L’ approccio proteomi-co globale è principalmente utilizzato per 1) caratterizzare e comparare secretomi di linee cellulari; 2) ottenere profili proteici in fluidi biologici per l’individuazione di nuovi biomarkers di interesse fisiopatologico; 3) identificare proteine prodotte da cellule in vitro in risposta a determinati stimoli. Le differenze osservate nell’espres-sione proteica globale vengono poi interpretate utilizzando metodi di “systems biology”, per mettere in evidenza i network funzionali significativamente alterati nei sistemi biologici analizzati.Effetti tossici di contaminanti ambientali sul Sistema Nervoso Centrale in via di sviluppo. Si studiano le alterazioni indotte da una classe di insetticidi neuro-attivi chimicamente simili alla nicotina (i Neonicotinoidi) in colture neuronali primarie e modelli animali murini che mimano l’esposizione prenatale a tali sostanze. I princi-pali marker di tossicità dello sviluppo neuronale sono analizzati in vitro con metodi biochimici, immunocitochimici, di microscopia confocale e analisi di immagine tridimensionale. Gli effetti in vivo sono studiati con analisi di immunoblotting ed istologiche. Sono stati effettuati, inoltre, studi preliminari degli effetti dei Neonico-tinoidi su colture neurali di origine umana derivate da cellule staminali pluripotenti indotte (IPSc). Questi modelli cellulari bidimensionali e tridimensionali sono stati sviluppati per essere applicati a studi neurotossicologici e sono in grado di fornire risultati più rilevanti per la condizione umana.


Abbiamo ultimato e pubblicato studi di caratterizzazione in vitro di nanovettori per sostanze ad attività antinfiammatoria in grado di modulare selettivamente l’atti-vazione delle cellule immunocompetenti residenti nel sistema nervoso centrale. Abbiamo inoltre completato lo studio sugli effetti di pesticidi neonicotinoidi sullo

CAPO LABORATORIO

Roberto Fanelli, Dr. Sci. Biol.


LABORATORIOBIOCHIMICA ANALITICA


IRFMN 29

sviluppo di neuroni in coltura e in un modello murino di esposizione prenatale a questi composti. Abbiamo iniziato l’analisi degli effetti di questi fitofarmaci su cel-lule neuronali di origine umana. Studi collaborativi pluriennali (con l’Istituto Clinico Humanitas) sulla biologia del tumore pancreatico hanno dimostrato, in cellule tu-morali pancreatiche umane, che il programma infiammatorio attivato dall’oncoge-ne KRas è regolato da meccanismi che differiscono in base al fenotipo epiteliale o mesenchimale delle cellule. Questo risultato costituisce un’utile indicazione per il corretto disegno di strategie terapeutiche per il trattamento del tumore pancre-atico. È in corso un progetto volto a studiare le modificazioni del secretoma di cellule epiteliali del dotto pancreatico rese tumorigeniche dall’inserzione dell’on-cogene K-RAS. Questo studio ha portato, tra i primi risultati, all’identificazione di candidati biomarkers per la diagnosi precoce del tumore pancreatico, che sono attualmente in corso di validazione su campioni clinici. È stato sviluppato un workflow, basato sulla spettrometria di massa, per l’identificazione delle isoforme attive e inattive di chemerina, una proteina con un’intensa attività immunomodu-latrice regolata da tagli proteolitici effettuati da più proteasi.


E Mauri, P Veglianese, S Papa, A Mariani, M De Paola, R Rigamonti, et al. Chemoselective functionalization of nanogels for microglia treatmentEuropean Polymer Journal 2017; 94: 143-151

E Mauri, P Veglianese, S Papa, A Mariani, M De Paola, R Rigamonti, et al.Double conjugated nanogels for selective intracellular drug deliveryRSC Advances 2017; 7 (48): 30345-30356

Siddiqui I, Erreni M, Kamal M A, Porta C, Marchesi F, Pesce S, Pasqualini F, Schiarea S, Chiabrando C, Mantovani A, Allavena P Differential role of Interleukin-1 and Interleukin-6 in K-Ras-driven pancreatic carcinoma undergoing mesenchymal transitionOncoimmunology 2017; 7: e1388485

Vinci P, Bastone A, Schiarea S, Cappuzzello C, Del Prete A, Dander E, Biondi A, D’Amico G Mesenchymal stromal cell-secreted chemerin is a novel immunomodulatory molecule driving the mi-gration of ChemR23-expressing cellsCytotherapy 2017; 19: 200-210

Zeinolabediny Y, Caccuri F, Colombo L, Morelli F, Romeo M, Rossi A, Schiarea S, Ciaramelli C, Airoldi C, Weston R, Donghui L, Jerzy K, Corpas R, Garcia-Lara E, Sarroca S, Sanfeliu C, Slevin M, Caruso A, Salmona M, Diomede L HIV-1 matrix protein p17 misfolding forms toxic amyloidogenic assemblies that induce neurocognitive disorders. Sci Rep 2017; 7: 10313

STAFFRoberto Fanelli, Dr.Sci.Biol

Capo Laboratorio

IRFMN30


Studio delle proprietà ambientali ed (eco)tossicologiche delle sostanzeSi sviluppano metodi per la valutazione delle proprietà (eco)tossi-cologiche e ambientali delle sostanze, tramite modelli in silico, e metodi di laboratorio (vedi Unità IIA). Questa valutazione si combina con le misure analitiche, in un quadro di valutazione di rischio.I modelli sono implementati in VEGA (www.vegahub.eu) e consentono lo scre-ening di milioni di sostanze. ToxRead (www.toxread.eu) valuta dettagliatamente le proprietà di una sostanza, con la visualizzazione dei possibili motivi associati all’effetto e delle sostanze simili, in un’ottica di read across. I modelli partono dalla sola formula chimica, e possono essere usati per pesticidi, cosmetici, biocidi, sostanze naturali e industriali e nanomateriali.

Unità di Igiene Industriale e Ambientale, Analisi del rischio associato agli inquinanti Le ricerche riguardano le analisi del rischio per la popolazione e l’ambiente, associato all’esposizione a contaminanti. Si eseguono studi di modellazione del trasporto e diffusione, per giungere a una concentrazione prevista. Questo si combina con analisi chimiche di inquinanti e caratterizzazione della (eco)tossicità. Si utilizzano batterie di saggi, applicati a diverse situazioni, quali ad esempio terre da scavo, particolato atmosferico, emissioni, discariche. Le analisi di inquinanti sono svolte in spettrometria di massa, su diossine, PCB, PAH, polibromobifenile-teri, pesticidi, composti ad attività endocrina, inquinanti industriali, etc.


Implementazione della nuova piattaforma VEGAHUB.Screening e prioritizzazione sostanze contaminanti per alimenti rilasciati dalla con-fezione, e di ingredienti cosmetici.Sviluppo di un nuovo software (ToxDelta) per valutare come differenze strutturali comportino diversità tossicologiche. Sviluppo di una piattaforma software (JA-NUS) per la prioritizzazione delle sostanze per le caratteristiche PBT (persistenza, bioaccumulo, tossicità) e CMR (cancerogenicità, mutagenicità e reprotossicità).Nuovi modelli in silico per le proprietà (eco) tossicologiche di coloranti e per pe-sticidi.

CAPO LABORATORIO

Emilio Benfenati, Dr.Chim.

Laureato in chimica summa cum laude. Ricercatore a Stanford. Ha partecipato/partecipa e 43 progetti finanziati dalla CE, di cui 16 come co-ordinatore.

Aree di ricerca: (eco)tossicità, model-lazione ambientale, valutazione del rischio, modelli in silico, QSAR, read across, interferenti endocrini, pesticidi, biocidi, analisi di inquinanti.

E’ il principale sviluppatore di piattafor-me software per la (eco)tossicità quali VEGA e ToxRead.

Autore di 340 articoli su riviste scien-tifiche.


LABORATORIO CHIMICATOSSICOLOGIA DELL’AMBIENTE


IRFMN 31

Nuovi modelli per la epatotossicità, la tossicità sulle api e gli interferenti endocri-ni. Ottimizzazione di un protocollo sperimentale per la valutazione dell’impatto di materiali da scavo.Valutazione sperimentale dell’impatto di particolato da freni di autovetture.


Negri E, Metruccio F, Guercio V, Tosti L, Benfenati E, Bonzi R, La Vecchia C, Moretto AExposure to PFOA and PFOS and fetal growth: A critical merging of toxicological and epidemiological data Critical Reviews In Toxicology, 2017; 47(6):482-508. doi: 10.1080/10408444.2016.1271972

Teoldi F, Lodi M, Benfenati E, Colombo A, Baderna DAir quality in the Olona Valley and in vitro human health effectsSci Total Environ 2017 ; 579 : 1929-1939

Van Bossuyt M, Van Hoeck E, Raitano G, Manganelli S, Braeken E, Ates G, Vanhaecke T, Van Miert S, Benfenati E , Mertens B, Rogiers V (Q)SAR tools for priority setting: A case study with printed paper and board food contact material substances Food and Chemical Toxicology, 2017. 102, 109-119.

Como F, Carnesecchi E, Volani S, Dorne J L, Richardson J C, Bassan A, Pavan M, Benfenati EPredicting acute contact toxicity of pesticides in honeybees (Apis mellifera) through a k-nearest nei-ghbor modelChemosphere 2017; 166 : 438-444

Gadaleta D, Porta N, Vrontaki E, Manganelli S, Manganaro A, Sello G, Honma M, Benfenati E.Integrating computational methods to predict mutagenicity of aromatic azo compounds.J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev. 2017 Oct 2;35(4):239-257. doi: 10.1080/10590501

STAFFEmilio Benfenati, Dr.Chim.

Capo Laboratorio

Marco Lodi, P.I. Capo Unità Igene

Industriale Ambientale

IRFMN32


Aspetti analitici e tecnologici della ricerca in campo ambientale, biochimico e tossicologico basati sulla spettrometria di massa. Studi ambientali sulla qualità dell’aria per aspetti legati all’inquinamento e per problemi di molestie olfattive. Sviluppo di tecnologie per imaging con spettrometria di massa per la caratterizzazione quantitativa spaziale di farmaci o metaboliti in tessuti in 2 e 3 dimensioni.Messa a punto di metodologie bioinformatiche per il trattamento delle immagi-ni ottenute. Sviluppo di sistemi per l’identificazione di zone tissutali patologiche (tumorali) con la spettrometria di massa. Approcci di proteomica e metabolomica basati sulla spettrometria di massa come strategie per la scoperta di nuovi biomarcatori diagnostici-prognostici e/o nuovi bersagli terapeutici nelle patologie umane, con particolare attenzione a marcatori precoci o potenzialmente rilevanti per nuovi approcci terapeutici.


Metabolismo e farmacocinetica di una nuova “designer drug”, 4,4’-DMAR in ratti.Caratterizzazione dell’inquinamento da PCB e diossine a Brescia: ruolo delle vec-chie emissioni rispetto a quelle odierne. Messa a punto di un modello QSPR per la stima della soglia olfattiva di sostanze organiche volatili. Caratterizzazione delle emissioni di sigarette elettroniche con metodiche innovative ad alta accuratez-za. Messa a punto di nano-strutture per l’analisi di farmaci antitumorali mediante spettrometria di massa. Visualizzazione tridimensionale della penetrazione di un farmaco antitumorale in modelli xenograft di tumori umani.Riprogrammazione del metabolismo tumorale: sono state messe a punto strate-gie di flussomica in spettrometria di massa per l’analisi dinamica dei flussi meta-bolici in modelli in vitro. Queste strategie sono in corso di applicazione per ca-ratterizzare le vulnerabilità metaboliche associate alla copresenza di oncogeni in cellule di tumore al polmone (NSCLC). Biomarcatori: nei pazienti in shock settico, la risposta alla terapia è associata a cambiamenti dell’asset metabolomico indi-viduale, specialmente a carico dell’omeostasi lipidica. E stato inoltre evidenziato per la prima volta il ruolo fondamentale dei cambiamenti dell’alanina circolante come indicatore precoce di possibili disfunzioni epatiche non ancora rilevabile dalla diagnostica classica.

CAPO LABORATORIO

Enrico Davoli,Dr. Sci. Prod. Anim.

Laurea in Scienze della Produzione Animale (Università Statale di Milano). Fellow presso USDA, Beltsville, MD 1977-78.

Diploma post-laurea di Specialista in Ricerca Farmacologica, Istituto Ma-rio Negri (1988), Postdoctoral fellow presso l’Università del Nebraska (Lin-coln, 1987-88), fellow presso l’Univer-sità del Colorado (Denver, 1988).

Membro della Commissione Ambien-te ed Energia, della Commissione Si-curezza di IGQ. E’ stato coordinatore dell’Environmental Applications Inte-rest Group dell’ASMS, ora Presiede IMaSS, Italian Mass Spectrometry Society.


LABORATORIOSPETTROMETRIA DI MASSA


IRFMN 33


Di Guardo A, Terzaghi E, Raspa G, Borin S, Mapelli F, Chouaia B, Zanardini E, Moro-sini C, Colombo A, Fattore E, Davoli E, Armiraglio S, Sale V M, Anelli S, Nastasio P. Differentiating current and past PCB and PCDD/F sources: The role of a large con-taminated soil site in an industrialized city area. Environ Pollut 2017; 223: 367-375

Toropov A A, Toropova A P, Cappellini L, Benfenati E, Davoli E. QSPR analysis of threshold of odor for the large number of heterogenic chemicals. Mol Divers 2017; E-pub

Sala C, Medana C, Pellegrino R, Aigotti R, Dal Bello F, Bianchi G, Davoli E. Dynamic measurements of newly formed carbonyl compounds in vapors from electronic cigarette. Eur J Mass Spectrom (Chi-chester) 2017; 23: 64-69

Giordano S, Pifferi V, Morosi L, Morelli M, Falciola L, Cappelletti G, Visentin S, Licandro S A, Frapolli R, Zucchetti M, Pastorelli R, Brunelli L, D’Incalci M, Davoli E. A nanostructured matrices assessment to study drug distribution in solid tumor tissues by mass spectrometry imagingNanomaterials 2017; 7: 71

Morosi L, Giordano S, Falcetta F, Frapolli R, Licandro S A, Matteo C, Zucchetti M, Ubezio P, Erba E, Visentin S, D’Incalci M, Davoli EApplication of 3D mass spectrometry imaging to TKIs. Clin Pharmacol Ther 2017; 102: 748-751

Cambiaghi A, Pinto BB, Brunelli L, Falcetta F, Aletti F, Bendjelid K, Pastorelli R, Ferrario M. Characteri-zation of a metabolomic profile associated with responsiveness to therapy in the acute phase of septic shock. Sci Rep. 2017;7(1):9748

Ercole A, Magnoni S, Vegliante G, Pastorelli R, Surmacki J, Bohndiek SE, Zanier ER. Current and Emerging Technologies for Probing Molecular Signatures of Traumatic Brain Injury. Front Neurol. 2017; 8: 450.

Lucchetti J, Marzo C M, Passoni A, Di Clemente A, Moro F, Bagnati R, Gobbi M, Cervo L. Brain disposition of cis-para-methyl-4-methylaminorex (cis-4,4’-DMAR) and its potential metabolites after acute and chronic treatment in rats: correlation with central behavioral effects. J Pharmacol Exp Ther 2017; 361: 492-500

STAFFEnrico Davoli Dr. Sci. Prod. Anim.

Capo Laboratorio

Renzo Bagnati, Dr.Chim.Strumentazione analitica

Roberta Pastorelli, Dr.Sci.Biol.Capo Unità Bioindicatori Proteici

e Genetici

IRFMN34


Nutrizione umana: Revisioni narrative, sistematiche e meta-analisi sulle evidenze scientifiche degli effetti dei nutrienti sulle malattie cro-niche. Studi sull’effetto dei nutrienti sugli indici di obesità nella po-polazione italiana. Studi di educazione alimentare, per contribuire a migliorare l’alimentazione e lo stato di salute della popolazione. Lo studio intende valutare l’utilizzo di applicazioni su telefono cellulare per incrementare l’utilizzo della dieta mediterranea nella popolazione (progetto “Buon APP..etito”). Valutazione dell’esposizione e analisi di rischio per i consuma-tori in relazione alla presenza di diverse tipologie di contaminanti negli alimenti.Studio dell’inquinamento ambientale: presenza e rischio ambientale di farmaci, droghe e altri inquinanti emergenti nell’ambiente acquatico. Questi nuovi inqui-nanti vengono misurati in fiumi, laghi, acque di falda e potabili mediante tecniche avanzate di spettrometria di massa e viene valutato il rischio ambientale e umano associato all’esposizione a queste sostanze (progetti “Sant’Anna”, “Nissan”). Epidemiologia delle acque reflue (Unità di Biomarker Ambientali): studio degli stili di vita della popolazione mediante applicazione della tecnica dell’analisi delle ac-que reflue (wastewater analysis). Si studia il consumo di droghe (progetti Watch e NPS-Euronet), alcool, tabacco (progetto Cost), farmaci e l’esposizione della popolazione ad agenti tossici ambientali e alimentari, tra i quali l’esposizione a pesticidi e a micotossine con la dieta. L’esposizione a queste sostanze viene stimata mediante la misurazione dei loro metaboliti urinari escreti nelle acque reflue urbane.


Sviluppo di una APP interattiva su cellulare per promuovere modelli alimentari cor-retti basati sulla dieta mediterranea negli utenti delle mense aziendali. Valutazione dell’effetto degli zuccheri semplici presenti nella dieta sulla pressione e i marcatori lipidici di rischio cardiovascolare. Caratterizzazione degli inquinanti emergenti nel sistema acquifero dell’area Milanese, comprendente acque reflue, acque di fiu-me, di falda e potabili e descrizione dei rischi ambientali e umani. Descrizione del consumo di droghe in Europa e caratterizzazione delle sostanze maggiormente utilizzate nei diversi paesi Europei. Caratterizzazione dell’esposizione a micotos-sine e pesticidi tramite la dieta in Italia e in diversi paesi Europei. Identificazione e

CAPO LABORATORIO

Ettore Zuccato, Dr. Med. Chir

Dirige il Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione.

1999: Specializzazione in Nutrizione Umana (con lode), presso la Scuola di Medicina dell’Università di Milano.

1986: Laurea in Medicina e Chirurgia (con lode), presso la Scuola di Medi-cina dell’Università di Milano.

1988-1989: Visiting Scientist, King College Hospital Medical School, London, UK.

1982-1983: Research Fellow, Biome-dical Centre, University of Limburg, Maastricht, The Netherlands.

Recipharm International Environmental Award 2014


LABORATORIOTOSSICOLOGIA DELLA NUTRIZIONE


IRFMN 35

descrizione delle nuove sostanze psicoattive (NPS) maggiormente utilizzate dai consumatori in Europa. Caratterizzazione di nuovi indicatori nelle acque reflue per misurare il consumo di farmaci e l’adesione alle terapie croniche della popolazio-ne.


Gonzalez-Marino I, Zuccato E, Santos M M, Castiglioni SMonitoring MDMA metabolites in urban wastewater as novel biomarkers of consu-mption. Water Res 115: 1-8 (2017)

Gracia-Lor E, Castiglioni S, Bade R, Been F, Castrignanò E, Covaci A, Gonzalez-Ma-rino I, Hapeshi E, Kasprzyk-Hordern B, Kinyua J, Lai F Y, Letzel T, Lopardo L, Meyer M R, O’Brien J, Ramin P, Rousis N, Rydevik A, Ryu Y, Santos M M, Senta I, Thomaidis N, Veloutsou S, Yang Z, Zuccato E, Bijlsma L. Measuring biomarkers in wastewater as a new source of epidemiological information: Current state and future perspectives. Environ Int 99: 131-150 (2017)

Fattore E, Botta F, Agostoni C, Bosetti C. Effects of free sugars on blood pressure and lipids: a sy-stematic review and meta-analysis of nutritional isoenergetic intervention trials. Am J Clin Nutr 105: 42-56 (2017)

Rousis N, Zuccato E, Castiglioni S. Wastewater-based epidemiology to assess human exposure to pyrethroid pesticides. Environ Int 99: 213-220 (2017)

Rousis N, Gracia-Lor E, Zuccato E, Bade R, Baz-Lomba J A, Castrignanò E, Causanilles A, Covaci A, de Voogt P, Hernandez F, Kasprzyk-Hordern B, Kinyua J, McCall A K, Plosz B G, Ramin P, Ryu Y, Thomas K V, Van Nuijs A L N, Yang Z, Castiglioni S. Wastewater-based epidemiology to assess pan-European pesticide exposure.Water Res 121: 270-279 (2017)

STAFFEttore Zuccato, Dr.Med.Chir.

Capo Laboratorio

Sara Castiglioni, Dr.Sci.Biol.Capo Unità Biomarkers Ambientali

Elena Fattore, Dr.Sci.Biol.Capo Unità Valutazione di

Rischio Ambentale e Nutrizionale

Analisi del consumo di THC (cannabis), cocaina, eroina, metamfetamina ed MDMA (ecstasy) in sette città italiane. Il monitoraggio è stato effettuato dal 2010 al 2014 mediante analisi dei reflui urbani. **p < 0.01, 2010 vs. 2011–13 (eroina); ***p < 0.001, 2014 vs. 2010–11 (THC); ****p < 0.0001, 2010 vs. tutti gli altri anni (metamfetamina).

IRFMN36


La principali aree di ricerca del Laboratorio di Epidemiologia degli Stili di Vita includono il controllo del tabagismo e l’epidemiologia dell’acufene.Le principali attività in corso del laboratorio sono le seguenti: mo-nitoraggio della prevalenza e delle tendenze del fumo e di altri fat-tori di rischio per le principali malattie croniche (consumo di alcol, obesità, attività fisica, dieta, ecc.) in Italia e in Europa; monitoraggio dell’utilizzo della sigaretta elettronica e di prodotti di tabacco di nuova generazione (come IQOS); analisi di indagini rappresentative sull’esposizione al fumo passivo in Italia e in Europa (http://tackshs.eu/); studio longitudinale per la valutazione del ruolo della sigaretta elettronica sulla cessazione del fumo in collaborazione con AIPO; revisioni sistematiche e meta-analisi per la stima dell’associazione tra fumo di si-garetta e rischio di tumore; indagine di popolazione per la stima della prevalenza dell’acufene in Italia e in Europa; revisione sistematica per identificare i maggiori fattori di rischio noti per l’acufene; studio caso-controllo in Italia per quantificare l’effetto di svariati fattori di rischio sull’acufene; analisi di studi trasversali e longitu-dinali svedesi sull’eziologia dell’acufene.


Due indagini rappresentative della popolazione generale italiana condotte nel 2015 e nel 2016 hanno mostrato una lieve diminuzione della prevalenza di fu-matori tra gli adulti, ma non tra i giovani, e un continuo aumento dell’utilizzo di sigarette rollate a mano.Uno studio longitudinale condotto in Giappone tra il 2015 e il 2017 su 8420 adulti ha mostrato un aumento di utilizzatori di iQOS, grazie soprattutto alla descrizione del prodotto in un programma televisivo molto seguito in Giappone, che ha, vo-lontariamente o involontariamente, promosso questo nuovo prodotto. L’interesse crescente verso le IQOS e stato anche confermato dall’analisi delle ricerche ef-fettuate in Giappone su Google.Un protocollo di studio ha descritto in dettaglio una metodologia di ricerca inno-vativa per la conduzione di una serie di revisioni sistematiche e meta-analisi per la quantificazione dell’associazione tra fumo di sigaretta e rischio di tumore.

CAPO LABORATORIO

Silvano Gallus, Dr. Comp. Sci

Laurea in Scienze dell’Informazio-ne (Università degli Studi di Milano). Professore Associato Onorario pres-so l’Università di Nottingham, Regno Unito.

Ricercatore presso l’Istituto Mario Ne-gri dal 1997. Principali linee di ricer-ca: controllo del tabagismo in Italia e in Europa; monitoraggio dell’obesità e dell’alcol in Italia; epidemiologia dell’a-cufene.

Autore di più di 235 articoli pubblicati su riviste scientifiche (H-index: 41).

Coordinatore/partner di svariati pro-getti di ricerca nazionali e internazio-nali, tra cui 5 finanziati dalla Comunità Europea, di cui 3 in corso.


LABORATORIOEPIDEMIOLOGIA DEGLI STILI DI VITA


IRFMN 37

Uno studio basato su pazienti non oncologici di un ospedale giapponese ha dimostrato un’associazione indipendente dal consumo di bevande alcoliche tra i polimorfismi ALDH2 e ADH1B e l’inizio dell’abitudine al fumo, ed una associazio-ne tra il polimorfismo ALDH2 e la cessazione dell’abitudine al fumo.


Lugo A, Zuccaro P, Pacifici R, Gorini G, Colombo P, La Vecchia C, Gallus S. Smoking in Italy in 2015-2016: prevalence, trends, roll-your-own cigarettes, and attitudes towards incoming regulations. Tumori. 2017 Jul 31;103(4):353-359.

Tabuchi T, Gallus S, Shinozaki T, Nakaya T, Kunugita N, Colwell B. Heat-not-burn tobacco product use in Japan: its prevalence, predictors and perceived symp-toms from exposure to secondhand heat-not-burn tobacco aerosol. Tob Control. 2017. Epub. doi: 10.1136/tobaccocontrol-2017-053947.

Lugo A, Bosetti C, Peveri G, Rota M, Bagnardi V, Gallus S. Dose-response relationship between ci-garette smoking and site-specific cancer risk: protocol for a systematic review with an original design combining umbrella and traditional reviews. BMJ Open. 2017 Nov 1;7(10):e018930.

Masaoka H, Ito H, Gallus S, Watanabe M, Yokomizo A, Eto M, Matsuo K. Combination of ALDH2 and ADH1B polymorphisms is associated with smoking initiation: A large-scale cross-sectional study in a Japanese population. Drug Alcohol Depend. 2017 Apr 1;173:85-91.

Masaoka H, Gallus S, Ito H, Watanabe M, Yokomizo A, Eto M, Matsuo K. Aldehyde Dehydrogenase 2 Polymorphism Is a Predictor of Smoking Cessation. Nicotine Tob Res. 2017 Sep 1;19(9):1087-1094.

STAFFSilvano Gallus, Dr. Comp. Sci.

Capo Laboratorio

IRFMN38


Il Dipartimento di Neuroscienze è strutturato in tredici Laboratori e un’unità di Dipartimento, le attività di ricerca riguardano lo studio delle malattie neurologiche e psichiatriche affrontato dal punto di vista delle basi biologiche, di alcuni aspetti clinici e della valutazione dei servizi sanitari. Accanto a queste attività, nel Dipartimento sono presenti competenze più generali, non riconducibili esclusivamente all’ambito neurologico, che riguardano l’informazione sull’uso dei farmaci e l’ela-borazione di trial clinici e di studi epidemiologici. Tradizionalmente una parte del Dipartimento si è dedicata alla creazione di modelli sperimentali per lo studio dei meccanismi patogenetici e dei possibili interventi terapeutici che riguardino le malattie neurodegenerative, come Alzheimer, il Parkinson o le malattie da prioni, neurologiche come l’epilessia o psichiatriche come la depressione. Più recente-mente si sono sviluppati e consolidati progetti di ricerca per lo studio della sclero-si laterale amiotrofica (SLA), l’ictus cerebrale, il trauma cranico, la sindrome di Rett e le sostanze d’abuso, ultimamente si sono acquisite competenze per quanto riguarda la corea di Huntington e le disfunzioni muscolari. Gli aspetti clinici riguar-dano diverse di queste patologie, oggetto di studi epidemiologici e di clinical trial per la valutazione dell’efficacia di trattamenti farmacologici. C’è poi un settore interamente dedicato agli anziani con studi di coorte in relazione alle demenze ma anche studi specifici sulle politerapie in ambito ospedaliero. Le attività del Dipartimento mirano a un’integrazione delle diverse competenze per lo sviluppo di progetti multidisciplinari. L’obiettivo è di dare risposte integrate sul piano della conoscenza, della terapia e della pratica clinica alle complesse tematiche, in gran parte irrisolte, proposte dalle malattie del sistema nervoso.


Gli studi svolti nel dipartimento nel 2017 riguardano le malattie neurodegenerati-ve, l’epilessia, l’ictus cerebrale e il trauma cranico, ma anche il settore del’analisi dell’appropriatezza delle terapie in ambito geriatrico ha avuto particolare rilievo.Il contributo della neuroinfiammazione allo sviluppo e alla progressione delle malat-tie neurologiche è uno degli argomenti trasversali alle diverse patologie, oggetto di numerosi studi. Crescenti evidenze infatti dimostrano che l’infiammazione è implicata nella genesi e nella progressione di eventi patologici acuti e cronici,

CAPO DIPARTIMENTO

Gianluigi Forloni, Dr. Sci. Biol.

Laureato in Scienze Biologiche all’Uni-versità di Milano. nel 1985.

Dal 1986 al 1988 è stato ricercatore presso il Dipartimento di Neuroscienze dell’Università Johns Hopkins di Balti-mora (USA).

All’Istituto Mario Negri dal 1992 al 1995 è stato capo dell’Unità di Neu-robiologia dell’Alzheimer, dal 1996 è responsabile del Laboratorio di Biolo-gia delle Malattie Neurodegenerative e dal 2002 è Capo del Dipartimento di Neuroscienze.

E’ Presidente dell’Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Ce-rebrale (AIRIC).

E’ autore di oltre 300 pubblicazioni su riviste internazionali, e di circa 30 tra review e capitoli di libri.


DIPARTIMENTO NEUROSCIENZE


IRFMN 39

lo sviluppo di modelli sperimentali capaci di mettere in rilievo questi fenomeni e sviluppare possibili approcci terapeutici è una tema affrontato da diversi labora-tori. In alcuni casi si è ormai alla soglia del possibile utilizzo in clinica delle terapie sviluppate a livello sperimentale.Un argomento di crescente interesse riguarda l’utilizzo di biomateriali per veico-lare sostanze nel sistema nervoso e per garantire un rilascio lento di molecole a potenziale attività terapeutica. Diversi progetti sperimentali sono inoltre volti a comprendere e stimolare la risposta rigenerativa endogena del tessuto cerebro-spinale che si instaura in seguito a danno cerebrale/midollare acuto. Il ruolo de-gli oligomeri, piccoli aggregati proteici di diversa origine, nell’indurre disfunzioni neuronali è un altro tema che coinvolge diverse patologie neurodegenerative, in questi anni è stato coniato nel dipartimento il termine “oligomeropatie” per indica-re questo comune fenomeno patogenetico. Un altro interesse trasversale è l’uti-lizzo delle cellule staminali per l’attivazione di processi rigenerativi sia nel trauma cerebro/spinale, sia nel contesto delle malattie neurodegenerative classiche. Un importante linea di studio del laboratorio di Neurologia riguarda la più ampia ed esaustiva iniziativa per misurare frequenza e trend delle principali malattie a livello mondiale Il Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study (GBD). Il gruppo afferente al GBD comprende ora 1700 ricercatori di 120 Paesi. Il GBD è coordinato dall’Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME, Università di Washington) ed è finanziato dalla Bill & Melinda Gates Foundation. I dati, raccolti ed analizzati dai ricercatori, documentano la mortalità prematura e la disabilità per oltre 300 malattie e lesioni (comprese le patologie causate dall’abuso di sostan-ze) in 188 paesi, distribuite per sesso ed età, dal 1990 ad oggi, consentendo confronti geografici e nel tempo. Gli strumenti sviluppati dall’IHME per l’analisi dei dati e la visualizzazione possono essere usati a livello globale, nazionale, e locale per comprendere gli andamenti della salute nel tempo. I ricercatori italiani coinvolti nel GBD sono attualmente 15. Cinque di essi appartengono all’IRCCS Istituto Mario Negri. Nel corso del 2017 sono stati pubblicati 8 lavori sulla rivista Lancet.


Balducci C, Frasca A, Zotti M, La Vitola P, Mhillaj E, Grigoli E, Iacobellis M, Grandi F, Messa M, Colombo L, Molteni M, Trabace L, Rossetti C, Salmona M, Forloni G. Toll-like receptor 4-dependent glial cell activation mediates the impairment in me-

mory establishment induced by b-amyloid oligomers in an acute mouse model of Alzheimer’s disease. Brain Behav Immun 60: 188-197 (2017)

Beghi E New classification of seizures and epilepsies. An advance?.Nat Rev Neurol 13: 324-325 (2017)

Bertani I, Iori V, Trusel M, Maroso M, Foray C, Mantovani S, Tonini R, Vezzani A, Chiesa R Inhibition of

IL-1b signaling normalizes NMDA-dependent neurotransmission and reduces seizure susceptibility in a mouse model of Creutzfeldt-Jakob disease. J Neurosci 37: 10278-10289 (2017)

Buccarello L, Sclip A, Sacchi M, Castaldo A, Bertani I, Re Cecconi A D, Maestroni S, Zerbini G, Nucci P, Borsello T. The c-jun N-terminal kinase plays a key role in ocular degenerative changes in a mouse model of alzheimer disease suggesting a correlation between ocular and brain pathologies. Oncotarget 8: 83038-83051 (2017)

Fumagalli S, Perego C, Zangari R, De Blasio D, Oggioni M, De Nigris F, Snider F, Garred P, Ferrante AM, De Simoni MG. Lectin pathway of complement activation is associated with vulnerability of athe-rosclerotic plaques. Front Immunol 8: 288-296 (2017)

Marcucci M, Franchi C, Nobili A, Mannucci P M, Ardoino I, REPOSI InvestigatorsDefining aging phe-notypes and related outcomes: Clues to recognize frailty in hospitalized older patients. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 72: 395-402 (2017)

Pasetto L, Pozzi S, Castelnovo M, Basso M, Estevez A G, Fumagalli S, De Simoni M G, Castellaneta V, Bigini P, Restelli E, Chiesa R, Trojsi F, Monsurru M R, Callea L, Malesevic M, Fischer G, Freschi M, Tortarolo M, Bendotti C, Bonetto V. Targeting extracellular cyclophilin A reduces neuroinflammation and extends survival in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurosci 37: 1413-1427 (2017)



794,50Impact Factor

60H-index

(capo dipartimento)

LABORATORIBiologia Malattie Neurodegenerative

Danno Cerebrale Acuto e Strategie Terapeutiche

Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso

Malattie Neurologiche

Morte Neuronale e Neuroprotezione

Neurobiologia Molecolare

Neurobiologia dei Prioni

Neurochimica e Comportamento

Neurologia Sperimentale

Neuropsichiatria Geriatrica

Psicofarmacologia Sperimentale

Valutazione Qualità Cure e Servizi per l’Anziano

UNITÀGenetica delle Malattie Neurodegenerative

Trauma Spinale Acuto e Neurorigenerazione

Farmacologia Comportamento Cognitivo

Fisiopatologia comunicazione glio-neuronale

Epidemiologia Geriatrica

Farmacologia Geriatrica

Qualità Interventi e Tutela Diritti in Salute Mentale

Ricerca Farmaco-epidemiologica nell’Anziano

Farmacoterapia e Appropriatezza Prescrittiva

IRFMN40


Il laboratorio studia le basi genetiche e biologiche delle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento, e in particolare la malattia di Alzheimer (AD), le encefalopatie spongiformi (TSE) e il morbo di Parkinson (PD) e ha un’unità dedicata al danno spinale e alla sua rigenerazione. Gli studi genetici sono finalizzati all’iden-tificazione di fattori causali nelle forme familiari o fattori di rischio nelle forma sporadiche. In entrambe le popolazioni sono stati effettuati studi su geni che codificano per proteine, coinvolte nella fisiopatologia di AD e PD. Il ruolo degli aggregati proteici nella patogenesi delle malattie neurodegenerative viene studiato utilizzando studi in vitro ed in vivo. Negli ultimi anni è stato messo in evidenza il ruolo patogenetico in AD e PD degli oligomeri di aggregati solubili di b amiloide e di a-sinucleina, coniando anche il termine oligomeropatie, per indicare l’importanza di queste forme nelle disfunzioni neuronali che caratterizzano queste patologie. Lo sviluppo di modelli sperimentali basati sugli effetti degli oligomeri ha permesso di evidenziare il ruolo dell’infiammazione nei processi neurodege-nerativi. Le evidenze sperimentali dell’azione anti-amiloidogenica della doxiciclina hanno costituito la base per uno studio clinico attualmente in corso che mira con un trattamento preclinico ad evitare l’insorgere dell’insonnia fatale familiare, una forma genetica di malattia da prioni, in soggetti a rischio.Gli obiettivi specifici dei programmi di ricerca: • Creazione di modelli traslazionali in grado di sviluppare potenziali approcci tera-peutici;• Identifcazione di markers biologici e genetici in AD e PD; • Chiarire il potenziale curativo della doxiciclina in TSE e AD; • Sviluppare appropriate tecniche di rilascio di farmaco utilizzando nanoparticelle e biomateriali;• Sviluppo di modelli cellulari iPSC e potenziali terapie cellulari;


Il defict cognitivo indotto da oligomeri di a-sinucleina, componente essenziale degli aggregati intracellulari detti corpi di Levy, caratteristici del Morbo di Parkin-son e di altre malattie neurodegenerative, iniettati nel ventricolo cerebrale induco-no un deficit cognitivo in parte associato all’attivazione gliale.

CAPO LABORATORIO

Gianluigi Forloni, Dr. Sci. Biol.


LABORATORIO BIOLOGIAMALATTIE NEURODEGENERATIVE


IRFMN 41

Nanoparticelle liposomiali opportunamente funzionalizzate sono in grado di pas-sare la barriera ematoencefalica e di neutralizzare il danno cognitivo in modelli murini di Alzheimer, riducendo nel contempo l’accumulo di b amiloide cerebrale.L’azione della doxiciclina, una tetraciclina che passa la barriera ematoencefalica con attività anti-amiloidogenica, oltre a ridurre la formazione di aggregati di b ami-loide neutralizza in acuto l’effetto di disfunzione neuronale indotta dagli oligomeri con una componente anti-infiammatoria. Specifiche nanoparticelle sono in grado di veicolare selettivamente un farmaco in cellule microgliali /macrofagiche indicando a un potenziale sviluppo terapeutico nei confronti dei fenomeni infiammatori.L’impianto a livello spinale di cellule staminali mesenchimali in idrogel consente un recupero della funzionalità motoria a seguito di un trauma spinale.Con l’applicazione della tecnica MRI-CEST nei roditori siamo stati in grado di valutare in un modello di Alzheimer la riduzione del metabolismo cerebrale in im-magini con una risoluzione migliore di quella ottenibile con la tecnica PET. L’utilizzo del secretoma di cellule staminali mesenchimali opportunamente sti-molate è in grado di antagonizzare il deficit cognitivo in un modello murino di Alzheimer.


Balducci C, Frasca A, Zotti M, La Vitola P, Mhillaj E, Grigoli E, Iacobellis M, Grandi F, Messa M, Colombo L, Molteni M, Trabace L, Rossetti C, Salmona M, Forloni G Toll-like receptor 4-dependent glial cell activation mediates the impairment in memory establishment induced by Î²-amyloid oligomers in an acute mouse model of Alzhei-mer’s disease.Brain Behav Immun 60: 188-197 (2017)

Chierchia A, Chirico N, Boeri L, Raimondi I, Riva G A, Raimondi M T, Tunesi M, Giordano C, Forloni G, Albani D Secretome released from hydrogel-embedded adipose mesenchymal stem cells protects against the Parkinson’s disease related toxin 6-hydroxydopamine. Eur J Pharm Biopharm 121: 113-120 (2017)

Mancini S, Balducci C, Micotti E, Tolomeo D, Forloni G, Masserini M, Re F Multifunctional liposomes delay phenotype progression and prevent memory impairment in a presymptomatic stage mouse model of Alzheimer disease.J Control Release 258: 121-129 (2017)

Vismara I, Papa S, Rossi F, Forloni G, Veglianese P Current options for cell therapy in spinal cord injury.Trends Mol Med 23: 831-849 (2017)

Nathan P J, Lim Y Y, Abbott R, Galluzzi S, Marizzoni M, Babiloni C, Albani D, Bartres-Faz D, Didic M, Farotti L, Parnetti L, Salvadori N, Muller B W, Forloni G, Girtler N, Hensch T, Jovicich J, Leeuwis A, Marra C, Molinuevo J L, Nobili F, Pariente J, Payoux P, Ranjeva J P, Rolandi E, Rossini P M, Schoen-knecht P, Soricelli A, Tsolaki M, Visser P J, Wiltfang J, Richardson J C, Bordet R, Blin O, Frisoni G B, PharmaCog Consortium Association between CSF biomarkers, hippocampal volume and cognitive function in patients with amnestic mild cognitive impairment (MCI).Neurobiol Aging 53: 1-10 (2017)

STAFFGianluigi Forloni, Dr.Sci.Biol.

Capo Laboratorio

Diego Albani, PhD,Capo Unità Genetica delle Malattie

Neurodegenerative

Pietro Veglianese PhD, Capo Unità Trauma spinale acuto

e neurorigenerazione

Claudia Balducci Capo Unità Neurobiologia del Disturbo Cognitivo nelle Malattie Neurodegene-

rative

IRFMN42


• Incidenza, prevalenza, fattori di rischio, prognosi e trattamento dell’epilessia e delle crisi epilettiche;• Incidenza, fattori di rischio, prognosi e trattamento della sclerosi laterale amiotrofica;• Incidenza, prevalenza, trattamenti e riabilitazione della malattia di Parkinson;• Prevalenza e trattamento delle cefalee;• Incidenza, decorso e trattamento della poliradicolonevrite acuta e cronica.

I membri del Laboratorio di Malattie Neurologiche hanno background e compe-tenze nella pianificazione ed esecuzione di studi descrittivi, analitici e sperimentali nel campo dell’epilessia, della SLA e di altre malattie neurologiche acute e cro-niche. Il capo del laboratorio ha un’esperienza clinica pluriennale maturata nel corso di una carriera ospedaliera. Il background clinico e il bisogno di effettuare studi su pazienti neurologici ricoverati o ambulatoriali hanno attivato collaborazioni con diversi istituti italiani e stranieri con conseguente implementazione di gruppi collaborativi e consorzi con neurologi, neuropsichiatri infantili e medici di medicina generale nell’intero Paese. Lo staff del laboratorio ha inoltre acquisito esperienza nella valutazione dei database amministrativi, un’utile fonte di dati epidemiologici per ampi strati della popolazione italiana e nell’implementazione e conduzione delle sperimentazioni cliniche controllate. Collaborazioni sono anche in atto con altri gruppi attivi nella ricerca di base sia nell’Istituto Mario Negri che in istituzioni esterne.


Il diabete mellito quale fattore di rischio di epilessia: il diabete mellito è un fattore di rischio indipendente per l’insorgenza di crisi epilettiche nei soggetti anziani. Nei pazienti diabetici il rischio cresce col numero di comorbilità e supporta il ruolo delle malattie vascolari quali cause di epilessia. L’epilessia come fattore di rischio della demenza: l’epilessia a causa indeterminata con esordio in età adulta può rappresentare un fattore di rischio per l’insorgenza di un processo neurodegene-rativo che precede anche di anni l’esordio di una demenza. Diagnosi di epilessia vs. crisi psicogene; neurologi e psichiatri a confronto: gli psichiatri, come gruppo,

CAPO LABORATORIO

Ettore Beghi, Dr. Med.

Medico specialista in neurologia, Research Fellow in Epidemiologia e Statistica Medica alla Mayo Clinic, Ro-chester, USA.

Già responsabile del Centro Epilessia e dell’Unità di Neurofisiologia, Univer-sità di Milano-Bicocca, Monza. Asso-ciate Editor di Neuroepidemiology ed Epilepsia Open.

Membro dell’Editorial Board di Amyo-trophic Lateral Sclerosis & Fronto-temporal Degeneration, Clinical Neu-rology & Neurosurgery, Clinical Drug Investigation. Referee di 50 riviste scientifiche.

Chair del Consorzio EURALS (Registri Europei della SLA). Co-chair dell’Epi-demiology Panel, European Academy of Neurology. Autore di più di 500 pubblicazioni scientifiche (350 in rivi-ste indicizzate).


LABORATORIO MALATTIENEUROLOGICHE


IRFMN 43

sono meno affidabili dei neurologi nella diagnosi differenziale delle crisi video-re-gistrate; per contro, come individui sono più accurati poiché sono più in grado di cogliere le sottigliezze del comportamento umano e le esperienze soggettive quali espressioni di conflitti interni. SLA e trauma: Eventi traumatici responsa-bili di danno funzionale o confinati al cranio sono fattori di rischio per la SLA. Il maggior rischio è sostenuto dai traumi occorsi in età compresa tra i 35 e i 54 anni. Global Burden of Disease e malattie neurologiche: le malattie neurologiche sono un’importante causa di disabilità e di mortalità prematura in tutto il mondo. Il “burden” delle malattie neurologiche è andato crescendo negli ultimi 25 anni a seguito dell’incremento demografico e dell’invecchiamento della popolazione mondiale, nonostante una sostanziale riduzione della mortalità dovuta a stroke o malattie trasmissibili. Il numero di pazienti che avranno bisogno di cure ed assi-stenza neurologica continuerà a crescere nei decenni a venire. I programmatori e gli operatori sanitari devono essere consapevoli di questi trend per predisporre servizi sanitari adeguati.


Pupillo E, Poloni M, Bianchi E, Giussani G, Logroscino G, Zoccolella S, Chiò A, Calvo A, Corbo M, Lunetta C, Marin B, Mitchell D, Hardiman O, Rooney J, Stevic Z, Bandettini di Poggio M, Filosto M, Cotelli MS, Perini M, Riva N, Tremolizzo L, Vitelli E, Damiani D, Beghi E; EURALS Consortium†.Trauma and amyotrophic lateral sclero-sis: a european population-based case-control study from the EURALS consortium. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2018 Feb;19(1-2):118-125.

Beghi M, Erba G, Cornaggia CM, Giussani G, Bianchi E, Porro G, Russo M, Beghi E. Engaging psychiatrists in the diagnosis of psychogenic nonepileptic seizures. What can they contribute? Seizu-re. 2017 Nov;52:182-187.

Di Francesco JC, Tremolizzo L, Polonia V, Giussani G, Bianchi E, Franchi C, Nobili A, Appollonio I, Beghi E, Ferrarese C. Adult-Onset Epilepsy in Presymptomatic Alzheimer’s Disease: A Retrospective Study.J Alzheimers Dis. 2017;60(4):1267-1274.

GBD 2016 SDG Collaborators. Measuring progress and projecting attainment on the basis of past trends of the health-related Sustainable Development Goals in 188 countries: an analysis from the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017 Sep 16;390(10100):1423-1459.

Rooney JPK, Visser AE, D’Ovidio F, Vermeulen R, Beghi E, Chio A, Veldink JH, Logroscino G, van den Berg LH, Hardiman O; Euro-MOTOR Consortium. A case-control study of hormonal exposures as etiologic factors for ALS in women: Euro-MOTOR. Neurology. 2017 Sep 19;89(12):1283-1290.

Baviera M, Roncaglioni MC, Tettamanti M, Vannini T, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Beghi E. Diabetes mellitus: a risk factor for seizures in the elderly-a population-based study. Acta Diabetol. 2017 Jun 19. doi: 10.1007/s00592-017-1011-0.

STAFFEttore Beghi, Dr.Med

Capo Laboratorio

IRFMN44


Il laboratorio si occupa dello studio della Sclerosi Laterale Amio-trofica (SLA), una malattia rara causata dalla degenerazione dei motoneuroni che comandano i muscoli per il movimento e la respi-razione provocando la paralisi totale e la morte entro 2-5 anni dalla diagnosi. Non esiste cura per la SLA. Il nostro principale interesse è capire, attraverso lo studio di topi transgenici portatori del gene umano mutato della SOD1, responsabile di circa il 20% della SLA familiare, come questa malattia si sviluppa e progredisce e in che modo sia possibile intervenire per bloccare la sua evoluzione. I principali progetti di ricerca del laboratorio sono: 1. Analisi comparativa di due modelli murini di SLA familiare con differente esordio e durata di malattia per l’identificazione di modificatori di progressione della malat-tia, marcatori prognostici e di bersagli terapeutici. 2. Studio del ruolo della neuroinfiammazione e dei meccanismi immunitari nella patogenesi e nel decorso della SLA.3. Gestione di una piattaforma di modelli murini di SLA per valutare l’efficacia di interventi terapeutici innovativi.


Abbiamo osservato che il TNFa, uno dei fattori principali dell’infiammazione, può svolgere un’azione tossica o protettiva sui motoneuroni a secondo che interagi-sca con il recettore TNFR2 o TNFR1, rispettivamente. Il TNFa è aumentato nel midollo spinale nel liquor e nei pazienti SLA, ma i clinical trials mirati a inibire la pro-duzione di TNFa sono risultati inefficaci. La nostra osservazione potrebbe spie-gare questo fallimento e suggerire nuove strategie d’intervento più specifiche.

Le cellule staminali ombelicali umane iniettate nel liquido cerebrospinale dei topi con mutazione SOD1 proteggono parzialmente i motoneuroni spinali attraverso l’attivazione di potenziali astrociti neuroprotettivi e lo stimolo di fattori anti-infiam-matori. Tuttavia, questo trattamento non ha impedito la denervazione dei muscoli né ha rallentato la progressione della malattia, sottolineando la crescente eviden-za che le terapie mirate a proteggere solo i motoneuroni non sono efficaci per bloccare o quantomeno ritardare la SLA.

CAPO LABORATORIO

Caterina Bendotti, Dr. Farm.

Laureata in Farmacia all’Università di Milano nel 1984. Ricercatrice nel la-boratorio di Neurofarmacologia dell’ Istituto Mario Negri fino al 1986; 1986-1988 ricercatrice presso il Di-partimento di Fisiologia della Johns Hopkins University di Baltimora, USA. 1988-1992 ricercatrice nel laboratorio di Neurofarmacologia e dal 1992 re-sponsabile dell’Unità e poi dal 1998 del laboratorio di Neurobiologia Mole-colare dell’Istituto Mario Negri. Mem-bro di vari comitati scientifici (SINS, MND,TLF,AISLA), editoriali (J.Neuro-ch.; CNS & ND-DT) e di congressi in-ternazionali (International Symposia on ALS, Milano, 2003 e 2013, ENCALS meeting, Leuven, 2014). Membro di commissioni ministeriali per lo studio delle problematiche sulle diagnosi, cura e assistenza dei pazienti affetti da SLA (2003-2007) e co-organizzatore di congressi internazionali (2007, 10, 14, 16). Coautrice di 160 articoli.


LABORATORIO NEUROBIOLOGIAMOLECOLARE


IRFMN 45

Abbiamo dimostrato che mentre l’aumentata espressione di MHCI nei motoneu-roni dei topi SLA è necessaria per promuovere la rimozione degli assoni motori degenerati nei nervi periferici e favorire la reinnervazione collaterale dei muscoli, l’aumento di MHCI nella microglia in concerto con i linfociti T citotossici porta alla degenerazione dei motoneuroni. Questo ruolo contrastante potrebbe spiegare la mancata efficacia di trattamenti immunomodulatori nei pazienti SLA.


Tortarolo M, Lo Coco D, Veglianese P, Vallarola A, Giordana MT, Marcon G, Beghi E, Poloni M, Strong MJ, Iyer AM, Aronica E, Bendotti C.Amyotrophic Lateral Sclerosis, a Multisystem Pathology: Insights into the Role of TNFa. Mediators Inflamm. 2017; doi: 10.1155/2017/2985051. Epub 2017 Sep 10. Sironi F, Vallarola A, Violatto MB, Talamini L, Freschi M, De Gioia R, Capelli C, Agostini A, Moscatelli D, Tortarolo M, Bigini P, Introna M, Bendotti C.Multiple intracerebroventricular injections of human umbilical cord mesenchymal stem cells delay motor neurons loss but not disease progression of SOD1G93A mice. Stem Cell Res. 2017, 25: 66-178.

Chiarotto GB*, Nardo G*, Trolese MC, França MC Jr, Bendotti C, Rodrigues de Oliveira AL.The Emer-ging Role of the Major Histocompatibility Complex Class I in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Int J Mol Sci. 2017 Nov 1;18(11). pii: E2298. doi: 10.3390/ijms18112298. Review.

Filareti M, Luotti S, Pasetto L, Pignataro M, Paolella K, Messina P, Pupillo E, Filosto M, Lunetta C, Mandrioli J, Fuda G, Calvo A, Chiò A, Corbo M, Bendotti C, Beghi E, Bonetto V.Decreased Levels of Foldase and Chaperone Proteins Are Associated with an Early-Onset Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front Mol Neurosci. 2017;10:99.

Pasetto L, Pozzi S, Castelnovo M, Basso M, Estevez AG, Fumagalli S, De Simoni MG, Castellaneta V, Bigini P, Restelli E, Chiesa R, Trojsi F, Monsurrò MR, Callea L, Maleševic M, Fischer G, Freschi M, Tortarolo M, Bendotti C, Bonetto V. Targeting Extracellular Cyclophilin A Reduces Neuroinflammation and Extends Survival in a Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis. J Neurosci. 2017; 37:1413-1427.

Patai R, Paizs M, Tortarolo M, Bendotti C, Obàl I, Engelhardt J I, Siklòs LPresymptomatically applied AMPA receptor antagonist prevents calcium increase in vulnerable type of motor axon terminals of mice modeling amyotrophic lateral sclerosisBiochim Biophys Acta Mol Basis Dis 2017 ; 1863 : 1739-1748IF: 5.476

STAFFCaterina Bendotti, Dr.Farm.

Capo Laboratorio

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) si caratterizza per un’importante variabilità in termini di esordio e soprat-tutto di durata della malattia anche nei casi affetti dalla stessa mutazione genica. Comprendere i meccanismi responsabili di tale variabilità è fondamentale per individuare bersagli terapeutici sui quali agire per rallentare la malattia in fase precoce e per identificare dei biomarcatori prognostici utili a monitorare l’efficacia di trattamenti clinici. Nel nostro laboratorio stiamo studiando due modelli di topi transgenici portatori della stessa mutazione genica SOD1G93A i topi C57Bl6-G93A e i 129Sv-G93A che hanno un esordio e soprattutto una progres-sione di malattia diversa tra loro. Essi rappresentano un utile paradigma sperimentale dalle cui analisi di confronto possono emergere potenziali modificatori della malattia da validare successivamente nella clinica.

IRFMN46


Il laboratorio si occupa di identificare proteine chiave implicate nei meccanismi neurodegenerativi delle malattie sia croniche che acu-te del sistema nervoso centrale e del neurosviluppo. Identificate tali proteine le inibiamo mediante l’uso di peptidi cellula-permeabili, per ridurre il danno sinaptico e la morte neuronale.Contro la disfunzione delle spine dendritiche abbiamo disegnato il peptide Tat-Ab1-6A2V(D), in grado di interagire con le specie oligomeriche tossi-che (Ab), e di prevenire la sinaptopatia sia in vitro che in vivo. Abbiamo inoltre ca-ratterizzato la sinaptopatologia in topi P301L dimostrando una forte interazione tra sesso e taupatia: le femmine sono colpite in modo più severo rispetto ai maschi, presentando un aumento di agglomerati di P-Tau correlati ad un decremento proporzionale dei marker postsinaptici (Buccarello et al. 2016). Nello stesso mo-dello di taupatia, abbiamo anche dimostrato come una dieta a basso contenuto di grassi e proteine produca un effetto neuroprotettivo sulla sinaptopatologia e sul danno cognitivo e locomotorio. Nella Sindrome di Rett, abbiamo evidenziato l’attivazione di JNK e un effetto neuroprotettivo del peptide inibitore di JNK D-JN-KI1 in due diversi modelli murini: il trattamento ha indotto un miglioramento della qualità di vita, del deficit comportamentale e del conseguente danno sinaptico.


Alzheimer (AD): il peptide cellula permeabile Ab1-6A2VTAT(D), che contrasta la tossicità degli oligomeri di Ab ha mostrato un effetto neuroprotettivo contrastando la sinaptopatia tipica dell’AD sia in vitro che in vivo (Cimini et al. 2016).Taupatia: il modello P301L presenta sinaptopatia simile a quella riscontrata nell’AD, con accumulo di P-Tau nel terminale postsinaptico più marcato nelle femmine rispetto ai maschi (Buccarello et al. 2016). Inoltre, una dieta a basso contenuto di grassi e proteine ha esercitato un’azione neuroprotettiva contro la sinaptopatologia, il danno cognitivo e locomotorio nello stesso modello murino.JNK nel compartimento presinaptico: utilizzando la tecnica della microscopia Su-per Resolution e l’approccio biochimico abbiamo dimostrato che JNK è presente a livello presinaptico e che interagisce con le T-SNARE, in particolare con synta-xin-1/2 e SNAP25. Inoltre, gli studi elettrofisiologici hanno confermato l’azione di JNK nella modulazione presinaptica del rilascio delle vescicole.

CAPO LABORATORIO

Tiziana Borsello, Dr. Sci. Biol.

PhD in Neuroscienze presso la Facol-tà di Medicina dell’Università di Torino nel 1994.

Dal 1997 al 1999 è ricercatrice pres-so l’Istituto di Neurobiologia al CNR di Roma.

Dal 1999 al 2007 Maitre Assistant al DBCM, Università di Medicina e Chi-rurgia di Losanna, Svizzera. Dal 2007 dirige il Lab. di Morte Neuronale e Neuroprotezione presso l’IRCCS Ma-rio Negri nel Dip. di Neuroscienze.

Nel 2015 è diventata Professore di Anatomia Umana presso Dip. di Scienze Farmacologiche e Biomole-colari, Università degli Studi di Milano.


LABORATORIO MORTENEURONALE E NEUROPROTEZIONE


IRFMN 47

Sindrome di Rett: I nostri studi evidenziano, per la prima volta, il ruolo di JNK in questa patologia. Il trattamento con D-JNKI1 nel topo MeCP2 y/- con fenotipo grave induce: 1) un miglioramento del benessere generale, 2) un recupero funzionale del danno motorio, 3) una normalizzazione dell’alterazione biochimica delle spine dendritiche 4) prevenzione del processo infiammatorio.Sindrome di Angelman (AS): abbiamo evidenziato l’attivazione di JNK anche nell’AS che causa un’alterazione delle spine dendritiche in un modello murino; per analogia valuteremo il possibile effetto neuroprotettivo del peptide D-JNKI1 in questo modello.


Buccarello L, Sclip A, Sacchi M, Castaldo AM, Bertani I, ReCecconi A, Maestroni S, Zerbini G, Nucci P, Borsello T. The c-Jun N-Terminal Kinase plays a key role in ocular degenerative changes in a mouse model of Alzheimer disease suggesting a corre-lation between ocular and brain pathologies. Oncotarget. 2017 Aug doi: 10.18632/oncotarget.19886.

Buccarello L, Grignaschi G, Di Giancamillo A, Domeneghini C, Melcangi RC, Borsello T. Neuro-protective effects of low fat-protein diet in the P301L mouse model of tauopathy. Neuroscience. 2017;354:208-220.

Biggi S, Buccarello L, Sclip A, Lippiello P, Tonna N, Rumio C, Di Marino D, Miniaci MC, Borsello T. Evidence of Presynaptic Localization and Function of the c-Jun N-Terminal Kinase. Neural Plast. 2017;2017:6468356. doi: 10.1155/2017/6468356.

Buccarello L, Grignaschi G, Castaldo AM, Di Giancamillo A, Domeneghini C, Melcangi RC, Borsello T. Sex Impact on Tau-Aggregation and Postsynaptic Protein Levels in the P301L Mouse Model of Tauopathy. J Alzheimers Dis. 2017;56:1279-1292.

Buccarello L, Borsello T. The Tat-Ab1-6A2V(D) peptide against AD synaptopathy. Oncotarget. 2017 Feb 14;8(7):10773-10774. doi: 10.18632/oncotarget.14604. PubMed PMID: 28121622; PubMed Central PMCID: PMC5355218. Ardiles AO, Grabrucker AM, Scholl FG, Rudenko G, Borsello T. Molecular and Cellular Mechanisms of Synaptopathies. Neural Plast. 2017;2017:2643943. doi: 10.1155/2017/2643943. Epub 2017 Apr 30. PubMed PMID: 28540088; PubMed Central PMCID: PMC5429942

STAFFTiziana Borsello, Dr. Sci. Biol.

Capo Laboratorio

IRFMN48


Gli interessi di ricerca spaziano nelle aree delle Neuroscienze Com-portamentali e della Psicofarmacologia.I progetti di ricerca si concentrano principalmente su modelli speri-mentali animali e la loro applicazione traslazionale a disturbi umani complessi, come l’abuso di sostanze psicoattive, l’ansia e la de-pressione.Studio degli effetti causati dall’uso ricreazionale di sostanze d’abuso negli ado-lescenti. La diffusione di questa modalità di consumo di sostanze d’abuso e in aumento e sta diventando un problema a livello globale, anche se non porta alla tossicodipendenza e alla dipendenza.Caratterizzazione degli effetti comportamentali e farmacologici delle cosiddette “Nuove Sostanze Psicoattive” per stabilire il loro meccanismo d’azione a livello cerebrale. L’obiettivo e comprendere come queste alterazioni possano rinforzare il comportamento per indurne l’assunzione ed eventualmente l’abuso.Studio dei sistemi neuronali coinvolti nel passaggio da uso ricreazionale di so-stanze psicoattive alla dipendenza, sia negli adolescenti sia negli adulti.Caratterizzazione delle basi neurali dei meccanismi di apprendimento alla base della dipendenza, nonché le basi molecolari e neurochimiche degli effetti condi-zionati dalle sostanze d’abuso che inducono comportamenti di ricerca anche nei soggetti formalmente disintossicati.Studio dell’efficacia preclinica di agenti farmacologici nel controllo della ricerca di sostanze d’abuso.Gli approcci sperimentali includono test comportamentali e cognitivi nei roditori da laboratorio. Sono disponibili tecniche di auto-somministrazione endovenosa e orale di varie sostanze d’abuso così come di rinforzi appetibili quali cibo, sacca-rina e saccarosio. Inoltre, sono disponibili tecniche di condizionamento operante per lo studio dell’estinzione e della ricaduta da stimoli rinforzo-associati. Tecniche di preferenza condizionata alle sostanze d’abuso sono utilizzate per studiare i meccanismi neuronali alla base di acquisizione, espressione, estinzione e rein-tegrazione di tale fenomeno. Farmacologia (sistematica e intra-cerebrale), lesioni neuronali mirate a precisi circuiti neuronali, tecniche di istochimica e risonanza magnetica funzionale completano l’approccio sperimentale pre-clinico utilizzato.

CAPO LABORATORIO

Luigi Cervo, PhD.

Ph.D. dalla Open University, Milton Keynes, U.K., dal 2006 è responsa-bile del Laboratorio di Psicofarmacolo-gia Sperimentale.

1978-2001: ricercatore poi Capo dell’Unità di Farmacologia Compor-tamentale presso il Laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto Mario Negri.

1981-1983 ha trascorso un periodo formativo presso il Dipartimento di Psichiatria dell’Università di Chicago (Prof. Charles Robert Schuster).

Autore e coautore di molte pubbli-cazioni scientifiche peer-reviewed, relatore di numerose comunicazioni a congressi internazionali, è revisore scientifico di diverse riviste scientifiche internazionali.

Membro della European Society for Neuroscience, European Behavioural Pharmacological Society, Società Ita-liana di Neuroscienze e della Società Italiana di Farmacologia.


LABORATORIO PSICOFARMACOLOGIA SPERIMENTALE


IRFMN 49


Sviluppando ulteriormente modelli sperimentali di ricaduta nella ricerca di sostan-ze d’abuso abbiamo studiato la nicotina, principale causa di morte evitabile per il Ministero della Salute. Abbiamo dimostrato che stimoli ambientali ad essa as-sociati sono in grado di indurre ricaduta sperimentale nel ratto da laboratorio, anche dopo un lungo periodo di astinenza. Abbiamo dimostrato che una singola somministrazione di N-acetilcisteina, è in grado di ridurre il comportamento di ri-cerca della nicotina innescato dalla presentazione di stimoli associati alla nicotina in ratti astinenti e che questo effetto sembra essere mediato dai recettori per il glutammato LU2/3 (Moro et al., 2017). Più recentemente sempre utilizzando il ratto da laboratorio, abbiamo dimostrato che 2 nuove sostanze psicoattive (NSP) penetrano il sistema nervoso centrale e, con profilo farmacologico diverso [psicostimolante (4,4’-DMAR) vs. analgesico (AH-7921)] inducono chiari effetti motivazionali positivi. Inoltre, il trattamento ripe-tuto con AH-7921 induce tolleranza all’effetto analgesico mentre il trattamento cronico con 4,4’ DMAR induce sensibilizzazione in accordo con il loro mecca-nismo d’azione/profilo farmacologico. Si sono inoltre identificati diversi metaboliti potenzialmente attivi di entrambe le sostanze in studio (Lucchetti et al., 2017; Lucchetti et al., 2017).


Ballerini A, Moro F, Nerini IF, Marzo CM, Di Clemente A, Ferrari M, D’Incalci M, Biondi A, Colombini A, Conter V, Porcu L, Cervo L, Rizzari C, Zucchetti M.Pharmacodyna-mic effects in the cerebrospinal fluid of rats after intravenous administration of different asparaginase formulations. Cancer Chemother Pharmacol. 2017; 79:1267-1271. Lucchetti J, Marzo CM, Passoni A, Di Clemente A, Moro F, Bagnati R, Gobbi M, Cervo L. Brain Disposition of cis-para-Methyl-4-Methylaminorex (cis-4,4’-DMAR) and Its Potential Me-tabolites after Acute and Chronic Treatment in Rats: Correlation with Central Behavioral Effects. J Pharmacol Exp Ther. 2017; 361:492-500. Lucchetti J, Marzo CM, Di Clemente A, Cervo L, Gobbi M. A validated, sensitive HPLC-MS/MS method for quantification of cis-para-methyl-4-methylaminorex (cis-4,4’-DMAR) in rat and human pla-sma: application to pharmacokinetic studies in rats. Drug Test Anal. 2017; 9: 870-879.

STAFFLuigi Cervo, PhD. Capo Laboratorio

IRFMN50


Il laboratorio studia i meccanismi alla base delle malattie da prioni, un gruppo di patologie degenerative del sistema nervoso centrale che colpiscono l’uomo e altri mammiferi. Si tratta di malattie rare che insorgono in genere in età adulta; dopo la comparsa dei primi sintomi evolvono rapidamente, portando inevitabilmente alla mor-te. Queste malattie dipendono dall’alterazione della struttura di una particolare proteina cellulare, chiamata proteina prionica o PrP. La maggior parte insorge in modo sporadico, senza una causa identificata. Il 15% dei casi, invece, dipende da mutazioni nel gene della PrP sul cromosoma 20. La PrP alterata (det-ta prione) ha la capacità di indurre il cambiamento della struttura della PrP norma-le; per questo motivo, sono possibili anche (rarissimi) casi di trasmissione per via infettiva, come nel caso del cosiddetto morbo della mucca pazza (encefalopatia spongiforme bovina), che si è trasmesso ad alcuni esseri umani.Gli obiettivi specifici del programma di ricerca: • Comprendere i meccanismi responsabili dell’eterogeneità fenotipica delle ma-lattie da prioni di origine genetica;• Identificare molecole in grado di inibire la conversione della PrP nella sua forma patologica;• Studiare proteine con meccanismi di propagazione prione-simili.


I pazienti affetti da CJD mostrano un’elevata suscettibilità alle crisi epilettiche e alti livelli cerebrali della citochina proinfiammatoria IL-1. Abbiamo dimostrato che l’anakinra, una forma ricombinante dell’antagonista endogeno del recettore di IL-1 che viene usato per trattare l’artrite reumatoide, riesce a normalizzare la neu-rotrasmissione ippocampale e a ridurre la suscettibilità alle crisi epilettiche in un modello murino di CJD (Bertani et al., 2017). Questi risultati suggeriscono che farmaci antiinfiammatori che hanno come bersaglio l’IL-1 possano essere utili nel trattamento dei sintomi della malattia.Abbiamo ridefinito il meccanismo di azione antiprionico della clorpromazina, un farmaco antipsicotico capace di inibire la replicazione del prione (Stincardini et al., 2017); inoltre abbiamo identificato una nuova molecola in grado di inibire la replicazione del prione e contrastare la neurotossicità della PrP mutata (Massi-

CAPO LABORATORIO

Roberto Chiesa, Dr. Biol.

Laureato in Scienze Biologiche con in-dirizzo genetico all’Università di Pavia nel 1991.

Dal 1996 al 2000 ha lavorato alla Wa-shington University di St. Louis, Mis-souri, USA.

Nel 2001 è tornato in Italia con una posizione di Telethon Scientist presso l’Istituto Mario Negri, dove dal 2009 dirige il laboratorio di Neurobiologia dei Prioni.


LABORATORIO NEUROBIOLOGIA DEI PRIONI


IRFMN 51

gnan et al., 2017).Abbiamo infine contribuito a validare la proteina ciclofillina A come bersaglio tera-peutico nella sclerosi laterale amiotrofica (Pasetto et al., 2017), e a caratterizzare il ruolo della chinasi c-jun nella degenerazione oculare in un modello murino di malattia di Alzheimer (Bucarello et al., 2017).


Bertani I, Iori V, Trusel M, Maroso M, Foray C, Mantovani S, Tonini R, Vezzani A, Chie-sa R. Inhibition of IL-1b signaling normalizes NMDA-dependent neurotransmission and reduces seizure susceptibility in a mouse model of Creutzfeldt-Jakob disease J Neurosci 37:10278-10289, 2017

Stincardini C, Massignan T, Biggi S, Elezgarai S R, Sangiovanni V, Vanni I, Pancher M, Adami V, Moreno J, Stravalaci M, Maietta G, Gobbi M, Negro A, Requena J R, Castilla J, Nonno R, Biasini E. An antipsychotic drug exerts anti-prion effects by altering the localization of the cellular prion protein PLoS One 12:e0182589, 2017

Massignan T, Sangiovanni V, Biggi S, Stincardini C, Elezgarai S R, Maietta G, Andreev I A, Ratmanova N K, Belov D S, Lukyanenko E R, Belov G M, Barreca M L, Altieri A, Kurkin A V, Biasini E. A small-mo-lecule inhibitor of prion replication and mutant prion protein toxicity ChemMedChem 12:1286-1292, 2017

Pasetto L, Pozzi S, Castelnovo M, Basso M, Estevez A G, Fumagalli S, De Simoni M G, Castellaneta V, Bigini P, Restelli E, Chiesa R, Trojsi F, Monsurrò M R, Callea L, Malesevic M, Fischer G, Freschi M, Tortarolo M, Bendotti C, Bonetto V. Targeting extracellular cyclophilin A reduces neuroinflammation and extends survival in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis J Neurosci 37:1413-1427, 2017 Buccarello L, Sclip A, Sacchi M, Castaldo A, Bertani I, Re Cecconi A D, Maestroni S, Zerbini G, Nucci P, Borsello T. The c-jun N-terminal kinase plays a key role in ocular degenerative changes in a mouse model of Alzheimer disease suggesting a correlation between ocular and brain pathologies. Oncotar-get 8: 83038-83051, 2017

STAFFRoberto Chiesa, Dr. Biol.

Capo Laboratorio

Astrociti IL-1b-positivi nell’ippocampo di topi transgenici modello di malattia di Creutzfeldt-Jakob.

IRFMN52


Studio dei meccanismi patogenetici del danno cerebrale acuto e dell’identificazione di nuovi interventi terapeutici per ictus e trauma cranico mediante modelli sperimentali in vitro e in vivo, e studi su pazienti. Il laboratorio ha contribuito alla dimostrazione che l’infiam-mazione modula in modo significativo il danno cerebrale in queste patologie e all’identificazione di strategie terapeutiche volte a con-trollare la risposta infiammatoria. Linee di ricerca: 1) Il sistema del complemento nel danno cerebrale acuto: gli studi effettuati han-no dimostrato che l’inibizione del complemento mediante C1-inibitore o della via delle lectine hanno un potente effetto neuroprotettivo ed un’ampia finestra tera-peutica: i meccanismi implicati sono attualmente oggetto di studio. 2) Cellule immunocompenti nel danno cerebrale: polarizzazione di microglia e macrofagi e loro ruolo nell’evoluzione del danno cerebrale, studio della relazione morfologia-fenotipo-funzione nella microglia, analisi della fagocitosi in vivo e ruolo patogenetico. 3) Endotelio cerebrale e tromboinfiammazione: studio degli eventi vascolari me-diante analisi emodinamica con microscopia a due fotoni e del fenotipo dell’at-tivazione endoteliale in modelli di ictus e trauma cranico; analisi dell’attivazione endoteliale in colture cellulari esposte a stress ipossici e infiammatori. Il laborato-rio studia inoltre l’infiammazione in pazienti con placche aterosclerotiche, modifi-cazioni vascolare associate alla patologia cardiovascolare.


• La via lectinica di attivazione del complemento è coinvolta nella patologia ischemica cerebrale in quanto mediatrice di effetti trombinfiammatori tutt’ora scarsamente investigati. Gli studi svolti sono stati focalizzati a comprendere il ruolo di questa via nei processi aterosclerotici. Abbiamo dimostrato la presenza delle proteine della via lectinica nel plasma e in reperti istologici di placche ate-rosclerotiche ottenute da pazienti con stenosi carotidea ostruttiva, sottoposti ad endoartectomia e la loro associazione con l’instabilità della placca, un importante fattore di rischio per l’ictus.

CAPO LABORATORIO

Maria Grazia De Simoni, Dr. Sci. Biol.

Maria Grazia De Simoni. 1978: laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano, 110/110 cum laude. 1981: PhD in Farmacologia, Ist. Mario Negri. 1981-1982: post-dottorato presso IN-SERM U171, Lione, Francia.

Autrice di circa 160 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali. Ha tenuto più di 100 seminari in Europa, Stati Uniti e Australia. Ha organizzato diverse edizioni del meeting internazio-nale “Brain Ischemia and Stroke”.

Membro del Board of Directors dell’In-ternational Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism (ISCBFM) e Pre-sidente dell’Education Committee.


LABORATORIO INFIAMMAZIONE E SISTEMA NERVOSO CENTRALE


IRFMN 53

• Il ruolo della via lectinica del complemento è stato studiato anche nel trau-ma cranico. I risultati ottenuti utilizzando un modello murino hanno consentito di dimostrare che l’inibizione selettiva di questa via induce neuroprotezione, in particolare attenuazione dei deficit neurologici, incremento di neurogenesi e di astrogliosi protettiva. La rilevanza di questo meccanismo patogenetico è stata quindi ulteriormente confermata da studi effettuati su contusioni cerebrali umane che hanno mostrato per la prima volta la presenza diretta di componenti della via lectinica cerebrali nei pazienti e la loro associazione con la severità del danno.• In modelli di danno cerebrale acuto e cronico abbiamo dimostrato che trat-tamenti farmacologici o con cellule staminali inducono modificazioni in senso protettivo di microglia e/o macrofagi reclutati nel tessuto nervoso leso. Queste modificazioni possono essere analizzate mediante la misura dell’espressione di marcatori di immunofenotipo e di morfologia cellulare che consentono di ottenere una caratterizzazione qualitativa e quantitativa del fenotipo delle cellule immuno-


De Blasio D, Fumagalli S, Orsini F, Neglia L, Ortolano F, Zanier E R, Picetti E, Locatelli M, Stocchetti N, Longhi L, Garred P, De Simoni MG. Human brain trauma severity is associated with lectin complement pathway activation. J Cereb Blood Flow Metab, E-pub.

Pilely K, Fumagalli S, Rosbjerg A, Genster N, Skjoedt M-O, Perego C, Ferrante A M R, De Simoni MG, Garred P. C-reactive protein binds to cholesterol crystals and co-localizes with the terminal complement complex in human atherosclerotic plaques. Front Immunol 2017; 8: 1040

De Blasio D, Fumagalli S, Longhi L, Orsini F, Palmioli A, Stravalaci M, Vegliante G, Zanier E R, Bernardi A, Gobbi M, De Simoni MG. Pharmacological inhibition of mannose binding lectin ameliorates neuro-behavioral dysfunction following experimental traumatic brain injury. J Cereb Blood Flow Metab 2017; 37 : 938-950

Fumagalli S, Perego C, Zangari R, De Blasio D, Oggioni M, De Nigris F, Snider F, Garred P, Ferrante A M, De Simoni MG. Lectin pathway of complement activation is associated with vulnerability of athero-sclerotic plaques. Front Immunol 2017; 8 : 288

Pasetto L, Pozzi S, Castelnovo M, Basso M, Estevez AG, Fumagalli S, De Simoni MG, Castellaneta V, Bigini P, Restelli E, Chiesa R, Trojsi F, Monsurrò MR, Callea L, MaleševiC M, Fischer G, Freschi M, Tortarolo M, Bendotti C, Bonetto V. Targeting extracellular cyclophilin A reduces neuroinflammation and extends survival in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurosci, 2017; 37:1413-1427.

STAFFMaria Grazia De Simoni,

Dr. Sci. Biol. Capo Laboratorio

La deposizione degli attivatori della via lectinica del complemento sull’endo-telio cerebrale rappresenta un evento patogenetico importante nel danno cerebrale acuto ischemico e traumati-co. Un insulto ischemico o traumatico induce un’attivazione dell’endotelio ce-rebrale. Molecole normalmente presenti in circolo che fungono da attivatori della via lectinica del complemento sono in grado di riconoscere e legare molecole esposte sulla superfice dell’endotelio attivato. Questo evento attiva molte-plici meccanismi pro-infiammatori e pro-trombotici e contribuisce all’instau-rasi della lesione cerebrale. Strategie che interferiscono con questa depo-sizione inducono neuroprotezione con un’ampia finestra terapeutica.

IRFMN54


• Modelli murini per lo sviluppo di nuove terapie per la sindrome di Rett• Ruolo della serotonina cerebrale nell’attività motoria spontanea e indotta da farmaci• Studio delle basi neurobiologiche dell’azione delle sostanze psi cotrope • Studio delle basi neurobiologiche del comportamento animale


Identificazione di alterazioni dell’attività motoria spontanea in topi triptofa no idrossilasi-2 knockout, che non producono serotonina cerebrale.

Identificazione di un trattamento farmacologico in grado di ridurre il deficit mo torio nei topi modello di sindrome di Rett, agendo potenzialmente sulle cause primarie della patologia.

CAPO LABORATORIO

Roberto William Invernizzi, Dr. Sci. Biol.

Ha iniziato la sua carriera nel labora-torio di Neurofarmacologia dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano nel 1976, dove, ad oggi, è responsabile del Laboratorio di Neurochimica e Comportamento.

Nel 1986 si è laureato in Scienze Biologiche all’Università degli Studi di Milano.

Ha trascorso brevi periodi di formazio-ne all’Istituto Karolinska di Stoccolma (1988) e alla Nihon University di Tokio (1995).

Nel 1996 è stato nominato capo dell’Unità di Microdialisi Intracerebrale.


LABORATORIONEUROCHIMICA COMPORTAMENTO


Pozzer D, Favellato M, Bolis M, Invernizzi RW, Solagna F, Blaauw B, Zito E. Endopla-smic Reticulum Oxidative Stress Triggers Tgf-Beta-Dependent Muscle Dysfunction by Accelerating Ascorbic Acid Turnover. Sci Rep 2017, 7:40993.


IRFMN 55

STAFFRoberto William Invernizzi,

Dr. Sci. Biol., Capo Laboratorio

Mirjana Carli,Capo dell’Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo

IRFMN56


Nel corso degli ultimi trent’anni le indagini svolte nel Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica si sono indirizzate principalmente allo studio dell’epidemiologia, clinica e farmacologia (studi di fase I, II, III e studi osservazionali) della demenza e dell’uso degli psicofar-maci in età geriatrica. Una vasta indagine è stata condotta nella popolazione generale dei grandi anziani residenti in provincia di Varese per studiare la prevalenza, l’incidenza e i fattori di rischio delle demenze (Monzino 80-plus Study). Le nostre ricerche si sono estese allo studio di come le varie patologie, in particolare l’anemia, possano influire sulle condizioni clini-che, cognitive e funzionali dell’anziano utilizzando i dati raccolti in un’altra estesa indagine di popolazione a Biella (Studio Salute e Anemia), e alla valutazione dell’assistenza al malato terminale negli hospice (in collaborazione con l’Hospice “Via di Natale Franco Gallini”). In collaborazione con la Divisione di Geriatria degli Ospedali Regionali di Lugano e Mendrisio, Svizzera, viene valutato l’impatto di variabili cognitive, funzionali e di mobilità su outcome associati alla salute o sulla progressione di malattia in pazienti ospedalizzati o ambulatoriali (Canton Ticino Study). Il nostro Laboratorio è da sempre impegnato nell’opera di sviluppo e validazione di strumenti in grado di valutare attendibilmente i diversi aspetti che caratterizzano l’espressione clinica delle demenze e della malattia di Alzheimer: deficit cognitivi, incompetenza funzionale e disturbi del comportamento, nonché misure d’outcome “globali”.


Nello studio prospettico di popolazione Monzino 80-plus, la prevalenza di un grave deficit visivo o uditivo continua ad aumentare anche nel grande anziano. Nello studio trasversale, la presenza di un grave deficit uditivo risultava signifi-cativamente associata a misure di abilità o di competenza cognitiva nel grande anziano (80-99 anni), ma non nei centenari. Nello studio prospettico, il rischio di sviluppare una demenza associato alla presenza all’intervista iniziale di un grave deficit uditivo risultava leggermente aumentato nel grande anziano ma non nei centenari. La presenza di demenza non risultava invece significativamente asso-ciata a una storia di grave deficit visivo.In collaborazione con il Dipartimento di Scienze Biomediche della Humanitas Uni-

CAPO LABORATORIO

Ugo Lucca, MSc.

Nel corso degli ultimi trent’anni il cen-tro della sua ricerca è stato l’epidemio-logia delle demenze e dell’invecchia-mento e la farmacologia clinica dei trattamenti anti-demenza.

Ha condotto diversi studi clinici di far-maci anti-demenza.

E’ il responsabile di due grandi studi prospettici di popolazione negli anziani e nei grandi anziani (lo Studio Monzi-no-80 plus in provincia di Varese e lo Studio Salute e Anemia a Biella) e del-la parte neuropsicologica del Canton Ticino Study in Svizzera.


LABORATORIONEUROPSICHIATRIA GERIATRICA


IRFMN 57

versity, avvio dello studio “Aging of hematopietic stem cells - molecular archi-tecture of marrow dysplasia and clinical contribution of ineffective hematopoiesis to frailty in the elderly” volto a esaminare l’architettura molecolare della displasia del midollo e il contributo clinico dell’ematopoiesi inefficace alla fragilità dell’an-ziano. La definizione dell’architettura molecolare della displasia midollare potreb-be consentire di migliorare l’attuale diagnosi e classificazione dell’anemia negli anziani e la definizione del rischio individuale di morbilità/mortalità associata alla malattia. Infine, nei pazienti con displasia del midollo il sequenziamento potreb-be consentire di prevedere la vulnerabilità di un particolare genotipo a specifici interventi terapeutici, fornendo così una base per ottimizzare a livello individuale i tempi e le modalità degli interventi terapeutici.Il numero medio di terapie farmacologiche croniche per centenario è di circa 3, con un soggetto ogni quattro in politerapia (cioè in trattamento con cinque o più farmaci). In linea con altri studi su pazienti “giovani anziani”, le classi più rappre-sentate sono i farmaci antitrombotici e i farmaci attivi sul sistema cardiovascolare. Di nota l’utilizzo cronico in circa un terzo dei soggetti di farmaci inibitori della pompa protonica: diverse pubblicazioni hanno mostrato che questi farmaci sono spesso prescritti in maniera inappropriata. A partire dal 2017 è stata avviata una collaborazione con due cliniche del dipartimento di scienze mediche. I cardiologi effettuano una visita cardiologica completa, inclusi ecocardiogramma, ECG e va-riabilità della frequenza cardiaca. I dentisti effettuano un esame obiettivo del cavo orale con brushing della mucosa orale per studi biologici.In collaborazione con l’hospice “Via di Natale” di Aviano stanno proseguendo i due progetti di ricerca nei pazienti con tumore in stadio terminale avviati nel 2016. Nel primo studio sono coinvolti i medici della struttura allo scopo di indivi-duare, in aggiunta al giudizio clinico, un insieme di variabili in grado di migliorare l’accuratezza della stima dell’attesa di vita in questi pazienti. Nel secondo studio è coinvolto il personale infermieristico per la valutazione qualitativa dell’accom-pagnamento verso una buona morte nelle ultime ore di vita dei malati terminali.


Riva E, Colombo R, Moreo G, Mandelli S, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Lucca, U, Mannucci PM, Nobili A. Prognostic value of degree and types of anaemia on clini-cal outcomes for hospitalised older patients. Arch Gerontol Geriatr 2017; 69: 21-30.

Chiesa D, Marengoni A, Nobili A, Tettamanti M, Pasina L, Franchi C, Djade C D, Corrao S, Salerno F, Marcucci M, Romanelli G, Mannucci P M, REPOSI InvestigatorsAntipsychotic prescription and mortality in hospitalized older personsPsychogeriatrics 2017; 17: 397-405.

Marzona I, Avanzini F, Lucisano G, Tettamanti M, Baviera M, Nicolucci A, Roncaglioni M C, Risk and Prevention Collaborative GroupAre all people with diabetes and cardiovascular risk factors or microvascular complications at very high risk? Findings from the Risk and Prevention StudyActa Diabetol 2017; 54: 123-131.

Baviera M, Avanzini F, Marzona I, Tettamanti M, Vannini T, Cortesi L, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Trevisan R, Roncaglioni M CCardiovascular complications and drug prescriptions in subjects with and without diabetes in a Nor-thern region of Italy, in 2002 and 2012Nutr Metab Cardiovasc Dis 2017; 27: 54-62.

Baviera M, Roncaglioni M C, Tettamanti M, Vannini T, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Beghi EDiabetes mellitus: a risk factor for seizures in the elderly - a population-based studyActa Diabetol 2017; 54: 863-870.

Pasina L, Cortesi L, Tettamanti M, Nobili A, Mannucci P M, REPOSI InvestigatorsUse of non-steroidal anti-inflammatory drugs and analgesics in a cohort of hospitalized elderly patients: results from the REPOSI studyEur J Intern Med 2017; 38: e11-e12.

STAFFUgo Lucca, MSc. Capo Laboratorio

Emma Riva, Dr.Med.Chir.Capo Unità

di Farmacologia Geriatrica

Mauro Tettamanti, Dr.Sci.Biol.Capo Unità

di Epidemiologia Geriatrica

IRFMN58


Il Laboratorio e le relative Unità coordinano e promuovono:• progetti sull’appropriatezza prescrittiva nel paziente anziano fra-gile, con polipatologie e politerapia, con particolare riferimento al rischio iatrogeno, alle interazioni tra farmaci, al deprescribing e alla farmacovigilanza;• progetti in ambito di salute pubblica per lo studio della qualità degli interventi e la tutela dei diritti in salute mentale; • progetti di farmacoepidemiologia mediante l’uso di database amministrativi e attraverso modelli di record-likage e network analisi applicabili ai big-data per lo studio della complessità, politerapia e fragilità negli anziani; • il Registro REPOSI (REgistro POliterapie Società Italiana di Medicina Interna), una rete-osservatorio di oltre 80 reparti di medicina interna e geriatria, per lo stu-dio degli anziani ospedalizzati;• con enti pubblici nazionali e internazionali e associazioni di familiari, progetti di monitoraggio e di outcome research per lo studio dell’impatto dell’organizzazione dei servizi sulla salute mentale, sulla fragilità (FOCUS Project, http://focus-aha.eu/home) e sulla qualità della vita in diversi setting di cura; • attività di formazione e educazione sui temi dell’appropriatezza prescrittiva, ade-renza alle terapie, farmacovigilanza e salute mentale rivolte a medici, farmacisti, operatori socio-sanitari e cittadini.Inoltre, hanno sviluppato INTERCheck-WEB® (https://clinicalweb.marionegri.it/intercheckweb/) un sistema computerizzato di supporto alla prescrizione per ot-timizzare la prescrizione farmacologica che è utilizzato in vari studi e in diverse strutture ospedaliere e di lungodegenza.Infine, presso il laboratorio è operativo un Servizio di Informazione sui Farmaci per gli anziani.


L’allettamento, la funzionalità renale gravemente ridotta, recenti ricoveri ospedalie-ri, la demenza e l’ipoalbuminemia sono risultati associati ad un più alto rischio di mortalità a tre mesi nei pazienti non oncologici dimessi dai reparti di medicina in-terna e geriatria. Nei reparti di medicina interna e di geriatria del registro REPOSI, la proporzione di pazienti con un minor consumo di farmaci alla dimissione è au-

CAPO LABORATORIO

Alessandro Nobili, Dr. Med. Chir.

Laureato a pieni voti “cum laude” in Medicina e Chirurgia presso l’Univer-sità Statale di Milano è specializzato in Ricerca Biotecnologica e Farmacoepi-demiolgica.

Esperto in metodologia della ricerca clinica e in farmacologia geriatrica è promotore e coordinatore di numerosi progetti di ricerca nel settore della va-lutazione della qualità delle cure e dei servizi e dell’appropriatezza prescritti-va nell’anziano.

E’ autore di numerose pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali e nazionali.


LABORATORIO VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ DELLE CURE E DEI SERVIZI PER L’ANZIANO


IRFMN 59

mentata nel corso degli anni. Nelle persone anziane ospedalizzate si è riscontrato un alto grado di prescrizioni inappropriate tra i pazienti trattati con antipiastrinici per la prevenzione primaria (sovra-trattamento), e un sotto-trattatamento dei pazienti in prevenzione secondaria, nonostante la consolidata evidenza dei benefici degli antipiastrinici in questo contesto. Utilizzando l’analisi di corrispondenza multipla tra gli anziani ospedalizzati, sono stati individuati quattro diversi fenotipi di fragilità. La presenza di anemia lieve è un predittore di risopedalizzazione nei pazienti an-ziani, mentre il rischio di mortalità a tre mesi aumenta proporzionalmente alla gra-vità dell’anemia. Tipo (normocitica e macrocitica) e gravità dell’anemia aumentano il rischio di riospedalizzazione e mortalità. La comunicazione sulla prevenzione e la gestione della fragilità dovrebbe essere basata su un paradigma di resilienza e sulla capacità di adattamento. Considerare le opinioni degli stakeholder sulla prevenzione della fragilità è un fattore di salute pubblica importante. La gestione della fragilità dovrebbe avvenire in modo più integrato e incentrato sui reali bisogni delle persone. È stato dimostrato che i programmi di esercizio fisico sono efficaci per ridurre o posticipare la fragilità, ma solo se condotti in gruppi. L’utilizzo di uno strumento specifico e la formazione per l’identificazione di pazienti a rischio di psicosi, nel quadro dell’integrazione di servizi di salute mentale ha permesso di intercettare un numero significativo di giovani con stati mentali a rischio di psicosi. Le persone con disturbo bipolare hanno accesso a interventi psicosociali di pro-vata efficacia solo sporadicamente.


Ardoino I, Rossio R, Di Blanca D, et.al. Appropriateness of antiplatelet therapy for pri-mary and secondary cardio- and cerebrovascular prevention in acutely hospitalized older people. Br J Clin Pharmacol. 2017; 83: 2528-2540.

Barbato A, Civenti G, D’Avanzo B. Community residential facilities in mental health services: A ten-year comparison in Lombardy. Health Policy. 2017; 121: 623-628.

D’Avanzo B, Shaw R, Riva S, et.al. Stakeholders’ views and experiences of care and interventions for addressing frailty and pre-frailty: A meta-synthesis of qualitative evidence. PLoS One. 2017 Jul 19;12(7):e0180127.

Franchi C, Ardoino I, Nobili A, et.al. Pattern of in-hospital changes in drug use in the older people from 2010 to 2016. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017; 26:1534-1539.

Marcucci M, Franchi C, Nobili A, et.al. Defining Aging Phenotypes and Related Outcomes: Clues to Recognize Frailty in Hospitalized Older Patients. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017; 72:395-402.

STAFFAlessandro Nobili, Dr.Med.Chir.

Capo Laboratorio

Barbara D’Avanzo, Dr.Fil.Capo Unità per la Qualità degli Interventi e la Tutela dei Diritti in Salute Mentale

Carlotta Franchi, Dr.Farm. Capo Unità di Ricerca

Farmaco-epidemiologica nell’Anziano

Luca Pasina, Dr.Farm., Capo Unità di Farmacoterapiae Appropriatezza Prescrittiva

Nel registro avviato nel 2008 sono

stati reclutati più di 6000 pazienti

ultrasessantacinquenni di 107 re-

parti ospedalieri di medicina inter-

na e geriatria italiani e 15 spagnoli

e oltre 300 medici e ricercatori.

IRFMN60


La ricerca corrente e’ relativa alla neurobiologia delle malattie del sistema nervoso centrale comprendendo aree di ricerca nel set-tore delle neuroscienze, neurofarmacologica e neuroimmunologia. Piu’ specificamente, il laboratorio studia con approcci multidisci-plinari le modificazioni molecolari, strutturali, epigenetiche e fun-zionali coinvolte nella eziopatogenesi delle crisi epilettiche e delle co-morbidita’ cognitive associate. La ricerca si focalizza su mediatori neuroin-fiammatori e sulle molecole atte alla risoluzione del fenomeno neuroinfiammatorio, un substrato patologico in epilessia, utilizzando modelli animali di epilessia. Ci occupiamo di forme di epilessia sia acquisita che genetica nell’adulto e nella popolazione pediatrica. Il nostro programma di ricerca include la identificazione preclinica e la validazione clinica di biomarcatori non invasivi di epilessia con valore prognostico e predittivo della risposta terapeutica. Allo scopo misuriamo molecule nel sangue, studiamo particolari alterazioni di metaboliti nel cervello con la risonanza magnetica spettroscopica e specifici alterazioni elettroencefalogra-fiche che si manifestano nella fase prodromica della malattia. Utilizzando modelli sperimentali stiamo sviluppando nuovi farmaci contro specifici bersagli patologici che possano modificare favorevolmente il decorso della malattia e non solo atte-nuarne i sintomi. Il nostro fine ultimo e’ quello di trasferire le nuove conoscenze e trattamenti dal contesto preclinico alle applicazioni cliniche.


• Abbiamo scoperto un potenziale nuovo biomarcatore meccanicistico di epi-lessia, la molecula infiammatoria HMGB1, che predice la risposta terapeutica e lo sviluppo di epilessia, e il relapse delle crisi, sia in modelli sperimentali che nei pazienti. • Abbiamo scoperto dei biomarcatori non invasivi con tecniche di imaging cere-brale, quali la risonanza magnetica in spettroscopia, e deficit cognitivi, che sono predittivi dello sviluppo di epilessia dopo un potenziale danno epilettogeno. Inol-tre, alterazioni elettroencefalografiche nella fase prodromica della malattia sono associate allo sviluppo della epilessia. • Abbiamo identificato dei trattamenti combinati antiinfiammatori o antiossidanti, con alcuni dei farmaci gia’ in uso medico, e degli interventi epigenetici con mi-

CAPO LABORATORIO

Annamaria Vezzani, Dr. Sci. Biol.

PhD in Neurofarmacologia. E’ sta-ta visiting scientist alla Universi-ty of Maryland, USA, Univeristy of Stockholm and Karolinska Institute, Sweden, Albert Einstein College of Medicine, NY, USA.

Ha ricevuto il prestigoso Research Recognition Award per la ricerca tra-slazionale dalla American Epilepsy Society.

Ha pubblicato >160 lavori originali, vari capitoli in libri scientifici e rassegne in riviste scientifiche ad alto impatto.

E’ membro del comitato scientifico della Innovative Medicine Initiative.


LABORATORIO NEUROLOGIA SPERIMENTALE


IRFMN 61

croRNA, che mediano significativi effetti terapeutici indicativi di modificazioni della malattia. In particolare, i trattamenti somministrati transitoriamente prima della in-sorgenza delle crisi o dopo che le crisi sono comparse, riducono drasticamente la frequenza delle crisi e ne bloccano la progressione. Tali trattamenti sono anche neuroprotettivi e revertono i deficit cognitivi negli animali. • Abbiamo scoperto che l’enzima Monoacil-glicerol-lipasi (MAGL) e’ un nuo-vo target per il controllo dello stato epilettico refrattario alle benzodiazepine, una emergenza clinica che si puo’ riprodurre negli animali. Inoltre questo effetto te-rapeutico sinergizza con la dieta chetogenica. Questi risultati stabiliscono una prova di principio per la traslazione del trattamento alla condizione clinica.


Bertani I, Iori V, Trusel M, Maroso M, Foray C, Mantovani S, Tonini R, Vezzani A, Chie-sa R. Inhibition of IL-1b Signaling Normalizes NMDA-Dependent Neurotransmission and Reduces Seizure Susceptibility in a Mouse Model of Creutzfeldt-Jakob Disease. J Neurosci. 2017 25;37:10278-10289.

Pauletti A, Terrone G, Shekh-Ahmad T, Salamone A, Ravizza T, Rizzi M, Pastore A, Pascente R, Liang LP, Villa BR, Balosso S, Abramov AY, van Vliet EA, Del Giudice E, Aronica E, Antoine DJ, Patel M, Walker MC, Vezzani A. Targeting oxidative stress improves disease outcomes in a rat model of acquired epilepsy. Brain. 2017;140:1885-1899.

Walker LE, Frigerio F, Ravizza T, Ricci E, Tse K, Jenkins RE, Sills GJ, Jorgensen A, Porcu L, Thip-peswamy T, Alapirtti T, Peltola J, Brodie MJ, Park BK, Marson AG, Antoine DJ, Vezzani A, Pirmohamed M. Molecular isoforms of high-mobility group box 1 are mechanistic biomarkers for epilepsy.J Clin Invest. 2017; 127:2118-2132.

Milikovsky DZ, Weissberg I, Kamintsky L, Lippmann K, Schefenbauer O, Frigerio F, Rizzi M, Sheintuch L, Zelig D, Ofer J, Vezzani A, Friedman A. Electrocorticographic Dynamics as a Novel Biomarker in Five Models of Epileptogenesis. J Neurosci. 2017; 37:4450-4461. Iori V, Aronica E, Vezzani A.Epigenetic control of epileptogenesis by miR-146a. Oncotarget. 2017; 8: 45040-4504

STAFFAnnamaria Vezzani, Dr. Sci. Biol.

Capo Laboratorio

Teresa Ravizza, Dr.Sci.Biol.Capo Unità Fisio Patologia

Comunicazione Glio-Neuronale

Stress ossidativo e neuroinfiammazione: nuovi targets teraeutici e biomarcatori in epilessia.Lo stress ossidativo, innescato nel cervello da un danno che induce epilessia sia negli animali che nell’uomo, rappresenta un meccanismo chiave per lo sviluppo delle crisi epilettiche e il deficit di memoria. I nostri studi hanno dimostrato che durante lo stress ossidativo si forma nel cervello una proteina con proprieta’ infiammatorie, chiamata HMGB1, che e’ implicata nella generazione delle crisi epilettiche. Abbiamo evidenziato che la proteina HMGB1 che si forma nel cervello durante lo stress ossidativo si puo’ misurare anche nel sangue, ed è un potenziale biomarcatore predittivo dell’evoluzio-ne della malattia in soggetti a rischio e della risposta terapeutica ai farmaci antiepilettici.

IRFMN62


Il danno cerebrale acuto di origine traumatica o emorragica si as-socia a grave disabilità cronica cognitiva e/o motoria in un’alta per-centuale di pazienti. Ad oggi non esistono terapie neuroprotettive in grado di contrastare/attenuare i processi di danno associati a trauma cranico (TBI) o emorragia intracranica (ICH). Sviluppare stra-tegie terapeutiche per questi pazienti è dunque una priorità. Negli ultimi anni sono falliti studi clinici internazionali che hanno testato farmaci con risultati promettenti in ambito sperimentale, indicando un divario tra risultati sperimentali e clinici. Obiettivo del nostro programma è quello di intensificare l’interazione e il confronto tra lavoro di laboratorio e clinico, al fine di comprendere meglio i meccanismi di danno, migliorare la predittività dei modelli sperimentali ed identificare target terapeutici ad alta rilevanza clinica. Obiettivi specifici del programma: • Comprendere i meccanismi che trasformano un danno biomeccanico in un processo cronico neurodegenerativo;• Comprendere l’eterogeneità del TBI e identificare biomarcatori di danno cerebrale acuto; • Interferire con l’evoluzione del danno riducendo I fenomeni tossici e promuo vendo la risposta riparativa e rigenerativa.


Il TBI rappresenta un fattore di rischio importante per patologie neurodegenerative croniche come la malattia di Alzheimer e l’encefalopatia cronica post-traumatica. Il deterioramento cognitivo cronico associato a TBI è una polipatologia caratteriz-zata dall’accumulo di diverse proteine (tau, beta amiloide e TDP-43). I determi-nanti cellulari e i meccanismi molecolari di questi eventi degenerativi non sono del tutto chiari. In modelli sperimentali abbiamo dimostrato che il TBI induce processi neuroinfiammatori e neurodegenerativi che persistono a lungo e si diffondono anche ad aree cerebrali non coinvolte dal danno biomeccanico iniziale (Pischiutta et al., 2017). Abbiamo dimostrato che le cellule stromali mesenchimali (MSC) esplicano la loro funzione protettiva attraverso la secrezione di molecole/fattori solubili che interagiscono con le cellule danneggiate stimolando eventi plastici e rigenerativi (Sammali et al., 2017).

CAPO LABORATORIO

Elisa Roncati Zanier, Dr. Med.Chir.

Medico, specialista in anestesia e ria-nimazione. È stata ricercatrice presso il Neurotrauma Laboratory (UCLA, California, 2001-03).

È stata dirigente medico presso la terapia intensiva di Neuroscienze, Ospedale Policlinico Milano (2003-08).

Dal 2007 è docente a contratto in Anestesia e Rianimazione presso l’Università di Milano.

Dal 2008 è ricercatrice presso l’Istituto Mario Negri di Milano e dirige il labora-torio di Danno Cerebrale Acuto e Stra-tegie Terapeutiche dal 2016.


LABORATORIO DANNO CEREBRALE ACUTO E STRATEGIE TERAPEUTICHE


IRFMN 63

Abbiamo pianificato un primo studio clinico di fase I/II – “studio MATRIx” (Me-senchymAl Traumatic bRain Injury) – con lo scopo di verificare la fattibilità e la sicurezza del trattamento con MSC da midollo osseo in pazienti con TBI grave. Questo trial, attualmente in fase di valutazione, coinvolge tre neuro-rianimazioni presso l’ospedale San Gerardo di Monza, il Policlinico di Milano e l’ospedale San Raffaele, ed il Laboratorio di Terapia Cellulare e Genica Stefano Verri GMP (autorizzato da AIFA) che produrrà le MSC a partire da donatore sano third-party.


Ercole A, Magnoni S, Vegliante G, Pastorelli R, Surmacki J, Bohndiek SE, Zanier ER. Current and Emerging Technologies for Probing Molecular Signatures of Traumatic Brain Injury. Front Neurol. 2017 Aug 30;8:450.

Zoerle T, Carbonara M, Zanier ER, Ortolano F, Bertani G, Magnoni S, Stocchetti N. Rethinking Neuroprotection in Severe Traumatic Brain Injury: Toward Bedside Neu-roprotection. Front Neurol. 2017 Jul 24;8:354. doi: 10.3389/fneur.2017.00354. eCollection 2017.

Sammali E, Alia C, Vegliante G, Colombo V, Giordano N, Pischiutta F, Boncoraglio GB, Barilani M, Lazzari L, Caleo M, De Simoni MG, Gaipa G, Citerio G, Zanier ER. Intravenous infusion of human bone marrow mesenchymal stromal cells promotes functional recovery and neuroplasticity after ischemic stroke in mice. Sci Rep. 2017 Jul 31;7(1):6962. doi: 10.1038/s41598-017-07274-w.

STAFFElisa Roncati Zanier,

Dr. Med.Chir. Capo Laboratorio

Il trauma cranico induce un danno cerebrale degenerativo cronico associato ad infiamma-zione persistente come evidenziato dalla ricostruzione tridimensionale nel modello murino.

IRFMN64

DIPARTIMENTORICERCA CARDIOVASCOLARE


I laboratori afferenti al Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare svi-luppano attività di ricerca che coprono sia l’area sperimentale e di ricerca traslazionale, sia quella della valutazione clinica ed epide-miologica di farmaci e di fattori di rischio delle malattie cardiova-scolari.Aree d’interesse: • Studio dell’arresto e rianimazione cardiopolmonare nel ratto e nel maiale con lo scopo di valutare la risposta infiammatoria e il danno d’organo conseguenti alla rianimazione e nuovi trattamenti protettivi. • Studi clinici sulla defibrillazione durante rianimazione cardiopolmonare.• Valutazione di marcatori circolanti (biomarker) in studi clinici multicentrici in varie patologie.• Ricerca clinica ed epidemiologica cardiovascolare con studi osservazionali e sperimentazioni cliniche in collaborazione con una vasta rete di Medici di Medi-cina Generale.• Analisi delle prescrizioni, dei ricoveri e delle prestazioni ambulatoriali di grandi data-base amministrativi.• Monitoraggio di studi clinici prevalentemente non-profit con monitor certificati ed abilitazione all’uso di Eudravigilance per la sottomissione online dei report di safety.


Esperimenti condotti sul maiale suggeriscono che la ventilazione con argon 70% e ossigeno a partire dall’inizio delle manovre rianimatorie migliora il recupero delle funzioni neurologiche e riduce i danni a livello cerebrale e cardiaco. E’ in program-ma un primo studio clinico di sicurezza con inizio previsto nel 2018.L’analisi spettrale in tempo reale dell’onda di fibrillazione ventricolare, genera un valore (AMSA) che rappresenta uno dei predittori più accurati del successo del-la defibrillazione. Dopo la ricerca condotta con il contributo del 118 lombardo (Azienda Regionale Emergenza e Urgenza, AREU), verrà avviato uno studio clini-co prospettico multicentrico per verificare che l’uso di AMSA migliori la prognosi dei pazienti colpiti da arresto cardiaco.Tra i vari studi su biomarcatori nella sepsi grave/shock settico (studio ALBIOS), il

CAPO DIPARTIMENTO

Roberto Latini, Dr. Med. Chir.

Laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 presso l’Università di Milano, Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica dell’Istituto Mario Negri dal 1973 ad oggi.

Dal 1981 al 1983 Cardiology Fellow presso lo Stanford University Medical Center, CA.

È membro dal 1991 di Steering Com-mittee di studi clinici multicentrici in ambito cardiovascolare e dal Marzo 2013 è Capo del Dipartimento di Ri-cerca Cardiovascolare dell’ Istituto Mario Negri.

Roberto Latini è autore di oltre 300 pubblicazioni su riviste biomediche internazionali peer-reviewed.



IRFMN 65

più significativo è stato quello su due marcatori cardiologici, NT-proBNP e hsTnT: NT-proBNP, oltre a riflettere il danno cardiaco, si è rivelato un indicatore di riempi-mento volemico sensibile, che ha permesso di evidenziare gli effetti di albumina umana nei pazienti in shock.Sono in corso le randomizzazioni di uno studio multicentrico, europeo, di grandi dimensioni - SECURE (Horizon 2020) -, coordinato dal Laboratorio di Prevenzio-ne Cardiovascolare, che valuterà l’efficacia di una polipillola contenente aspirina, atorvastatina e ramipril nella prevenzione secondaria dell’infarto miocardico.E’ iniziato lo studio clinico controllato “Treat-CCM”, bando AIFA 2016, sugli effetti di un betabloccante propranololo in pazienti con la malattia rara denominata ca-vernomi cerebrali familiari.


Caironi P, Latini R, Struck J, Hartmann O, Bergmann A, Maggio G, Cavana M, To-gnoni G, Pesenti A, Gattinoni L, Masson S, ALBIOS Study Investigators Circulating biologically active adrenomedullin (bio-ADM) predicts hemodynamic sup-port requirement and mortality during sepsisChest 152: 312-320 (2017) IF: 6.044

Cucino A, Semeraro F, Scapigliati A, Luciani A, Gandolfi S, Babini G, Gabrieli A, Ristagno G, Italian Resuscitation Council Executive CommitteePost-resuscitation care in large and small University and community hospitals in ItalyResuscitation 117: e11-e13 (2017) IF: 5.23

Marzona I, Avanzini F, Lucisano G, Tettamanti M, Baviera M, Nicolucci A, Roncaglioni M C, Risk and Prevention Collaborative Group Are all people with diabetes and cardiovascular risk factors or microvascular complications at very high risk? Findings from the Risk and Prevention StudyActa Diabetol 54: 123-131 (2017) IF: 3.34

Semeraro F, Colucci M, Caironi P, Masson S, Ammollo C T, Teli R, Semeraro N, Magnoli M, Salati G, Isetta M, Panigada M, Tonetti T, Tognoni G, Latini R, Pesenti A, Gattinoni LPlatelet drop and fibrinolytic shutdown in patients with sepsisCrit Care Med E-pub: (2017) IF: 7.05

Storm C, Nee J, Sunde K, Holzer M, Hubner P, Taccone F S, Friberg H, Lopez-De-Sa E , Cariou A, Schefold J, Ristagno G, Noc M, Donker D, Andresz J, Krawczyk P, Skrifvars M B, Penketh J, Krannich A, Fries MA survey on general and temperature management of post cardiac arrest patients in large teaching and university hospitals in 14 European countries - The SPAME trial resultsResuscitation 116: 84-90 (2017) IF: 5.23



331,83Impact Factor

68H-index

(capo dipartimento)

LABORATORIFarmacologia Clinica

Cardiovascolare

FisiopatologiaCardiopolmonare

PrevenzioneCardiovascolare

Valutazione Clinicadei Farmaci

UNITÀBio-imaging

Bioinformatica

Coltura di Tessuti

EndocrinologiaCardiovascolare

Fisiologia endoteliale

Epidemiologia Cardiovascolare

Ricerca in Medicina Generale

IRFMN66


Il laboratorio incentra la sua attività su 3 aree: • la conduzione di studi clinici multicentrici di medie dimensioni di Fase 2;• la valutazione clinica e preclinica dell’attivazione bioumorale cor-relata a differenti patologie;• la gestione di una banca biologica a servizio di progetti collabo-rativi in diversi ambiti (cardiovascolare, trauma cranico, sepsi);• la valutazione in vivo non invasiva con ecocardiografia della funzione cardiaca nel piccolo roditore e nel maiale;• la valutazione mediante tecniche di microscopia elettronica e ottica di differenti tipi di danno tissutale. Queste attività poggiano su una base statistica e informatica, tradizione del labo-ratorio fin dagli studi GISSI.Progetti di ricerca a finanziamento pubblico europeo: Commissione Europea (FP7):HOMAGE, CREACTIVEProgetti di Ricerca Finalizzata (Bandi Ministero della Salute 2009-2012): ICOS-O-NE, Immune procoagulant and inflammatory responses in severe sepsis and septic shock.Progetti AIFA bando 2016: studio clinico controllato “Treat-CCM”, sugli effetti di un betabloccante propranololo in pazienti con la malattia rara denominata caver-nomi cerebrali familiari.


Lo studio ALBIOS: Albumin Italian Outcome Sepsis StudyProseguono le ricerche su nuovi biomarcatori di sepsi sui campioni ematici otte-nuti da 1000 dei 1818 pazienti arruolati: recenti risultati su una proteina di fase acuta, PTX3, un ormone ad azione vascolare adrenomedullina.Valutazione dei meccanismi di protezione o di suscettibilità individuali nei confronti della malattia aterosclerotica delle arterie coronariche e delle relative manifestazio-ni cliniche: lo studio GISSI-Outliers CAPIRELo studio CAPIRE si propone di analizzare il ruolo di fattori protettivi o predispo-nenti nei confronti della malattia aterosclerotica coronarica e delle relative ma-nifestazioni cliniche in pazienti con un profilo di rischio clinico agli estremi della

CAPO LABORATORIO

Roberto Latini, Dr. Med.


LABORATORIO FARMACOLOGIACARDIOVASCOLARE


IRFMN 67

distribuzione del rischio di eventi cardiovascolari.Prevenzione della cardiotossicità da antracicline: uno studio multicentrico rando-mizzato che mette a confronto due strategie terapeutiche - Lo studio ICOS-ONEIl follow-up di 3 anni dei 273 pazienti arruolati in 21 Centri si concluderà nella prima metà del 2018.Marcatori biologici in pazienti con trauma cranico: Un progetto collaborativo Eu- ropeo in Terapia Intensiva. CREACTIVE - Collaborative REsearch on ACute Trau- matic brain Injury in intensiVe care medicine in EuropeIl progetto CREACTIVE è nanziato dall’Unione Europa (bando FP7–HEALTH– 2013-INNOVATION-1). Il Laboratorio funge da biobanca centrale certi cata per la raccolta di campioni biologici e per la valutazione di marcatori fenotipici legati al danno cerebrale, all’in ammazione, all’asse ipotalamo-ipo sario e alla coagulazione/ brinolisi.Heart “Omics” in AGEing - HOMAGEIl progetto HOMAGE è nanziato dalla Unione Europea, sotto il programma FP7 Health 2012.2.1.1-2. L’ipotesi fondamentale è che i marcatori biologici derivanti da scoperte basate su tecniche “omics” consentano di rivelare dei processi patologici asintomatici e di individuare soggetti anziani a rischio di sviluppare una insuf cienza cardiaca e altre patologie cardiovascolari gravi.Effetti dell’inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) linagliptin sulla disfunzione miocardica ventricolare sinistra nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e geometria ventricolare sinistra concentrica - DYDA2Questo studio clinico multicentrico si propone la valutazione dell’aggiunta di linagliptin, un inibitore della dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4), sulla funzione ventricolare sinistra in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (DMT2) adeguatamente controllato con la terapia abituale.Valutazione di varie molecole in un modello murino di ipertensione polmonare idiopatica. Nel ratto vengono messe a confronto differenti molecole ad azione vasodilatatoria alla ricerca di nuovi farmaci per questa malattia rara che ancora necessita di terapie che ne migliorino la sopravvivenza.


Caironi P, Masson S, Mauri T, Bottazzi B, Leone R, Magnoli M, Barlera S, Mamprin F, Fedele A, Mantovani A, Tognoni G, Pesenti A, Gattinoni L, Latini R, ALBIOS Biomar-kers Study Investigators Pentraxin 3 in patients with severe sepsis or shock: the ALBIOS trialEur J Clin Invest 47: 73-83 (2017) IF: 2.714

Clemenza F, Masson S, Conaldi P G, Di Carlo D, Boccanelli A, Mureddu G F, Gonzini L, Lucci D, Maggioni A P, Di Lenarda A, Nicolis E, Vanasia M, Latini R, AREA IN-CHF InvestigatorsGalectin-3 and the mineralocorticoid receptor antagonist canrenone in mild heart failureCirc J 81: 1543-1546 (2017) IF: 3.544

Damman K, Masson S, Lucci D, Gorini M, Urso R, Maggioni A P, Tavazzi L, Tarantini L, Tognoni G, Voors A, Latini RProgression of renal impairment and chronic kidney disease in chronic heart failure: An analysis from GISSI-HFJ Card Fail 23: 2-9 (2017) IF: 3.765

Jacobs L, Efremov L, Ferreira J P, Thijs L, Yang W-Y, Zhang Z, Latini R, Masson S, Agabiti N, Sever P, Delles C, Sattar N, Butler J, Cleland J G F, Kuznetsova T, Staessen J A, Zannad F, Heart “OMics” in AGEing (HOMAGE) InvestigatorsRisk for incident heart failure: a subject-level meta-analysis from the Heart “OMics” in AGEing (HOMA-GE) StudyJ Am Heart Assoc 6: e005231 (2017) IF: 4.863

Nymo S H , Aukrust P, Kjekshus J, McMurray J J V, Cleland J G F, Wikstrand J, Muntendam P, Wienhues-Thelen U - H, Latini R, Askevold E T, Gravning J, Dahl C P, Broch K, Yndestad A, Gullestad L, Ueland T, CORONA Study Group Limited added value of circulating inflammatory biomarkers in chronic heart failureJACC Heart Fail 5: 256-264 (2017) IF: 8.493

STAFFRoberto Latini, Dr.Med.Chir.

Capo Laboratorio

Fabio Fiodaliso, Dr.Sci.Biol. Capo Unità di Bio-imaging

Giovanna Balconi, BSc.Capo Unità di Coltura di Tessuti

Serge Masson, Ph.D.Capo Unità di Endocrinologia

Cardiovascolare

Maria Grazia Lampugnani, Capo Unità Fisiologia Endoteliale

Enrico Nicolis, Capo Unità Bioinformatica

IRFMN68


Ogni anno più di 350.000 persone negli Stati Uniti e 700.000 in Europa sono vittime di arresto cardiaco. Tra coloro che sono riani-mati con successo, più del 60% muore in terapia intensiva.Il laboratorio conduce attività di ricerca che coprono sia l’area spe-rimentale e di ricerca traslazionale, sia la ricerca clinica nell’ambito delle Emergenze. In particolare si indagano i meccanismi di danno cardiaco e cerebrale conseguenti all’infarto miocardico acuto e all’arresto car-diaco. Si ricercano nuovi approcci terapeutici per ridurre il danno cardiaco e cerebrale dopo arresto cardiaco nel piccolo (roditore) e nel grosso (maiale) ani-male. Si sviluppano nuove metodiche di defibrillazione per migliorare l’esito della defibrillazione. In particolare, l’algoritmo che consente l’analisi spettrale dell’onda di fibrillazione ventricolare, genera un valore (AMSA) che rappresenta uno dei predittori più accurati del successo della defibrillazione. Dopo la ricerca condotta con il contributo del 118 lombardo sui pazienti con arresto cardiaco soccorsi ne-gli anni 2008-2010, sta per iniziare uno studio prospettico multicentrico a Milano, Monza, Bologna e Trieste, per verificare che l’uso di AMSA migliori la prognosi dei pazienti colpiti da arresto cardiaco. Infine, una linea di ricerca clinica riguarda la valutazione di marcatori circolanti (i cosiddetti “biomarkers”) nell’ambito di studi clinici multicentrici su arresto cardiaco. Progetti di ricerca a finanziamento pubbli-co, partecipazione a progetti a finanziamento pubblico assegnati su base com-petitiva: Commissione Europea (FP7): SHOCKOMICS / Commissione Europea (Horizon 2020) ESCAPE-NET, Progetti di Ricerca Finalizzata (Bando Ministero della Salute 2011-2012): Preclinical optimization of treatment with inhaled argon to improve neurological outcome and survival after cardiac arrest


Sono state eseguite sperimentazioni sugli effetti cardio e neuroprotettivi del gas nobile argon, somministrato dopo arresto cardiaco. I risultati degli esperimenti condotti sul maiale suggeriscono che la ventilazione con argon 50-70% e os-sigeno iniziata immediatamente dopo la rianimazione migliora il recupero delle funzioni neurologiche e riduce i danni istologici a livello cerebrale e cardiaco. Studi di valutazione di biomarcatori predittivi di esito a lungo termine dopo arre-sto cardiaco sono stati condotti su pazienti del consorzio FINNRESUSCI, che arruola pazienti da 21 terapie intensive in Finlandia. I risultati hanno dimostrato il

CAPO LABORATORIO

Giuseppe Ristagno, Dr. Med.

1998-2003: Laurea in Medicina e Chi-rurgia.

2003-2007: Specializzazione in Ane-stesia e Rianimazione.

2005-2007: Fellowship in Critical Care Medicine, Weil Institute of Critical Care Medicine, California.

2009-2013: PhD in “Life and Biomole-cular Sciences”, Open University, UK Ottobre 2015 Capo del Laboratorio di Fisiopatologia Cardiopolmonare, IRC-CS-Istituto Mario Negri, Milano.

Dal 2012 European Resuscitation Council, Basic Life Support Task Force Dal 2013 Coordinatore Comi-tato Scientifico Italian Resuscitation Council Dal 2013 Direttivo della So-cietà Italiana Terapia Intensiva. Dal 2012 GdS area Emergenze, SIAARTI .

2008-2012 Assistant Professor, Weil Institute of Critical Care Medicine, Ca-lifornia.


LABORATORIO FISIOPATOLOGIACARDIOPOLMONARE


IRFMN 69

rilascio nel circolo ematico di numerosi marcatori indicativi di infiammazione e tra questi sono emersi l’heparin binding protein, la presepsina e la procalcitonina, come marcatori i cui livelli sono direttamente associati a una mortalità a lungo termine dopo arresto cardiaco. All’interno del progetto Europeo Shockomics, si sono condotte delle analisi di metabolomica e proteomica sul plasma di pazienti in sepsi e shock settico arruolati all’interno dello studio multicentrico ALBIOS. I risultati hanno evidenziato, che in questa popolazione si osserva un aumento del processo di degradazione di un importante amminoacido, che prende il nome di triptofano. L’attivazione della degradazione del triptofano osservata, conduce ad un aumento del suo metabolita kynurenina e questo aumento si associa ad una maggiore instabilità cardiovascolare e in ultimo a una prognosi peggiore a 90 giorni. In un modello sperimentale nel roditore, si è dimostrato che l’inibizione della via delle kynurenine tramite 1-metyl triptofano, migliora l’esito neurologico dopo arresto cardiaco.


Nelskyla A, Nurmi J, Jousi M, Schramko A, Mervaala E, Ristagno G, Skrifvars M BThe effect of 50% compared to 100% inspired oxygen fraction on brain oxygenation and post cardiac arrest mitochondrial function in experimental cardiac arrestResuscitation 116: 1-7 (2017) IF: 5.23

Radeschi G, Mina A, Berta G, Fassiola A, Roasio A, Urso F, Penso R, Zummo U, Berchialla P, Ristagno G, Sandroni C, Piedmont IHCA Registry InitiativeIncidence and outcome of in-hospital cardiac arrest in Italy: a multicentre observational study in the Piedmont RegionResuscitation 119: 48-55 (2017) IF: 5.23

Ruggeri L, Semeraro F, Ristagno GAmplitude Spectrum Area: the ?clairvoyance? during resuscitation in the era of predictive medicineResuscitation 120: A5-A6 I7 (2017) IF: 5.23

Semeraro F, Frisoli A, Loconsole C, Mastronicola N, Stroppa F, Ristagno G, Scapigliati A, Marchetti L, Cerchiari EKids (learn how to) save lives in the school with the serious game ReliveResuscitation 116: 27-32 (2017) IF: 5.23

Storm C, Nee J, Sunde K, Holzer M, Hubner P, Taccone F S, Friberg H, Lopez-De-Sa E , Cariou A, Schefold J, Ristagno G, Noc M, Donker D, Andresz J, Krawczyk P, Skrifvars M B, Penketh J, Krannich A, Fries MA survey on general and temperature management of post cardiac arrest patients in large teaching and university hospitals in 14 European countries - The SPAME trial resultsResuscitation 116: 84-90 (2017) IF: 5.23

STAFFGiuseppe Ristagno, Dr.Med.Chir.,

Capo LaboratorioAnestesista e Rianimatore, Ph.D.

A: Calcolo dell’Amplitude Spectrum Area (AMSA) tramite trasformata di Fourier (FFT) del traccia-to elettrocardiografico catturato 2 secondi prima della defibrillazione.B: Curve di sensibilità, specificità, accuratezza, valore predittivo positivo (PPV) e negativo (NPV) di AMSA (Amplitude Spectrum Area) come predittore del successo della defibrillazione (DF). Le freccie indicano i valori soglia bilanciati.

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Il Laboratorio di Prevenzione Cardiovascolare ha una lunga tradizio-ne di ricerca epidemiologica: in collaborazione con vaste reti di me-dici di medicina generale, cardiologi e medici internisti ha condotto numerosi studi osservazionali e sperimentazioni cliniche controllate nell’ambito cardiovascolare. In particolare gli studi in corso sono focalizzati all’ottimizzazione della prevenzione cardiovascolare nei soggetti ad alto rischio, al miglioramento degli stili di vita, alla prevenzione dell’i-ctus nei pazienti affetti da fibrillazione atriale e al miglioramento dell’aderenza alle terapie farmacologiche mediante la strategia della polipillola per la prevenzione secondaria dell’infarto. Una parte dell’attività è dedicata alla farmaco-epidemio-logia e all’uso razionale dei farmaci a partire dalle analisi delle prescrizioni, dei ricoveri e delle prestazioni ambulatoriali di grandi data-base amministrativi. Progetti di ricerca principali: R&P - Rischio e Prevenzione FALCO - Sorveglianza dei pazienti con fibrillazione atriale in Lombardia trattati con anticoagulanti orali - Progetto finanziato da Regione LombardiaSECURE - Secondary prevention of cardiovascular disease in elderly - Progetto finanziato dalla Commissione Europea (Horizon 2020) EPIFARM - Progetto finanziato da Regione Lombardia


Oltre 1000 pazienti sono stati reclutati nello studio SECURE (Horizon 2020) che intende valutare l’efficacia di una polipillola contenente aspirina, atorvastatina e ramipril rispetto alla terapia standard nella prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari. SECURE è condotto da un Consorzio di partner europei (Spa-gna, Italia, Francia, Germania, Repubblica Ceca, Polonia e Ungheria) e in Italia, sono attualmente coinvolti 25 centri di cardiologia coordinati dal Laboratorio.Nell’ambito della collaborazione tra il Laboratorio e Regione Lombardia (progetto EPIFARM), che ha come obiettivo la messa a punto di modelli per la valutazione e il controllo dell’uso di risorse sanitarie dei soggetti ad alto rischio cardiovasco-lare attraverso l’uso integrato di database amministrativi, sono state condotte le seguenti analisi:

CAPO LABORATORIO

Maria Carla Roncaglioni, Dr. Sci. Biol.

1987 Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano.

1982-1983 Research Fellow presso il Dipartimento di Biochimica della Fa-coltà di Medicina, Rijksuniversiteit of Limburg, Maastricht.

1988-1999 Visiting Scientist pres-so la Cardiovascular Research Unit, dell’Hammersmith Hospital, London.

Dal 2001 Capo del Laboratorio di Prevenzione Cardiovascolare, Istituto Mario Negri, Milano.

1999-2000 Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto Mario Negri, Milano.

1974 -1987 Ricercatore presso il La-boratorio per lo Studio dell’Emostatsi e della Trombosi, Istituto Mario Negri, Milano.


LABORATORIO PREVENZIONECARDIOVASCOLARE


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• su una popolazione di soggetti anziani (età > a 65 anni), si è osservato un significativo aumento del rischio di epilessia nei soggetti con diabete rispetto ai soggetti non diabetici. Lo studio ha dimostrando che il diabete rappresenta un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di epilessia;• in una popolazione adulta di pazienti con diabete si è valutato l’andamento nell’arco di dieci anni, delle complicanze cardiovascolari, della mortalità e dei pattern prescrittivi rispetto alla popolazione generale. Sebbene il rischio di eventi e mortalità sia più alto nei soggetti con diabete, in questi ultimi si è osservata una riduzione più ampia dell’infarto del miocardio e di ictus rispetto ai soggetti non diabetici. La prescrizione di ipoglicemizzanti è rimasta sostanzialmente invariata, mentre è aumentata in maniera rilevante la percentuale dei soggetti trattati con i farmaci per la prevenzione cardiovascolare.


Baviera M, Avanzini F, Marzona I, Tettamanti M, Vannini T, Cortesi L, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Trevisan R, Roncaglioni M CCardiovascular complications and drug prescriptions in subjects with and without diabetes in a Northern region of Italy, in 2002 and 2012Nutr Metab Cardiovasc Dis 27: 54-62 (2017) IF: 3.679

Baviera M, Roncaglioni M C, Tettamanti M, Vannini T, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Beghi EDiabetes mellitus: a risk factor for seizures in the elderly - a population-based studyActa Diabetol 54: 863-870 (2017) IF: 3.34

Freedman B, Camm J, Calkins H, et al, Marzona I, AF-SCREEN Collaborators Screening for atrial fibrillation. A report of the AF-SCREEN international collaborationCirculation 135: 1851-1867 (2017) IF: 19.309

Marzona I, Avanzini F, Lucisano G, Tettamanti M, Baviera M, Nicolucci A, Roncaglioni M C, Risk and Prevention Collaborative Group Are all people with diabetes and cardiovascular risk factors or microvascular complications at very high risk? Findings from the Risk and Prevention StudyActa Diabetol 54: 123-131 (2017) IF: 3.34

Marzona I, Roncaglioni M C, Avanzini F, Franzosi M G, Moia M, Members of an ad hoc study group Criteria for the choice of anticoagulant therapy for the prevention of stroke in patients with atrial fibrilla-tion early after the marketing of direct oral anticoagulants in ItalyEur J Intern Med 41: e12-e14 (2017) IF: 2.96

STAFFM. Carla Roncaglioni, Dr.Sci.Biol.

Capo Laboratorio

Marta Baviera, Dr.Far.Capo Unità di Epidemiologia

Cardiovascolare

Irene Marzona, Dr.Far. Capo Unità di Ricercain Medicina Generale

Lo studio SECURE è stato finanziato dalla Commis-sione Europea (bandi Horizon 2020). L’obiettivo è di valutare l’efficacia della strategia polipillola (conte-nente aspirina 100 mg, atorvastatina 40 mg e ra-mipril[2.5, 5 o 10 mg]) rispetto alla terapia standard nella prevenzione degli eventi cardiovascolari mag-giori nei pazienti anziani con infarto del miocardio. Profilo epidemiologico delle malattie cardiovascola-ri: l’ obiettivo è quello di analizzare i dati sulla preva-lenza, incidenza, evoluzione nella gestione e cura delle malattie cardiovascolari utilizzando il database della Regione Lombardia che contiene i dati di circa dieci milioni di residenti.

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Il laboratorio privilegia progetti a impronta collaborativa e multicentri-ca. Attivo dall’inizio degli studi GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto), il laboratorio si occupa di valuta-zione di farmaci e di strategie terapeutiche in ambito ospedaliero con la conduzione di sperimentazioni cliniche in patologie di forte impatto epidemiologico quali lo scompenso cardiaco, le sindromi coronariche acute e la fibrillazione atriale; uno spazio è dedicato all’epidemiologia clinica dei fattori di rischio di infarto miocardico, a cui si sono affiancati studi di epidemiologia genetica focalizzati all’identificazione di nuovi geni e alla definizione del ruolo di geni candidati come responsabili della cardiopatia ischemica e dell’in-sufficienza cardiaca.Progetti di ricerca principali: BeTACTIC Study: Best Therapy After Cardiac Transplantation, the Italian Chal-lenge.ICOS-ONE Study: Prevenzione della cardiotossicità da antracicline: uno studio multicentrico randomizzato che mette a confronto due strategie terapeutiche.MANAGE Study: Management of myocardial injury After NoncArdiac surGEry Trial. A large, international, randomized, placebo-controlled trial to assess the impact of dabigatran (a direct thrombin inhibitor) and omeprazole (a proton-pump inhibitor) inpatients suffering myocardial injury after noncardiac surgery.GISSI-VAR: Investigation of patients with BAV requiring valve and/or aortic repair. Correlation of surgical and ECO distinctive features with histologic and genetic findings in phenotypically homogeneous outlier cases.


E’ stato concluso lo studio MANAGE, un clinical trial controllato verso placebo con disegno fattoriale, volto a valutare l’impatto di dabigatran (un farmaco antico-agulante orale, inibitore diretto della trombina) e di omeprazolo (un inibitore della pompa protonica) in pazienti che manifestano un danno miocardico a seguito di un intervento chirurgico non cardiaco (MINS). Il MINS rappresenta la complica-zione vascolare maggiore più comune della chirurgia non-cardiaca. In un anno il 10% dei 300 milioni pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca nel mondo, sono colpiti da un danno miocardico durante l’intervento. Questa condizione clinica ha

CAPO LABORATORIO

Maria Grazia Franzosi, Dr. Sci. Biol.

Capo del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dal 1989.

Laureata in Scienze Biologiche presso l’Università di Milano, si è poi specializ-zata in Ricerca Farmacologica presso l’Istituto Mario Negri di Milano.

I suoi ambiti di interesse professiona-le comprendono la metodologia della sperimentazione clinica controllata dei farmaci, l’impostazione di protocolli di ricerca clinica e il coordinamento di sperimentazioni cliniche multicen-triche; l’epidemiologia dei fattori di rischio genetici e ambientali delle co-ronaropatie, la farmacogenetica.

E’ autore di oltre 250 pubblicazioni su riviste biomediche peer-reviewed.


LABORATORIO VALUTAZIONECLINICA DEI FARMACI


IRFMN 73

un forte impatto negativo sulla prognosi dei pazienti che la subiscono, ed è un predittore indipendente di mortalità e di complicanze vascolari nel medio periodo. L’obiettivo primario dello studio MANAGE è di determinare l’efficacia di dabigatran rispetto al placebo, sul rischio di gravi complicazioni vascolari (l’outcome primario di efficacia è un composito di mortalità vascolare e di eventi vascolari non fata-li quali infarto miocardico non fatale, ictus non emorragico, trombosi arteriosa periferica, amputazione, tromboembolia venosa sintomatica), e di omeprazolo, rispetto al placebo, sul rischio di gravi complicazioni del tratto gastrointestinale superiore (un composito di emorragia conclamata gastroduodenale, emorragia conclamata del tratto gastrointestinale superiore di origine sconosciuta, o per-forazione gastrointestinale superiore) in pazienti che hanno manifestato un MINS e che sono seguiti in media per 1 anno. Lo studio è promosso dal Population Health Research Institute (PHRI), affiliato ad Hamilton Health Sciences (HHS) e alla Università McMaster di Hamilton, Ontario, Canada, che coordina studi clinici randomizzati di grandi dimensioni, multinazionali e multicentrici. Per l’Italia il co-ordinamento scientifico di alcuni di questi studi (INTER-HEART, CURE, ACTIVE, CURRENT, OASIS-8 FUTURA, RE-LY, AVERROES, RE-LY Registry, RIVAL, MA-NAGE) è stato svolto dal Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci del Dipar-timento di Ricerca Cardiovascolare, nell’ambito di una collaborazione operante da più di 20 anni. Il MANAGE ha incluso 1754 pazienti in 16 paesi, inclusa l’Italia. L’analisi dei dati è in corso e i risultati verranno presentati al congresso dell’Ame-rican College of Cardiology a marzo 2018.


Marzona I, Roncaglioni M C, Avanzini F, Franzosi M G, Moia M, Members of an ad hoc study group Criteria for the choice of anticoagulant therapy for the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation early after the marketing of direct oral anticoagulants in ItalyEur J Intern Med 41: e12-e14 (2017) IF: 2.96

STAFFMaria Grazia Franzosi, Dr.Sci.Biol.

Capo Laboratorio

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Il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare è compo-sto da 7 laboratori i cui interessi scientifici sono apparentemente eterogenei pur essendo accumunati da approcci metodologici so-vrapponibili. Infatti, uno degli scopi principali delle attività del Diparti-mento è l’identificazione e caratterizzazione strutturale/funzionale di determinanti molecolari alla base dell’eziopatogenesi e progressio-ne di malattie sia in ambito neurodegenerativo che oncologico. A lungo termine i risultati di tale attività sono mirati al disegno e alla caratterizzazione di nuove e razionali strategie terapeutiche. Sotto questo punto di vista, viene posta partico-lare enfasi allo sviluppo di metodologie che permettano di studiare in maniera qualitativa e quantitativa le interazioni tra agenti farmacologici di diversa natura ed i loro bersagli molecolari. La gamma di approcci utilizzati all’interno del Dipartimento comprende studi di carattere molecolare, cellulare e prevede infine la validazione degli stessi su modelli animali di diverso tipo, dal nematode ai roditori. Nel corso degli ultimi anni sono state sviluppate una serie di metodiche di tipo non-invasivo nell’ambito dell’imaging strutturale e funzionale sia in vitro che in vivo. Il Dipartimen-to si occupa anche dell’analisi biocomputazionale di dati high-troughput di tipo genomico, trascrittomico e proteomico generati all’interno del Dipartimento stesso o disponibili in banche dati


Analisi dei modelli conformazionali della b-amiloide (monomero, oligomero e fibre) nell’interazione con macromolecole (anticorpi, chaperon, membrane). Valutazione della prevenzione della tossicità in vitro e in vivo.Caratterizzazione dell’attività farmacologica di Abeta1-6A2V-TAT(D), un peptide neu-roprotettivo che inibisce la formazione di oligomeri tossici di b-amiloide.Sviluppo di nanoparticelle differentemente funzionalizzate per la terapia (farmaci) e la diagnosi (imaging preclinico). Applicazione in modelli tumorali e di malattie neurode-generative. Determinazione della bio-distribuzione cellulare (internalizzazione, sub-lo-calizzazione), dell’accumulo negli organi (tropismo) e della marcatura nella terapia cellulare (mesenchimali e amniotiche).C. elegans come modello animale per lo studio della potenziale tossicità del nano-particolato.

CAPO DIPARTIMENTO

Mario Salmona, Dr. Sci. Prep. Alim.

Laurea in Scienze delle Preparazioni Alimentari, Università Statale, Milano,Specialista in Ricerca Farmacologica, Istituto Mario Negri, Post-doctoral Fel-low, Laboratorio di Farmacologia Bio-chimica, Istituto Mario Negri, Visiting Scientist, Weizmann Institute of Scien-ce, Rehovot, Israele, Capo del Labo-ratorio di Enzimologia, Istituto Mario Negri, Direttore Scuola di Farmacolo-gia, Istituto Mario Negri, Capo del La-boratorio Biochimica e Chimica delle Proteine, Istituto Mario Negri, Capo del Dipartimento di Biochimica e Farma-cologia Molecolare, Istituto Mario Ne-gri, Responsabile della Small Molecu-les Platform dell’”European Advanced Translational Research Infrastructure in Medicine” (EATRIS-ECRIN). Si occupa dei meccanismi molecolari che sono alla base dell’insorgenza e progressio-ne delle malattie da prioni. Autore di 397 articoli pubblicati su riviste internazionali. Il numero totale di citazioni dei suoi lavori è di 13.000 e il suo fattore h è 55.


DIPARTIMENTO BIOCHIMICA e FARMACOLOGIA MOLECOLARE


IRFMN 75

Analisi dell’applicazione ai fini predittivi di un algoritmo che consente la conversione di network d’interazione fisiche tra proteine in grafi d’interazioni funzionali tra processi.Applicazione del network della politerapia in pazienti anziani per la predizione di pos-sibili eventi avversi nella combinazione di più farmaci.Caratterizzazione dell’attività extracellulare della Ciclofillina A (PPIA) come marcatore precoce della SLA e bersaglio terapeutico.Valutazione dell’inibizione specifica di PPIA con MM218 all’insorgenza dei sintomi nel modello murino SOD1G93A di SLA familiare, aumento della sopravvivenza con protezione dei motoneuroni, riduzione della risposta infiammatoria.Identificazione di un nuovo anticorpo (15B3) in grado di legare selettivamente gli oligomeri di b-amiloide, ma non monomeri o aggregati fibrillari. Il 15B3, sviluppato contro la proteina prionica, è un nuovo strumento per lo studio e la misurazione degli aggregati tossici di b-amiloide.Identificata un’impronta di espressione genica costituita da 21 geni (ATRA-21) in grado di predire in maniera indipendente dal tipo di tumore considerato la sensibilità all’effetto anti-tumorale dell’acido retinoico. Applicazione dell’ATRA-21 all’ambito del carcinoma della mammella dimostrando che i sottogruppi costituiti da tumori di tipo luminale e da tumori positivi per il recettore degli estrogeni sono caratterizzati da alta sensibilità all’acido retinoico. Valutazione dell’ATRA-21 nella responsività della leuce-mia acuta mieloide ad acido retinoico. Abbiamo dimostrato che tre diversi sottotipi di questa leucemia caratterizzati da alterazioni geniche specifiche hanno un’altissima probabilità di trarre beneficio da trattamenti con acido retinoico.Dimostrazione che il gene codificante l’aldeide ossidasi di tipo 4 (AOX4) svolge un ruolo importante nella deposizione dei lipidi a livello del tessuto adiposo. Infatti animali knock-out per l’AOX4 sviluppati risultano resistenti all’obesità indotta da diete ricche di grassi. Sviluppo di modelli sperimentali di differenziazione in senso motoneuronale attraverso l’utilizzo di cellule iPSC. Sviluppo di nuove metodiche basate sulla Riso-nanza Plasmonica di Superficie per lo screening in vitro di inibitori di Mannose Bin-ding Lectin, una proteina del complemento che contribuisce al danno da ischemia. Caratterizzazione del modello murino SEPN1 knock-out che sovra esprime l’ossidasi ERO1 con patologia muscolare simile alle miopatie nell’uomo.Studio dei meccanismi coinvolti nello sviluppo delle miopatie legate a SEPN1 me-diante analisi di microarray: identificazione dell’attivazione del pathway del TGF-beta.


Cantu’ L, Colombo L, Stoilova T, Demé B, Inouye H, Booth R, Rondelli V, Di Fede G, Tagliavini F, Del Favero E, Kirschner DA, Salmona M. The A2V mutation as a new tool for hindering Ab aggregation: A neutron and x-ray diffraction study. Sci Rep. 2017 Jul 14;7(1):5510

Zeinolabediny Y, Caccuri F, Colombo L, Morelli F, Romeo M, Rossi A, Schiarea S, Ciaramelli C, Airoldi C, Weston R, Donghui L, Krupinski J, Corpas R, García-Lara E, Sarroca S, Sanfeliu C, Slevin M, Caruso A, Salmona M, Diomede L.HIV-1 matrix protein p17 misfolding forms toxic amyloidogenic assemblies that induce neurocognitive disorders. Sci Rep. 2017 Sep 4;7(1):10313

Pasetto L, Pozzi S, Castelnovo M, Basso M, Estevez AG, Fumagalli S, De Simoni MG, Castellaneta V, Bi-gini P, Restelli E, Chiesa R, Trojsi F, Monsurrò MR, Callea L, Maleševic M, Fischer G, Freschi M, Tortarolo M, Bendotti C, Bonetto V. Targeting Extracellular Cyclophilin A Reduces Neuroinflammation and Extends Survival in a Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis. J Neurosci. 2017 Feb 8;37(6):1413-1427

Gianni M, Fratelli M, Bolis M, Kurosaki M, Zanetti A, Paroni G, Rambaldi A, Borleri G, Rochette-Egly C,

Terao M, Garattini E. RARa2 and PML-RAR similarities in the control of basal and retinoic acid induced myeloid maturation of acute myeloid leukemia cells. Oncotarget. 2017 Jun 6;8(23):37041-37060

Chernorudskiy AL, Zito E. Regulation of Calcium Homeostasis by ER Redox: A Close-Up of the ER/Mitochondria Connection. J Mol Biol. 2017 Mar 10;429(5):620-632



195,16Impact Factor

55 H-index

(capo dipartimento)

LABORATORIBiochimica e Chimica

delle Proteine

Biologia Molecolare

Farmacodinamicae Farmacocinetica

Patologia Umanain Organismi Modello

Biomarcatori Traslazionali

Trasduzione del Segnale

Studiodei Sistemi Biologici

UNITÀNanobiologia

Farmacogenomica

Struttura e Regolazione del Gene

IRFMN76

LABORATORIO BIOCHIMICAE CHIMICA DELLE PROTEINE


Sviluppo di nuove strategie terapeutiche per la cura delle amiloidosi centrali e sistemiche.Lo sviluppo di una strategia terapeutica efficace per la prevenzione e la cura delle amiloidosi centrali e sistemiche è di primaria impor-tanza. La formazione di fibrille amiloidi e il loro deposito in tessuti specifici sono stati considerati per molto tempo la causa di queste malattie ma studi recenti indicano che le specie oligomeriche solubili sono i veri responsabili della tossicità. La cinetica di aggregazione della proteina in conse-guenza di un cambiamento conformazionale, e la comprensione dei determinanti genetici, biochimici e strutturali alla base di questa trasformazione sono molto importanti per la delucidazione del processo patogenetico e lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Questi studi, condotti in sistemi biologici a crescente grado di complessità, quali le cellule, il nematode invertebrato Caenorhabditis elegans e modelli animali vertebrati, consentono la comprensione degli eventi molecolari che modulano il processo di amiloidogenesi in vitro e in vivo.L’impiego delle nanoparticelle per la diagnosi e la terapia farmacologicaLe nanoparticelle sono in grado di interagire selettivamente con strutture sub-cel-lulari specifiche e migliorare l’efficacia terapeutica di molecole con promettente attività farmacologica ma con scarsa biodisponibilità, rapida clearance, difficoltà di attraversare le barriere biologiche ed effetti collaterali significativi.


Caratterizzazione dell’efficacia di peptidi sintetici come potenziale strategia terapeuti-ca per le forme genetiche e sporadiche della malattia di Alzheimer. Studio dell’intera-zione con la b-amiloide ed analisi dell’aggregazione e della tossicità in vitro ed in vivo.Analisi dei modelli conformazionali della b-amiloide (monomero, oligomero e fibre) nell’interazione con macromolecole (anticorpi, chaperon, membrane). Valutazione della prevenzione della tossicità in vitro e in vivo.Identificazione di composti anti-amiloidogenici mediante studi strutturali e valutazione della prevenzione dell’aggregazione e della tossicità cellulare.Sviluppo di nanoparticelle differentemente funzionalizzate per la terapia (farmaci) e la diagnosi (imaging preclinico). Applicazione in modelli tumorali e di malattie neurode-generative. Determinazione della bio-distribuzione cellulare (internalizzazione, sub-lo-

CAPO LABORATORIO

Mario Salmona, Dr. Sci. Prep. Alim.



IRFMN 77

calizzazione), dell’accumulo negli organi (tropismo), e della marcatura nella terapia cellulare (mesenchimali e amniotiche).Valutazione dell’attività del proteasoma in neuroblastomi chemioresistenti e nell’effi-cacia del rame come terapia antitumorale: utilizzo del peptide TED in cellule in cultura.C. elegans come modello animale per lo studio della potenziale tossicità del nano-particolato. Valutazione della bio-distribuzione e dell’accumulo di TiO2 ad uso ali-mentare mediante spectroscopia Raman.


Cantu’ L, Colombo L, Stoilova T, Demé B, Inouye H, Booth R, Rondelli V, DiFede G, Tagliavini F, Del Favero E, Kirschner DA, Salmona M. The A2V mutation as a new tool for hindering Ab aggregation: A neutron and x-ray diffraction study.Sci Rep. 2017 Jul 14;7(1):5510.

Colombo L, Gamba A, Cantù L, Salmona M, Tagliavini F, Rondelli V, Del FaveroE, Brocca P. Pathogenic Ab A2V versus protective Ab A2T mutation: Early stageaggregation and membrane interaction. Biophys Chem. 2017 Oct;229:11-18.

Di Fede G, Giaccone G, Salmona M, Tagliavini F. Translational Research in Alzheimer’s and Prion Dise-ases. J Alzheimers Dis. 2017 Nov 20.

Talamini L, Violatto MB, Cai Q, Monopoli MP, Kantner K, Krpetic Ž, Perez-Potti A, Cookman J, Garry D, P Silveira C, Boselli L, Pelaz B, Serchi T, Cambier S, Gutleb AC, Feliu N, Yan Y, Salmona M, Parak WJ, Dawson KA, Bigini P. Influence of Size and Shape on the Anatomical Distribution of Endotoxin-Free GoldNanoparticles. ACS Nano. 2017 Jun 27;11(6):5519-5529.

Maiolo D, Pigliacelli C, Sánchez Moreno P, Violatto MB, Talamini L, Tirotta I, Piccirillo R, Zucchetti M, Mo-rosi L, Frapolli R, Candiani G, Bigini P, Metrangolo P, Baldelli Bombelli F. Bioreducible Hydrophobin-Sta-bilized Supraparticles for Selective Intracellular Release. ACS Nano. 2017 Sep 26;11(9):9413-9423.

STAFFMario Salmona, Dr. Sci. Prep. Alim.

Capo Laboratorio

Paolo Bigini, Dr.Sci.Biol.Capo Unità Nanobiologia

Didascalia Ricerca del Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine (Dott. Salmona). La ri-cerca del Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine si incentra sulla sintesi di peptidi con potenziale attività terapeutica e sulla valutazione delle capacità terapeutiche e diagnostiche delle nanoparticelle sia in vitro che in vivo.

IRFMN78


Il laboratorio si occupa principalmente dell’identificazione, valida-zione e caratterizzazione funzionale/farmacologica di biomarcatori proteici nell’ambito delle malattie neurodegenerative, in particolare della sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Per fare ciò utilizza tecno-logie proteomiche e saggi biochimici su piattaforme multitecnologi-che. I biomarcatori sono analizzati in cellule, tessuti, fluidi biologici e vescicole extracellulari provenienti da pazienti e modelli animali. Lo studio dei biomarcatori viene approfondito in modelli cellulari ed animali SLA per identifica-re il loro ruolo nell’insorgenza e/o progressione della malattia ed eventualmente essere utilizzati come bersagli farmacologici per sviluppare approcci terapeutici innovativi.


La neuroinfiammazione è un importante caratteristica patologica della SLA, che è una malattia neurodegenerativa attualmente incurabile. Negli ultimi anni sono stati valutati diversi composti anti-infiammatori come possibili farmaci sia in pazienti che in modelli animali di SLA, ma tutti si sono dimostrati deludenti, probabilmente perché non sono stati ancora identificati dei bersagli specifici. Ciclofillina A (PPIA), un biomarcatore di SLA che abbiamo identificato in un precedente lavoro, è un enzima foldase, protettivo dentro la cellula, ma dannoso quando secreto in quan-to può indurre una risposta infiammatoria aberrante. Abbiamo scoperto che PPIA extracellulare è un mediatore di neuroinfiammazione nella SLA. È un importante induttore di MMP-9 ed è selettivamente tossico per i motoneuroni. Alti livelli di PPIA sono stati trovati nel liquido cerebrospinale di topi e ratti SOD1G93A, e pa-zienti affetti da SLA sporadica, suggerendo che i nostri risultati possano essere rilevanti sia per i casi familiari che per gli sporadici. Un inibitore specifico di PPIA extracellulare, MM218, somministrato all’insorgenza dei sintomi, protegge i mo-toneuroni e aumenta la sopravvivenza in un modello murino SOD1G93A di SLA familiare. Il trattamento ha portato alla polarizzazione della glia verso un fenotipo protettivo associato ad una ridotta attivazione di NF-kB e ridotti livelli di marcatori pro-infiammatori, di stress del reticolo endoplasmatico e di TDP-43 fosforilata aggregata. I nostri risultati indicano che PPIA extracellulare è un bersaglio promet-tente per sviluppare una terapia che arresti o rallenti la progressione della SLA nei pazienti e quindi merita ulteriori studi di approfondimento.

CAPO LABORATORIO

Valentina Bonetto, Dr. CTF.

1993: Laurea in Chimica e TecnologiaFarmaceutiche, Università di Padova.

1994-1999: PhD in Biochimica Me-dica all’Istituto Karolinska, Stoccolma,Svezia.

2000-2002: Post Doc all’Istituto MarioNegri, Milano.

2002-2009: Assistant Telethon Scien-tist al Dulbecco Telethon Institute (DTI),Istituto Mario Negri.

2009-2014: Associate TelethonScientist al DTI, Istituto Mario Negri.

2009: Capo del Laboratorio di Bio-marcatori Traslazionali, Istituto Mario Negri.

Co-autore in 55 pubblicazioni scientifi-che su riviste internazionali.Il numero totale di citazioni dei suoi lavori è di 2.200 e il suo fattore h è 22.


LABORATORIOBIOMARCATORI TRASLAZIONALI


IRFMN 79


Pasetto L, Pozzi S, Castelnovo M, Basso M, Estevez AG, Fumagalli S, De Simoni MG, Castellaneta V, Bigini P, Restelli E, Chiesa R, Trojsi F, Monsurrò MR, Callea L, Maleševic M, Fischer G, Freschi M, Tortarolo M, Bendotti C, Bonetto V. Targeting extracellular cyclophilin A reduces neuroinflammation and extends survival in a mou-se model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurosci. 2017, 37: 1413-1427. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2462-16.2016.

Filareti M, Luotti S, Pasetto L, Pignataro M, Paolella K, Messina P, Pupillo E, Filosto M, Lunetta C, Mandrioli J, Fuda G, Calvo A, Chiò A, Corbo M, Bendotti C, Beghi E, Bonetto V. Decreased Levels of Foldase and Chaperone Proteins Are Associated with an Early-Onset Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front Mol Neurosci. 2017 10: 99. doi: 10.3389/fnmol.2017.00099. eCollection 2017.

STAFFValentina Bonetto, Dr. CTF.

Capo Laboraorio

Peptidilprolil isomerasi A (PPIA) è un biomarcatore traslazionale della SLA (Nardo et al., 2011). PPIA in condizioni patologiche viene secreto da motoneuroni e cellule gliali e attiva una risposta infiammatoria aberrante con attivazione di NF-kB e aumento dei livelli di MMP-9 e citochine proinfiammatorie, come TNFa. Abbiamo dimostrato che l’inibizione farmacologica di PPIA attraverso un derivato della ciclosporina, MM218, ha effetti benefici in un modello animale di SLA. Il trattamento con MM218 porta ad una riduzione dei livelli dei mediatori dell’infiammazione (MMP9 e TNFa), dello stress del reticolo endoplasmatico (ER stress) e ad una polarizzazione della glia verso un fenotipo protettivo. Questo ha come effetto la protezione dei motoneuroni, le cellule principalmente colpite dalla malattia, e l’aumento della sopravvivenza del modello animale (Pasetto et al., 2017).

IRFMN80


Le principali aree di interesse e i progetti di ricerca in corso riguardano: • Meccanismo molecolare alla base dell’azione anti-tumorale dell’acido retinoico e dei suoi derivati naturali e di sintesi (retinoi-di) nell’ambito della leucemia acuta mieloide, del carcinoma della mammella e del carcinoma gastrico;• Applicazione delle teconologie high-throughput di trascrittomica, genomica e “deep sequencing” per l’identificazione dei network di geni regolati dall’acido re-tinoico e dai suoi derivati o rilevanti per l’attività anti-tumorale ed anti-leucemica degli stessi; • Analisi bio-computazionale dei dati high-throughput;• Analisi funzionale dei geni implicati nell’azione anti-tumorale dei retinoidi attraver-so tecniche di silenziamento e sovra-espressione basate sull’utilizzo di lenti-virus e di altri vettori; • Caratterizzazione strutturale e funzionale dei molibdoflavoenzimi umani e murini, una famiglia di proteine dalla funzione fisiologica ancora sconosciuta ma di rico-nosciuta importanza per il metabolismo dei farmaci; • Sviluppo e caratterizzazione fenotipica di topi knock-out per i diversi isoenzimi dell’aldeide ossidasi (AOX1, AOX2, AOX3 ed AOX4); • Valutazione del significato dell’AOX1 umana per il metabolismo di farmaci an-ti-tumorali nell’ambito del carcinoma mammario e gastrico;• Sviluppo di modelli cellulari basati sulle induced pluripotent stem cells (iPSC) per lo studio della Atrifia Midollare Spinale, una rara malattia degenerativa del mo-toneurone che colpisce prevalentemente la popolazione pediatrica.


Abbiamo identificato una impronta di espressione genica costituita da 21 geni (ATRA-21) in grado di predire in maniera indipendente dal tipo di tumore conside-rato la sensibilità all’effetto anti-tumorale dell’acido retinoico.Abbiamo applicato ATRA-21 all’ambito del carcinoma della mammella dimostran-do che i sottogruppi costituiti da tumori di tipo luminale e da tumori positivi per il recettore degli estrogeni sono caratterizzati da alta sensibilità all’acido retinoico. I risultati rappresentano la base per il disegno di uno studio clinico controllato che

CAPO LABORATORIO

Enrico Garattini, Dr. Med. Chir

1982: Laurea in Medicina e Chirurgia (110/110).1982: Abilitazione all’Esercizio della profes-sione di “Medico Chirurgo” - 1982 Iscrizione all’Albo dell’Ordine dei Medici della Provincia di Milano - 1975-Studente frequentatore presso il Laboratorio di “Chimica Organica” della Facolta’ di Scienze dell’Universita’ di Milano”1982: Borsa di studio del Consiglio Nazio-nale delle Ricerche (CNR) - 1983: Borsa di studio presso il Roche Institute of Molecular Biology, Department of Neurosciences (Dr. Sidney Udenfriend, mentor), New Jersey, USA.1987: Borsa di studio del Consiglio Naziona-le delle Ricerche (CNR) presso l’Istituto Mario Negri, Milano. 1990: Dirigente della Regione Lombardia. Responsabile dell’Unita’ di Biologia Moleco-lare, Istituto Mario Negri, Milano.1997: Capo del Laboratorio di “Farmacologia Molecolare”, Istituto Mario Negri, Milano.2006: Coordinatore del Programma di PhD organizzato in Collaborazione con la Open University di LondraCo-autore in 141 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali.Il numero totale di citazioni dei suoi lavori è di 4.150 e il suo fattore h è 39


LABORATORIOBIOLOGIA MOLECOLARE


IRFMN 81

è finanziato dal Ministero della Salute ed è in fase di reclutamento dei pazienti.Abbiamo identificato una serie di proteine in grado di legare specificamente il recettore per l’acido retinoico, RARa. In particolare abbiamo dimostrato che la proteina S100A3 lega RARa e ne controlla la degradazione funzionando da re-golatore specifico della sua attività.Per cio’ che concerne gli studi sulle aldeidi ossidasi:Abbiamo dimostrato che il gene codificante l’aldeide ossidasi di tipo 4 (AOX4) svolge un ruolo importante nella deposizione dei lipidi a livello del tessuto adi-poso. Infatti animali knock-out per l’AOX4 sviluppati presso il nostro laboratorio risultano resistenti all’obesità indotta da diete ricche di grassi.Riguardo agli studi sull’Atrofia Muscolare Spinale:Abbiamo messo a punto modelli sperimentali di differenziazione in senso moto-neuronale attraverso l’utilizzo di cellule iPSC.


Marco Bolis, Enrico Garattini, Gabriela Paroni, Adriana Zanetti, Mami Kurosaki, Tiziana Castrignano’, Silvio Ken Garattini, Federica Biancardi, Maria Monica Barzago, Mau-rizio Gianni’, Mineko Terao, Linda Pattini and Maddalena Fratelli. A network-guided model predicts retinoic acid sensitivity in a tumor-type independent manner. Ann Oncol. 2017, 28: 611-621.

Maria João Romão, Catarina Coelho, Teresa Santos-Silva, Alessandro Foti, Mineko Terao, Enrico Garattini and Silke Leimkühler. Structural basis for the role of mammalian aldehyde oxidases in the metabolism of drugs and xenobiotics. Curr Opin Chem Biol. 2017; 37: 39-47.

Maurizio Gianni’, Maddalena Fratelli, Marco Bolis, Mami Kurosaki, Adriana Zanetti, Gabriela Paroni, Alessandro Rambaldi, Gianmaria Borleri, Cecile Rochette-Egly, Mineko Terao and Enrico Garattini.

RARa2 modulates basal and retinoic acid induced differentiation of acute myeloid leukemia cells. Oncotarget, 2017; 8: 37041-37060.

Gökhan Kücükgöze, Mineko Terao, Enrico Garattini, and Silke Leimkühler Direct comparison of the en-zymatic characteristics and superoxide production of the four mouse aldehyde oxidases isoenzymes. Drug Metab Dispos. 2017; 45:947-955.

Maria Monica Barzago, Mami Kurosaki, Maddalena Fratelli, Marco Bolis, Chiara Giudice, Laura Nordio, Mineko Terao and Enrico Garattini. Generation of a new mouse model of glaucoma characterized by reduced expression of the AP-2b and AP-2d proteins. Sci Rep. 2017 Sep 11; 7 :11140. doi: 10.1038/s41598-017-11752-6.

STAFFEnrico Garattini, Dr. Med. Chir

Capo Laboratorio

Mineko Terao, Ph.D.Capo Unità Struttura

e Regolazione del Gene

Maddalena Fratelli, Dr.Sci.Biol.Capo Unità Farmacogenomica

IRFMN82


Le principali aree di interesse e i progetti di ricerca in corso riguardano:1. Analisi di proteine amiloidogeniche e identificazione di nuove strategie terapeutiche per le corrispondenti patologie (malattia di Alzheimer, malattie da prioni e amiloidosi periferiche), utilizzando metodiche in silico, saggi biochimici in vitro, analisi delle interazioni molecolari e farmacocinetica in vivo. In particolare:• Sviluppo di nuovi saggi immunologici per la misurazione di oligomeri di b-amil-oide, per la diagnosi precoce e il riconoscimento di forme atipiche della malattia di Alzheimer;• Caratterizzazione degli effetti anti-amiloidogenici di peptidi e piccole molecole;• Identificazione di mediatori biologici della tossicità del b-amiloide;• Farmacocinetica e livelli cerebrali di molecole con attività anti-amiloidogenica;

2. Sviluppo e applicazione di nuovi saggi analitici, in particolare per:• Inibitori di Mannose Binding Lectin e altre lectine con potenziale attività anti-i-schemica;• Livelli cerebrali delle chinurenine nell’animale sperimentale in seguito ad arresto cardiaco: correlazione con i Livelli plasmatici e ruolo nelle complicanze neurolo-giche;• Livelli plasmatici di anticorpi terapeutici e dei corrispondenti anticorpi anti-anti-corpo, tramite Risonanza Plasmonica di Superficie;• Livelli plasmatici di nuovi farmaci per la Sclerosi Multipla, nell’ambito di uno studio clinico randomizzato;• Farmacocinetica di nuove sostanze psicoattive.


Per quanto riguarda gli studi sulle proteine amiloidogeniche, con i nostri modelli in vitro abbiamo contribuito a caratterizzare il meccanismo d’azione e le proprietà di:Humanin, un peptide neuroprotettivo che inibisce la formazione di oligomeri tos-sici di b-amiloide;Fingolimod, un analogo della sfingosina, che si era dimostrato attivo in modelli animali di malattia di Alzheimer;

CAPO LABORATORIO

Marco Gobbi, Dr. Farm.

1979: Diploma di Perito Chimico, Isti-tuto Tecnico Molinari, Milano;

1983: Diploma di Tecnico di Ricerca Biochimica, Istituto Mario Negri, Mila-no;

1989: Laurea in Farmacia, Università Statale, Milano;

1990: School of Pharmacy, University of London

1983 ad oggi: Ricercatore presso Isti-tuto Mario Negri, Milano.

1995-2009: responsabile dell’Unità di Trasmissione Sinaptica.

Dal 2010 ad oggi: responsabile del Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica.

Co-autore in >160 pubblicazioni scientifiche su

riviste internazionali soggette a pe-er-review. Primo o ultimo autore in >60 di queste. Il numero totale di citazioni dei suoi lavori è di 5.100 e il suo fat-tore h è 40.


LABORATORIOFARMACODINAMICA E FARMACOCINETICA


IRFMN 83

Chlorpromazina, un antipsicotico che si era dimostrato attivo nell’inibire la replica-zione della proteina prionica.Inoltre, abbiamo:Utilizzato le nuove metodiche basate sulla Risonanza Plasmonica di Superficie per lo screening in vitro di inibitori di Mannose Binding Lectin, una proteina del complemento che contribuisce al danno da ischemia. Con questo approccio abbiamo identificato nuove molecole che si sono poi dimostrate neuroprotettive in vivo, in modelli animali di ischemia.Caratterizzato le proprietà farmacocinetiche del cis-para-Methyl-4-Methylamino-rex (cis-4,4’-DMAR) una Nuova Sostanza Psicoattiva


Lucchetti J, Marzo CM, Di Clemente A, Cervo L, Gobbi M (2017) A validated, sen-sitive HPLC-MS/MS method for quantification of cis-para-methyl-4-methylaminorex (cis-4,4’-DMAR) in rat and human plasma: application to pharmacokinetic studies in rats. Drug Test Anal 9, 870-879.

Romeo M, Stravalaci M, Beeg M, Rossi A, Fiordaliso F, Corbelli A, Salmona M, Gobbi M, Cagnotto A, Diomede L (2017) Humanin Specifically Interacts with Amyloid-beta Oligomers and Counteracts Their in vivo Toxicity. J Alzheimers Dis 57, 857-871.

Joshi P, Gabrielli M, Ponzoni L, Pelucchi S, Stravalaci M, Beeg M, Mazzitelli S, Braida D, Sala M, Boda E, Buffo A, Gobbi M, Gardoni F, Matteoli M, Marcello E, Verderio C (2017) Fingolimod Limits Acute Abeta Neurotoxicity and Promotes Synaptic Versus Extrasynaptic NMDA Receptor Functionality in Hippocampal Neurons. Sci Rep 7, 41734.

Stincardini C, Massignan T, Biggi S, Elezgarai SR, Sangiovanni V, Vanni I, Pancher M, Adami V, Moreno J, Stravalaci M, Maietta G, Gobbi M, Negro A, Requena JR, Castilla J, Nonno R, Biasini E (2017) An antipsychotic drug exerts anti-prion effects by altering the localization of the cellular prion protein. PLoS One 12, e0182589.

De Blasio D, Fumagalli S, Longhi L, Orsini F, Palmioli A, Stravalaci M, Vegliante G, Zanier ER, Bernardi A, Gobbi M, De Simoni MG (2017) Pharmacological inhibition of mannose-binding lectin ameliorates neurobehavioral dysfunction following experimental traumatic brain injury. J Cereb Blood Flow Metab 37, 938-950.

STAFFMarco Gobbi, Dr. Farm.

Capo Laboratorio

Uno dei principali risultati del laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica è stato lo sviluppo e la caratterizzazione di un nuovo dosaggio immunologico adatto a identificare in modo specifico gli oligomeri tossici del peptide b-amiloide (Ab), che si generano in modo transiente durante la formazione delle plac-che amiloidi tipiche della malattia di Alzheimer (pannello a sinistra). Con il nuovo saggio immunologico, basato sulla Risonanza Plasmonica di Superficie (pannello centrale), è possibile riconoscere in modo specifico gli oligomeri tossici, valutandone il profilo temporale di comparsa/scomparsa (pannello a de-stra), permettendo soprattutto di identificare nuove molecole con potenziali effetti anti-oligomerici.

IRFMN84


Il nematode Caenorhabditis elegans per lo studio dei meccanismi molecolari alla base della tossicità delle proteine amiloidogeniche. La descrizione degli eventi molecolari che modulano il processo di amiloidogenesi in vivo è essenziale per il disegno di strategie terapeutiche efficaci. Per la comprensione di tali meccanismi nel nostro laboratorio viene utilizzato il nematode invertebrato C. ele-gans in quanto esso rappresenta un modello sperimentale che offre l’opportunità unica di analizzare in vivo le funzioni genetiche e molecolari dei geni correlati alle malattie umane. Questo nematode offre il vantaggio di poter generare facilmente nuovi ceppi transgenici che esprimono, in modo costitutivo o inducibile, proteine responsabili nell’uomo di amiloidosi centrali o sistemiche. Questi modelli vengono utilizzati per lo studio della relazione tra la sequenza della proteina, la cinetica di formazione degli aggregati amiloidogenici e la loro tossicità.C. elegans viene inoltre utilizzato come biosensore per il riconoscimento delle for-me tossiche delle proteine amiloidogeniche, per l’identificazione dei meccanismi molecolari rilevanti per la proteotossicità e la comprensione della capacità delle proteine misfoldate di passare da una cellula o un tessuto ad un altro attraverso un meccanismo prion-like, propagando la tossicità.


• Sviluppo di nuovi ceppi transgenici che esprimono a livello neuronale la proteina tau umana nella sua forma wild-type o mutata (P301L, V363I e V363A) come modelli animali di demenza frontotemporale.• Utilizzo di C. elegans come animale modello per lo studio della tossicità indotta dalle catene leggere delle immunoglobuline nell’amiloidosi AL. Identificazione del coinvolgimento degli ioni rame nella loro tossicità e valutazione pre-clinica dell’at-tività protettiva di composti in grado di ripristinare una corretta omeostasi cellulare del rame.• Identificazione di nuovi composti con attività anti-oligomerica e/o anti-amiloi-dogenica in vivo in ceppi transgenici di C. elegans che esprimono la b-amiloide nella forma wild-type.• C. elegans come modello animale per lo studio dei meccanismi della tossicità della proteina di matrice del virus HIV-1 p17, una nuova proteina con attività

CAPO LABORATORIO

Luisa Diomede Dr. Anal.Chim.Bio

1988 Specialista in Ricerca Farma-cologica, Istituto Mario Negri, Milano; 2008 Laurea in Analisi Chimico-Bio-logiche, Università “Carlo Bo”, Urbino 1985-1991 Ricercatrice, Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Protei-ne, Istituto Mario Negri, Milano; 1991-1992 Ricercatrice, Angelini SpA, Pomezia, Roma; 1992-2010 Ricerca-trice Senior, Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine, Istituto Ma-rio Negri, Milano; 2005- Membro del Comitato Qualità, Istituto Mario Negri, Milano; 2011-2017 Capo dell’Unità di Patologie Umane in Organismi Model-lo, Istituto Mario Negri, Milano; 2017- Capo del Laboratorio di Patologia Umana in Organismi Modello, Istituto Mario Negri, Milano; Revisore “ad hoc” per riviste scientifiche internazionali.

Co-autore di 80 pubblicazioni scientifi-che su riviste internazionali soggette a peer-review e 4 capitoli di libro. Il nu-mero totale di citazioni dei suoi lavori è di 2.540 e il suo fattore h è 27.


LABORATORIO PATOLOGIA UMANA IN ORGANISMI MODELLO


IRFMN 85

amiloidogenica responsabile della neuro degenerazione associata all’infezione da HIV (HAND). Valutazione dell’attività protettiva delle tetracicline.


Diomede L, Romeo M, Rognoni P, Beeg M, Foray C, Ghibaudi E, Palladini G, Cher-ny RA, Verga L, Capello GL, Perfetti V, Fiordaliso F, Merlini G, Salmona M. Cardiac Light Chain Amyloidosis: The Role of Metal Ions in Oxidative Stress and Mitochon-drial Damage. Antioxid Redox Signal. 2017, 27:567-582.

M. Romeo, M. Stravalaci, M. Beeg, A. Rossi, F. Fiordaliso, A. Corbelli , M. Salmona, M. Gobbi, A. Cagnotto, L. Diomede. Humanin specifically interacts with amyloid-b oligomers and counteracts their in vivo toxicity. J. Alzheimer Disease, 2017, 57:857-871.

M.F.M. Sciacca,V. Romanucci, A. Zarrelli, I. Monaco, F. Lolicato, N. Spinella, C. Galati, G. Grasso, L. D’Urso, C. La Rosa, M. Romeo, L. Diomede, M. Salmona, C. Bongiorno, G. Di Fabio, D.Milardi. Inhibition of Ab amyloid growth and toxicity by Silibinins: the crucial role of stereochemistry. ACS Chem Neurosci. 2017, 8:1767-1778.

Y. Zeinolabediny, F. Caccuri, L. Colombo, F. Morelli, M. Romeo, A. Rossi, S. Schiarea, C. Ciaramelli, C. Airoldi, R. Weston, L. Donghui, J. Krupinski, R. Corpas, E. García-Lara, S. Sarroca, C. Sanfeliu, M. Slevin, A. Caruso, M. Salmona, L. Diomede. HIV-1 matrix protein p17 misfolding forms toxic amyloido-genic assemblies that induce neurocognitive disorders. Sci Rep. 2017,7:10313.

STAFFLuisa Diomede, Anal. Chim. Bioz.

Capo Laboratorio

Fabio Barbieri

Maria Monica Barzago

Davide Mattioni

Margherita Romeo

IRFMN86


Le principali aree di interesse ed i progetti di ricerca in corso riguar-dano: • Studio di sistemi biologici complessi mediante l’analisi di network molecolari. In particolare:• Network di interazioni tra proteine, definiti sulla base di un definito contesto biologico (ad esempio, processi funzionali e comparti-menti subcellulari);• Network di interazioni tra processi biologici (in collaborazione con il dott. Davide Luciani).Analisi di network farmacologici, in particolare:applicazione dell’analisi dei network allo studio della politerapia in pazienti anziani (in collaborazione con il dott. Alessandro Nobili).


Per quanto riguarda i sistemi biologici complessi, abbiamo:• validato un algoritmo che converte network d’interazione fisiche (tra proteine) in grafi d’interazioni funzionali (tra processi);• sviluppato un algoritmo che consente lo studio delle funzioni biologiche svolte da complessi proteici.

Per quanto riguarda i network farmacologici, abbiamo:• validazione di un algoritmo per la predizione dei possibili eventi avversi nella combinazione terapeutica di più farmaci

CAPO LABORATORIO

Gianfranco Bazzoni,Dr. Med. Chir.

1982: Diploma di Maturità Classica, Isti-tuto Leone XIII, Milano

1988: Laurea in Medicina e Chirurgia, Università degli Studi, Milano

1992: Diploma di Specialista in Ricerca Biochimica, Istituto di Ricerche Farmaco-logiche Mario Negri, Milano

1993-1997: Dana Farber Cancer Institu-te and Harvard Medical School, Boston, MA, USA

1997-2017: Istituto di Ricerche Farma-cologiche Mario Negri, Milano:

2003 - 2004: Responsabile dell’Unità di Adesione Cellulare,

2004 - 2017: Responsabile del Labora-torio per lo Studio dei Sistemi Biologici

2012 - 2017: Responsabile dei Corsi di Formazione Professionale

Co-autore in 54 pubblicazioni scientifi-che su riviste internazionali.

Il numero totale di citazioni dei suoi

lavori è di 4.053 e il suo fattore h è 31.


LABORATORIOSTUDIO DEI SISTEMI BIOLOGICI


IRFMN 87


Il laboratorio si occupa principalmente della caratterizzazione della proteina SEPN1 (Selenoproteina N1), le cui mutazioni sono causa di una serie di miopatie congenite definite miopatie legate a SEPN1. Il laboratorio è focalizzato sia sullo studio dell’attività biochimica del-la suddetta proteina sia sulla comprensione dei processi patologici innescati dall’assenza della stessa in modo da trovare nuovi bersa-gli aggredibili terapeuticamente.


I muscoli delle zampe del modello murino SEPN1 knock-out sono protetti dal-la patologia muscolare. Recentemente abbiamo visto che l’over-espressione dell’ossidasi ERO1 nel muscolo del modello SEPN1 knock-out inducendo stress del reticolo endoplasmatico provoca una patologia muscolare simile alle miopatie legate a SEPN1 nell’uomo (Pozzer, Favellato et al., 2017). Inoltre, misure di fisiologia muscolare ci indicano che il diaframma del modello murino SEPN1 knock-out risulta essere miopatico e questo correla con una ri-sposta allo stress del reticolo endoplasmatico.La peculiare localizzazione di SEPN1 a livello delle membrane associate ai mito-condri regola l’interazione tra il reticolo endoplasmatico e il mitocondrio influen-zando l’attività metabolica della cellula (Chernorudskiy & Zito, 2017).

CAPO LABORATORIO

Ester Zito, Dr. CTF.

2001: Laurea in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche, Università di Napoli Fe-derico II.

2007: PhD in Genetica medica, II Uni-versità di Napoli.

2008-2011: Post Dottorato presso l’istituto Skirball della NYU (New York University) (USA)

2011-2013: Post Dottorato presso i Laboratori di Ricerca Metabolica della Cambridge University (UK)

Dal 2013: Associate Telethon Scientist

al DTI e Capo del Laboratorio di Trasdu-zione del Segnale, IRFMN

Co-autore in 20 pubblicazioni scientifi-chesu riviste internazionali.

Il numero totale di citazioni dei suoi

lavori è di 800 e il suo fattore h è 16.



Chernorudskiy AL, Zito E (2017) Regulation of Calcium Homeostasis by ER Redox: A Close-Up of the ER/Mitochondria Connection. J Mol Biol 429: 620-632

LABORATORIOTRASDUZIONE DEL SEGNALE

IRFMN88


Comprendere quali fattori influenzano la salute dei singoli e delle popolazioni e definire gli interventi efficaci per rispondere ai bisogni di salute sono le finalità principali del Dipartimento di Salute Pubbli-ca. Particolare enfasi è quindi rivolta alla prevenzione, affinché siano ridotti i rischi di contrarre malattie con interventi sempre più precoci, e all’informazione, capillare, indipendente e basata sulle evidenze per favorire attiva partecipazione e coinvolgimento. Ma tutto questo non può prescindere dall’insieme del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) che deve garantire al paziente, in particolare quello appartenente a gruppi o a popolazioni più vulnerabili, l’accesso e la qualità delle cure, basati sui principi di equità e appropriatezza. E’ in questo contesto che lavora il Dipartimento di Salute Pubblica. Oltre all’attività di ricerca formale, il Dipartimento è attivo nella partecipazione e organizzazione di iniziative di informazione, formazione e confronto rivolte sia agli operatori sanitari e sociali che alla popolazione e alle sue rappresentanze, anche mediante la pubblicazione di 2 riviste, Ricerca&Pratica e Quaderni di Farmaco Economia, e un portale @Partecipasalute.


Nell’ambito del Progetto regionale lombardo ADHD si sono svolti 5 incontri formali di audit clinico. Prima iniziativa e a tutt’oggi unica per la neuropsichiatria italiana di un percorso svolto al miglioramento della qualità e degli outcomes dell’assi-stenza. L’analisi comparativa di provvedimenti intrapresi in alcune nazioni europee nell’ambito della politica farmaceutica ha consentito di individuare alcune criticità riguardanti, p.es., le statine, le immunoterapie, i brevetti. L’ampia rete nazionale GiViTi ed europea Prosafe di Terapie Intensive ha prodotto evidenze sull’efficacia degli antibiotici, sull’appropriatezze delle tecniche diagnostiche, sulla nutrizione parenterale e su protocolli di gestione clinica in pazienti critici sia anziani che bambini. La partecipazione dei pazienti nei percorsi decisionale di terapia ha rap-presentato la finalità per Progetti con pazienti affetti da sclerosi multipla, HIV e tumore della mammella. Per l’informazione ai cittadini e operatori sanitari oltre alle attività di Ricerca&Pratica e Partecipasalute è stato svolto un lavoro per valutare app,weareble e social media.

CAPO DIPARTIMENTO

Maurizio Bonati, Dr. Med. Chir.

Dottore in Medicina, laureato presso l’Università degli Studi di Milano.

Aree d’interesse: epidemiologia clini-ca, farmacologia clinica, salute pubbli-ca, pediatria, neuropsichiatria.

Monitoraggio e valutazione epidemio-logica dell’utilizzo di farmaci e degli effetti dei farmaci e dei vaccini in età pediatrica e durante la gravidanza; ricerca metodologica nell’ambito dell’assistenza ospedaliera e delle cure primarie pediatriche; promozione e produzione di informazioni sanitarie nella comunità; epidemiologia delle cure perinatali e dell’età evolutiva; epi-demiologia e farmacologia clinica dei disturbi mentali in età evolutiva; colla-borazione a progetti sanitari in Paesi con scarse risorse; docenza (Scuola di Pediatria UNIMIB) e a corsi, master e iniziative di formazione sociosanitaria nazionali e internazionali; esperto per OMS, EMEA e AIFA; collaborazione redazionale a riviste scientifiche nazio-nali e internazionali.


DIPARTIMENTO SALUTE PUBBLICA


IRFMN 89


Reale L, Bartoli B, Cartabia M, Zanetti M, Costantino MA, Canevini MP, Termine C, Bonati M, on behalf of Lombardy ADHD Group. Comorbidity prevalence and treat-ment outcome in children and adolescents with ADHD. Eur Child Adolesc Psychiatry 2017;26:1443-1457

Bachmann CJ, Aagaard L, Bernardo M, Brandt L, Cartabia M, Clavenna A, Fusté AC, Furu K, Garuoliené K, Hoffmann F, Hollingworth S, Huybrechts KF, Kalverdijk LJ, Kawakami K, Kieler H, Kinoshita T, López SC, Machado-Alba JE, Machado-Duque ME, Mahesri M, Nishtala PS, Piovani D, Reutfors J, Saastamoinen LK, Sato I, Schuiling-Veninga CCM, Shyu YC, Siskind D, Skurtveit S, Verdoux H, Wang LJ, Yahni CZ, Zoëga O, Taylor D. International trends in clozapine use: A study in 17 countries. Acta Psychiatr Scand 2017;136(1):37-51.

Garattini L, Padula A. Dutch guidelines for economic evaluation: ‘from good to better’ in theory but further away from pharmaceuticals in practice? J R Soc Med. 2017; Jan 1:141076817690395

Roberto A, Colombo C, Candiani G, Giordano L, Mantellini P, Paci E, Satolli R, Valenza M, Mosconi P. Personalised informed choice on evidence and controversy on mammography screening: study protocol for a randomized controlled trial. MCCancer 2017;17:429.

Poole D, Carrara G, Bertolini G. Intensive care medicine in 2050: statistical tools for development of prognostic models (why clinicians should not be ignored). Intensive Care Med 2017;43:1403-1406



135,596Impact Factor

36 H-index

(capo dipartimento)

LABORATORICentro di Economia Sanitaria A.

e A. Valenti (CESAV)

Epidemiologia Clinica

Ricerca per il Coinvolgimentodei Cittadini in Sanità

SaluteMaterno Infantile

UNITÀIngegneria della

Conoscenza Clinica

Informatica per la condivisionedella conoscenza clinica

Farmacoepidemiologia

IRFMN90


La ricerca, intesa come approccio multidisciplinare per produrre conoscenza, caratterizza l’attività del Laboratorio. La ricerca fornisce le basi per lo svolgimento e la pianificazione cri-tica delle attività con la partecipazione di operatori sanitari e sociali, madri, bambini e genitori. Uno sguardo particolare nello svolgimen-to delle attività è anche rivolto ai Paesi del Sud del Mondo. Il principale obiettivo delle attività svolte dal Laboratorio è quello di contribuire al miglioramento del benessere della madre e del bambino mediante un lavoro interdisciplinare e collettivo nell’ambito della Salute Pubblica.queste le aree di ricerca: • il monitoraggio e la valutazione epidemiologica dell’uso razionale dei farmaci e dei vaccini; • interventi nella pratica ospedaliera e nelle cure primarie; • lo studio delle variabili socio-sanitarie associate alle condizioni di salute, in par-ticolare dei bambini; • il trasferimento dell’informazione alla comunità. Ogni iniziativa è volta a sviluppare maggior equità e appropriatezza delle cure. e attività prevedono la partecipazione e l’organizzazione di iniziative di informazio-ne, formazione e dibattito rivolte e con il coinvolgimento degli operatori sanitari, sociali e della popolazione.Il trasferimento critico e partecipato delle conoscenze scientifiche è stimolo con-tinuo e quotidiano al lavoro che il Laboratorio svolge.

PROGETTI IN CORSO

Farmacoepidemiologia: il Laboratorio nell’ambito del progetto EPIFARM finanziato in parte dalla Regione Lombardia si occupa della valutazione del profilo prescrit-tivo dei farmaci in età pediatrica.Il Registro Lombardo dell’ADHD: attivato a partire da giugno 2011, sono coinvolti i 18 dei Centri di Riferimento regionali. Il progetto prevede iniziative di formazione per operatori sanitari e genitori, di informazione sul disturbo e l’attivazione di un registro Regionale di casi.EPINEUROPSI: EPIdemiologia dei disturbi NEUROPSIchiatrici in età evolutiva e sviluppo di un sistema informativo web based per le Unità Operative di Neuropsi-

CAPO LABORATORIO

Maurizio Bonati, Dr. Med. Chir.


LABORATORIOSALUTE MATERNO INFANTILE


IRFMN 91

chiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza della Regione Lombardia.La CAA: Bisogni comunicativi complessi e partecipazione: attraverso strumenti di supporto (comunicazione aumentativa) utilizzando sistemi di simboli o di immagini per permettere a bambini che non parlano o dicono poche parole di comunicare. Progetto attivo dal 2010 che vede coinvolte 15 UONPIA della Regione.La Valutazione di esito nella pratica clinica in bambini e adolescenti con disturbi neuropsichiatrici: il progetto nasce dalla collaborazione con il Centro Neuropsi-chiatrico Infantile e Residenza Sanitaria per Disabili ad indirizzo Neuropsichiatrico Villa Santa Maria di Como. Si propone di creare un percorso strutturato di valuta-zione diagnostico-terapeutica in una popolazione di soggetti con disturbi mentali in accordo con la classificazione DSM5 al fine di valutare gli esiti degli interventi terapeutici, in modo sistematico e multidimensionale, attraverso l’utilizzo di stru-menti standardizzati.Nascere in casa: il Laboratorio con l’Associazione Nazionale Ostetriche parto a Domicilio e Casa Maternità ha condotto uno studio in sono stati valutati 600 potenziali parti a domicilio assistiti dalle ostetriche aderenti all’Associazione negli ultimi due anni, prevalentemente in Emilia Romagna e a seguire in Lombardia.Gruppo di Lavoro per la “Convenzione sui Diritti dell’Infanzia e dell’Adolescenza”: il Laboratorio è parte del Gruppo di Lavoro per la “Convenzione sui Diritti dell’In-fanzia e dell’Adolescenza” (CRC) in Italia.La Cooperazione con i Paesi a risorse limitate il Laboratorio ha promosso e se-guito progetti nel e per il Sud del Mondo in collaborazione con Organizzazioni non Governative (ONG) e con l’OMS.I Pediatri del Mezzanino: un gruppo di pediatri volontari ha costituito l’Associa-zione Pediatri del Mezzanino per visitare i bambini migranti o profughi in arrivo a Milano: molti di loro magri e malnutriti, compresi i piccolissimi, con scottature ed esiti molto evidenti su volto e parti esposte delle avventure e condizioni del lungo viaggio, il Laboratorio collabora attivamente con l’Associazione. Registro degli Studi Clinici: il Laboratorio coordina il Registro degli Studi Clinici dell’IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri Ricerca&Pratica, pubblicata da Il Pensiero Scientifico Editore, da oltre venti anni, R&P rappresenta un osservatorio esclusivo e autonomo che è anche un labora-torio di riflessione, con l’obiettivo di contribuire ad un miglioramento, progressivo ed equamente distribuito, del livello di salute della popolazione.


Bachmann CJ, Aagaard L, Bernardo M, Brandt L, Cartabia M, Clavenna A, Fusté AC, Furu K, Garuoliené K, Hoffmann F, Hollingworth S, Huybrechts KF, Kalverdijk LJ, Kawakami K, Kieler H, Kinoshita T, López SC, Machado-Alba JE, Machado-Duque ME, Mahesri M, Nishtala PS, Piovani D, Reutfors J, Saastamoinen LK, Sato I, Schui-ling-Veninga CCM, Shyu YC, Siskind D, Skurtveit S, Verdoux H, Wang LJ, Yahni CZ, Zoëga O, Taylor D. International trends in clozapine use: A study in 17 countries. Acta Psychiatr Scand 2017;136(1):37-51.

Bonati M, Jacqz-Aigrain E, Choonara I. Licensed medicines, off-label use or evidence based. Which is most important? Arch Dis Child 2017;102(1):53-54.

Clavenna A, Bonati M. Pediatric pharmacoepidemiology - Safety and effectiveness of medicine for ADHD. Expert Opin Drug Saf 2017;16(12):1335-1345

Desselas E, Pansieri C, Leroux S, Bonati M, Jacqz-Aigrain E. Drug versus placebo randomized con-trolled trials in neonates: a review of ClinicalTrials.gov registry. Plos One 2017; 12(2):e0171760.

Reale L, Bartoli B, Cartabia M, Zanetti M, Costantino MA, Canevini MP, Termine C, Bonati M, on behalf of Lombardy ADHD Group. Comorbidity prevalence and treatment outcome in children and adole-scents with ADHD. Eur Child Adolesc Psychiatry 2017; 26: 1443-1457.

STAFFMaurizio Bonati, Dr.Med.Chir.

Capo Laboratorio

Antonio Clavenna, Dr.Med. Ph.D.Chir.Capo Unità Farmacoepidemiologia

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Le attività del Laboratorio di Epidemiologia Clinica sono rivolte al miglio-ramento dell’assistenza sanitaria in diversi ambiti disciplinari. Due sono le principali direttrici: • aiutare gli operatori a utilizzare al meglio le conoscenze e le risorse disponibili; • contribuire alla produzione di nuove conoscenze utili alla pratica clinica. L’ambito assistenziale in cui il Laboratorio è attivo è la terapia intensiva. In questo am-bito il laboratorio coordina uno dei primi e più grandi gruppi di ricerca collaborativa esistenti al mondo, il GiViTI (Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia Intensiva). L’Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica ha come principale obiettivo quello di valorizzare il ragionamento clinico tramite modelli probabilistici che ne con-sentono la formalizzazione, favorendo così la valutazione e il miglioramento continuo delle attività cliniche rivolte a problemi di particolare complessità. L’Unità di Informatica per la condivisione della conoscenza clinica ha l’obiettivo di individuare o realizzare le migliori tecnologie informatiche per supportare la gestione dell’informazione e della co-noscenza clinica in tutto il suo percorso, dalla raccolta dei dati alla redistribuzione della nuova conoscenza, ricavata sia in modo manuale che automatico. I principali campi di interesse dell’Unità di Epidemiologia Analitica per la Ricerca Clinica sono la proget-tazione, conduzione e analisi statistica degli studi epidemiologici di tipo osservazionali riguardanti l’influenza di un ampio spettro di fattori di rischio su selezionate malattie e condizioni quali allergie, infezioni nosocomiali e altre infezioni.Le linee di attività sono mirate a studiare e fornire strumenti che permettano:• studi di raccolta dati multicentrici, con sincronizzazione giornaliera;• aggiornamento e conservazione delle informazioni raccolte;• rappresentazione della conoscenza strutturata e semi-strutturata in forme adatte all’u-tilizzo pratico, di analisi e di ricerca;• estrazione automatica di nuova conoscenza derivata dalle informazioni acquisite;• mappaggio della conoscenza fra sintassi e semantiche diverse, per il riutilizzo e l’inte-grazione dell’informazione fra contesti diversi;• condivisione della conoscenza acquisita

CAPO LABORATORIO

Guido Bertolini, Dr. Med. Chir.

Dottore in Medicina, laureato presso l’Università degli Studi di Bologna. Specialista in Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva presso l’Univer-sità degli Studi di Pavia.

Nell’ambito della terapia intensiva, cer-chia dell’assistenza sanitaria in cui il laboratorio è attivo, i principali obiettivi sono due.

Il primo è quello di aiutare gli operatori a utilizzare al meglio le conoscenze e le risorse disponibili.

Il secondo è quello di contribuire alla produzione di nuove conoscenze utili alla pratica clinica.


LABORATORIOEPIDEMIOLOGIA CLINICA


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PROGETTI IN CORSO

Qualità dell’assistenza in Terapia Intensiva: questa linea di ricerca, che coinvolge il GiViTI (Gruppo italiano per la Valutazione degli interventi in Terapia Intensiva) coordinato dal Laboratorio, è orientata a valutare e migliorare l’assistenza nei reparti di Terapia Intensiva (TI). Fulcro di queste attività è il Progetto PROSAFE, basato su un software di raccolta dati prodotto e sviluppato all’interno del Laboratorio e distribuito gratuitamente a tutte le TI iscritte. Appropriatezza dei ricoveri in Terapia Intensiva: I reparti di TI sono ambiti assistenziali ad elevata tecnologia, dove è richiesta la presenza di personale altamente qualificato. I costi di gestione di questi reparti sono di conseguenza molto elevati ed è quindi più pregnante che in altri contesti l’uso appropriato delle risorse. Lo studio StART (Studio sull’Appropriatezza dei Ricoveri in Terapia intensiva), attivato nelle Regioni Toscana e Piemonte, ha proprio l’obiettivo di aumentare l’appropriatezza dei ricoveri in TI. Sviluppo di una cartella clinica intelligente per la Terapia Intensiva: l’obiettivo è lo sviluppo di una cartella clinica elettronica per le TI che consenta di valutare la perfor-mance dei reparti utilizzando indicatori di processo. Il progetto poggia su un gruppo di studio multidisciplinare con competenze mediche, infermieristiche, epidemiologiche, statistiche e informatiche. Attualmente circa 30 reparti di TI hanno adottato la cartella clinica elettronica denominata MargheritaTre. Farmacocinetica degli antibiotici nel pa-ziente critico: è uno studio osservazionale multicentrico prospettico con l’obiettivo di studiare la farmacocinetica di alcuni antibiotici fra i più utilizzati in Terapia Intensiva. Lo studio si divide in 3 fasi: 1) raccolta di campioni di plasma in pazienti sottoposti a terapia antibiotica; 2) sviluppo dei modelli di farmacocinetica; 3) realizzazione di un simulatore da inserire nella cartella clinica elettronica MargheritaTre, che permetta il calcolo e la previsione delle concentrazioni plasmatiche di antibiotico in funzione delle condizioni dei pazienti. La ricostruzione del ragionamento clinico: rappresenta il principale interesse dell’Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica. È stato in questo contesto sviluppato e validato un sistema esperto probabilistico (denominato BayPAD), che contempla 300 variabili cliniche e non, per assistere il medico nella diagnosi differenziale di patologie cardiopolmonari nei pazienti che accedono in Pronto Soccorso con sintomi aspecifici.


Calamai I, Greco M, Bertolini G, Spina R, GIVITI. Current adoption of lung ultrasound in Intensive Care Units: an Italian multi-centre survey. Minerva Anestesiol 2017;83:720-727

Poole D, Carrara G, Bertolini G. Intensive care medicine in 2050: statistical tools for development of prognostic models (why clinicians should not be ignored). Intensive Care Med 2017;43:1403-1406

Flaatten H, De Lange D W, Morandi A, Andersen F H, Artigas A, Bertolini G, Boumendil A, Cecconi M, Christensen S, Faraldi L, Fjølner J, Jung C, Marsh B, Moreno R, Oeyen S, Ohman C A, Bollen Pinto B, Soliman I W, Szczeklik W, Valentin A, Watson X, Zaferidis T, Guidet B, VIP1 study group. The impact of frailty on ICU and 30-day mortality and the level of care in the very elderly patients (≥ 80 years). Intensive Care Med 2017;43:1820-1828

Maas A I R, Menon D, Adelson P D, Andelic N, Bell M J, Belli A, Bragge P, Brazinova A, Buki A, Che-snut R M, Citerio G, Coburn M, Cooper D J, Czeiter E, Czosnyka M, Diaz-Arrastia R, Dreier J, Duhaime A-C, Ercole A, van Essen T A, Feigin V L, Gao G, Giacino J, Gruen R L, Gupta D, Hartings J A, Hill S, Jiang J, Ketharanathan N, Laureys S, Lecky F, Levin H, Lingsma H, Maegele M, Majdan M, Manley G, Marsteller J, Mascia L, McFadyen C, Mondello S, Newcombe V, Palotie A, Parizel P M, Peul W, Po-linder S, Povlishock J, Puybasset L, Rossaint R, Smielewski P, Stein M B, von Steinbüchel N, Stewart W, Steyerberg E, Stocchetti N, Synnot A, Te Ao B, Tibboel D , Theadom A, Videtta W, Wang K K W, Wilson L, Yaffe K, InTBIR partecipants and investigators, Bertolini G, Masson S, Latini R. Traumatic brain injury: integrated approaches to improve prevention, clinical care, and research. Lancet Neurol 2017;16:987-1048

Netto R, Mondini M, Pezzella C, Romani L, Lucignano B, Pansani L, D’Argenio P, Cogo P. Parenteral nutrition is one of the most significant risk factors for nosocomial infections in a pediatric cardiac inten-sive care unit. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2017;41:612-618

STAFFGuido Bertolini, Dr.Med.

Capo Laboratorio

Davide Luciani, DR.MED. Capo Unità Ingegneria

della Conoscenza Clinica

Matteo Mondini, Dr.Sci.Inform.Capo Unità Informatica

per la condivisionedella Conoscenza Clinica

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Il Laboratorio promuove differenti attività di ricerca mirate al coinvol-gimento e alla partecipazione della popolazione generale, pazienti e loro rappresentanze alle scelte e alle decisioni in tema di salute pubblica. Per un coinvolgimento ampio e d’impatto, il Laboratorio ha inoltre costruito un percorso ad hoc di formazione e informa-zione per rappresentanti di associazioni di cittadini e pazienti che permette di confrontarsi in modo efficace con il mondo medico e scientifico. Dieci le edizioni organizzate finora con differenti partner, anche istituzionali. Rientrano nelle linee di ricerca del Laboratorio progetti per la valutazione del tipo di informazione fornita su malattie e trattamenti; ricerche sulle modalità migliori per la diffusione di informazioni di salute e sui risultati della ricerca scientifica; sviluppo e messa a punto di siti internet quali www.partecipasalute.it, www.ecranproject.eu, www.fondazionemattioli.it, http://indeep.istituto-besta.it/, www.donnainfor-mata-mammografia.it, messa a punto di strumenti decisionali. Da ultimo, fan-no parte delle attività del Laboratorio progetti che riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute, sia attraverso studi ad hoc su gruppi selezionati di pazienti, sia attraverso la messa a punto di questionari.

PROGETTI IN CORSO

Progetto sviluppo e valutazione strumento decisionale screening mammografico: Don-naInformata-mammografia: il progetto, finalizzato da un bando AIRC, a costruire uno strumento di informazione e decisione per le donne che vengono invitate a partecipare allo screening mammografico che verrà testato all’interno di uno studio clinico control-lato randomizzato in tre centri screening. Progetto IN DEEP test diagnostici per persone con sclerosi multipla: sulla base dell’e-sperienza “IN DEEP - Integrating and DerivingEvidence, Experience, Preference” l’As-sociazione Italiana Sclerosi Multipla AISM ha deciso di sostenere un analogo progetto sull’uso degli esami diagnostici e di follow-up. Il progetto è coordinato dall’IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta. Scopo del progetto è quello di fornire, in collabo-razione con le persone con sclerosi multipla, un modello informativo sulla risonanza magnetica, utilizzata sia a scopo diagnostico che prognostico. Progetto Corbel: nell’ambito del progetto Europeo CORBEL-Coordinated Research Infrastructures Building Enduring Life-Science Service, una sezione del gruppo WP7

CAPO LABORATORIO

Paola Mosconi, Dr. Sci. Biol.

Laurea in Scienze Biologiche, specia-lizzazione in Ricerca Farmacologica.

Aree d’interesse: metodologie di coin-volgimento e partnership, informazio-ne e formazione in progetti di colla-borazione con popolazione generale, pazienti e associazioni di volontariato.


LABORATORIO RICERCA SUL COINVOLGIMENTO DEI CITTADINI IN SANITÀ


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“Common Services ProvidingSupport with Ethical, Legal and SocietalIssues” ha l’o-biettivo di mettere a punto un documento che definisca struttura e contenuti della nota informativa al consenso informato da utilizzare in studi clinici. Progetto Foresight 2020 AIDS: discussione di un’agenda comune di priorità con le associazioni sulla gestione e il trattamento dell’infezione da HIV in Italia. Scopo di questo progetto, finanziato e promosso in collaborazione con la Fondazione Smith Kline, è stato quello di mettere a punto un documento condiviso con le associazioni di cittadini/pazienti impegnate sui temi riguardanti l’AIDS e HIV che raccolga le priorità per interventi sanitari, assistenza, prevenzione, informazione e ricerca per i prossimi cinque anni in Italia. Progetto Regi-stro Italiano Sclerosi Multipla: il progetto è promosso dalla Fondazione Italiana Sclerosi Multipla-FISM Onlus e dall’Università degli Studi Aldo Moro di Bari che hanno costituito una specifica “Unità di Ricerca”. Il progetto ha finalità epidemiologiche, di sanità pub-blica e di ricerca volta a migliorare le conoscenze sulle cause e sui trattamenti della malattia. Progetto innovazione digitale in sanità: cosa ne pensano le associazioni di pazienti. Il Laboratorio, assieme a quello di Informatica Medica, ha messo a punto e condotto l’indagine attraverso un questionario online con la finalità di valutare le opinio-ni dei presidenti e rappresentanti di associazioni di pazienti su App-salute e Wearable, cioè i dispositivi indossabili come braccialetti o contapassi. Il progetto PartecipaSalute: costruire un’alleanza strategica tra associazioni di pazienti, cittadini e comunità medico scientifica. Questo storico progetto del Laboratorio, svolto in collaborazione con il Cen-tro Cochrane Italiano e Zadig, è nato nel 2003 con lo scopo di orientare le associazioni di pazienti e i cittadini ad una maggiore partecipazione sui temi dell’assistenza sanitaria e delle scelte in medicina. Il progetto e il sito www.partecipasalute.it rimangono un importante punto di riferimento per attività di coinvolgimento dei cittadini nel dibattito sulla salute. Tumori ginecologici e Fondazione Mattioli: dal 1995 la Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus www.fondazionemattioli.it, in stretta collaborazione con il Dipar-timento di Oncologia, ha contribuito a sviluppare la collaborazione inter-disciplinare e favorire il rapido trasferimento di conoscenze tra laboratorio e clinica. Slow Medicine: Fare di più non significa fare meglio: il progetto si focalizza su una medicina che raccomandi solo interventi di provata efficacia senza esporre i cittadini a rischi di sovra diagnosi o trattamento. PartecipaSalute nell’anno in corso ha lanciato, in collaborazione con Altroconsumo, l’indagine online “Esami, farmaci e prescrizioni: dite la vostra!”. Progetto valutazione della qualità della vita: è proseguita l’attività di suppor-to e coordinamento di gruppi che utilizzano strumenti quali SF-36, SF-12, PGWBI. I questionari sono disponibili sul sito http://crc.marionegri.it/qol.


Roberto A, Colombo Cinzia, Candiani G, Giordano L, Mantellini P, Paci E, Satolli R, Valenza M, Mosconi P. Personalised informed choice on evidence and controversy on mammography screening: study protocol for a randomized controlled trial. BMC Cancer 2017;17:429-435.

Castle J C, Chalmers I, Atkinson P, Badenoch D, Oxman A D, Austvoll-Dahlgren A, Nordheim L, Krause L K , Schwartz L M, Woloshin S, Burls A, Mosconi P, Hoffmann T, Cusack L, Albarqouni L, Glasziou P. Establishing a library of resources to help people understand key concepts in assessing treatment claims. The “Critical thinking and Appraisal Resource Library” (CARL). PLoS One 2017;12:e0178666.

Vercellini P, Frattaruolo M P, Rosati R, Dridi D, Roberto A, Mosconi P, De Giorgi O, Cribiù F M, Somiglia-na E. Medical treatment or surgery for colorectal endometriosis? Results of a shared decision-making approach. Hum Reprod 2017;1-10. Roberto A, Greco M T, Legramandi L, Galli Francesca, Galli M, Corli O. A comparison between the administration of oral prolonged-release oxycodone-naloxone and transdermal fentanyl in patients with moderate-to-severe cancer pain: a propensity score analysis. J Pain Res 2017;10:2123-2133. Pinzi V, Biagioli E, Roberto A, Galli F, Rizzi M, Chiappa F, Brenna G, Fariselli L, Floriani I. Radiosur-gery for intracranial meningiomas: A systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol 2017;113:122-134.

STAFFPaola Mosconi, Dr.Sci.Biol.

Capo Laboratorio

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Il Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti (CESAV) è sorto il 1° Gennaio 1992 con il contributo della Fondazione Valenti e nell’ambito delle attività dell’IRCCS Istituto di Ricerche Farmaco-logiche Mario Negri.Il CESAV è ubicato a Villa Camozzi (Ranica, BG), dove occupa l’ul-timo piano di un’ala della villa. Oltre agli uffici dei ricercatori ed alla segreteria, è presente una biblioteca ed un’emeroteca, in cui sono disponibili per la consultazione numerose voci bibliografiche fra libri, rapporti e articoli di riviste specializzate estere e italiane.In particolare, la ricerca verte: • sulla valutazione economica, consistente nell’analisi dei costi e dei benefici di possibili alternative in sanità; • sull’analisi comparativa, basata principalmente sullo studio di sistemi sanitari esteri, al fine di individuare eventuali innovazioni da proporre al SSN e da esten-dere, più in generale, ai Paesi dell’Unione Europea.

PROGETTI IN CORSO

Attività di formazione Il CESAV svolge attività di formazione prevalentemente col-legata ai progetti di ricerca, al fine di offrire contributi formativi originali che si alimentino dei contenuti dell’attività primaria del centro.Valutazione Economica L’obiettivo principale di questa linea di ricerca è quello di valutare l’impatto economico di patologie e alternative diagnostico-terapeutiche disponibili. I tipi di analisi si differenziano a seconda che si tratti di studi osserva-zionali di costi della patologia, oppure di studi di valutazione economica in senso completo (tipicamente analisi costo-efficacia). Nel primo caso il metodo utilizzato è quello di studiare coorti di pazienti affetti dalla stessa patologia per un periodo significativo di tempo, al fine di verificare i relativi consumi di risorse sanitarie, da monetizzare poi attraverso l’individuazione dei costi unitari delle singole prestazio-ni. In particolare a livello ospedaliero, l’obiettivo è quello di stimare i costi unitari attraverso i dati di contabilità per centri di costo laddove disponibili. Nel secondo caso, all’analisi dei costi si aggiunge la valutazione dell’efficacia delle alternative prese in esame (si raccolgono, quindi, informazioni anche di carattere clinico sulle terapie analizzate), al fine di calcolare dei rapporti costo-efficacia.

CAPO LABORATORIO

Livio Garattini, Dr. Econ.

Dottore in Economia, laureato presso Università “Luigi Bocconi” di Milano.

Aree d’interesse: farmaco economia, epidemiologia clinica, salute pubblica.economia sanitaria, politica sanitaria.


CENTRO DI ECONOMIA SANITARIAA. E A. VALENTI (CESAV)


IRFMN 97

Analisi Comparativa L’obiettivo principale di questa linea di ricerca è quello di stu-diare l’organizzazione dei sistemi sanitari per trarre delle indicazioni dai confronti sistematici fra gli stessi. Le scelte dei legislatori nazionali, a fronte di problemi comuni in ogni Paese, pos-sono variare molto da una nazione all’altra. L’intervento pubblico è solitamente presente in ogni nazione, seppur in modo eterogeneo, poiché il servizio sanitario non possiede per definizione meccanismi regolatori di mercato collegati alle leggi economiche della domanda e dell’offerta; pertanto, l’analisi comparativa di tali scelte a livello internazionale è utile per verifi-care il livello di razionalità conseguito da ogni politica sanitaria nazionale.Lo schema d’indagine del CESAV prevede un approfondimento dell’assetto isti-tuzionale, dei principali servizi erogati e della gestione finanziaria del sistema inda-gato per ricostruirne una fotografia il più possibile esaustiva, traendo successiva-mente indicazioni sia positive che negative sul funzionamento reale dei sistemi.


Garattini L, Padula A. Between pharmaceutical patents and European patients: is a compromise still possible? Expert Opin Ther Pat 2017 ; 27 : 1073-1076

Garattini L, Padula A. Competition in pharmaceuticals:more product-than price-orien-ted? Eur J Health Econ 2017;E-pub

Curto A, Van de Vooren K, Garattini L. Market approval for drugs in the EU: time to change direction? Eur J Health Econ 2017;18:933-936.

Garattini L, Padula A. Pharmaceutical care in Italy and other European countries: between care and commerce? Postgrad Med 2017; E-pub

Garattini L, Padula A. Why EMA should provide clearer guidance on the authorization of NBCDs in generic or hybrid applications. Expert Rev Clin

STAFFLivio Garattini, Dr.Econ.

Capo Laboratorio

IRFMN98


Indagine sull’impiego di APP per la salute e wearable da parte dei pazienti Il Laboratorio di Informatica Medica, insieme al Laboratorio Ricerca per il Coinvolgimento dei Cittadini in sanità (anch’esso ap-partenente al Dipartimento di Salute Pubblica), nel corso del 2017 ha collaborato con l’Osservatorio Innovazione Digitale in Sanità del Politecnico di Milano. Nell’ambito dell’Osservatorio ha coordinato e condotto l’indagine “Innovazione Digitale in Sanità: cosa ne pensano le As-sociazioni di pazienti”. L’indagine ha raccolto e analizzato il punto di vista dei rappresentanti di Associazioni di pazienti su impatto, uso e ostacoli delle nuove tecnologie digitali per la salute, con particolare riferimento alle App per la salute e ai wearable (come braccialetti e orologi intelligenti e contapassi). I principali risultati illustrano che tali strumenti offrono nuove opportunità per coinvolgere i pazienti nei vari processi che riguardano la gestione e la conoscenza del proprio stato di salute. Tuttavia il loro uso, soprattutto per scopi medici, è limitato, poiché i pazienti – e le Associazioni di pazienti – sono in attesa di maggiori evidenze che ne dimostrino la reale efficacia nonché di interventi che ne rendano più semplice l’utilizzo. Uso di social media da parte delle Aziende Sanitarie Locali: il Laboratorio di In-formatica Medica vuole indagare su quanto e come le ASL impiegano i Social media per comunicare, ma soprattutto promuovere, la salute. Risultati preliminari indicano che Facebook, YouTube, sono usati rispettivamente dal 40%, 37%, and 25% delle ASL italiane, La maggior parte dei contenuti ogget-to della comunicazione riguarda il lancio di articoli pubblicati sui siti web istituzio-nali. Solo in pochi casi i social media sono impiegati per promuovere la salute o come strumenti per la prevenzione delle malattie. Uso di social media e delle APP mediche da parte dei medici oncologi italiani: una nuova indagine condotta su un campione di oncologi italiani afferenti all’AIOM indica che Facebook, Twitter, LinkedIn e YouTube sono usati rispettivamente dal 60%, 30%, 50% e 80% degli intervistati, ma solo un terzo di essi li usa per fini professionali. Oltre il 95% possiede uno smartphone. Attività di formazione: il laboratorio di Informatica Medica è impegnato nella plu-riennale attività di formazione su tematiche legate all’uso in ambito medico e sanitario di Internet, degli strumenti di social media e di applicazioni mediche.

CAPO LABORATORIO

Eugenio Santoro, Dr. Sci. Informaz

Dal 2007: Capo, Laboratorio di Infor-matica Medica, Dipartimento di Epi-demiologia; 2001: Capo, Laboratorio di Statistica Applicata e Informatica, Dipartimento di Ricerca Cardiovasco-lare; 1995: Capo Unità di Statistica Applicata e Informatica, Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare; 1985: assegnista di ricerca, Laboratorio di Ricerca Cardiovascolare.

Attuale area di interesse: internet, web 2.0, social media, applicazioni per la salute, strumenti elettronici indossabili e la loro applicazione in campo medi-co, nella ricerca clinica, e nella forma-zione medica.


LABORATORIO INFORMATICA MEDICA


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STAFFEugenio Santoro,

Dr. Sci. Informaz. Capo Laboratorio

L’attività di formazione, rivolta a operatori sanitari e al personale coinvolto nella comunicazione sanitaria (istituzionale e non) avviene attraverso l’organizzazione e lo svolgimento di corsi svolti nell’ambito del programma ECM (Educazione Con-tinua in Medicina), di workshop, di convegni, di seminari e di master universitari (sia interni all’istituto, sia esterni) a cui ha partecipato il personale del Laboratorio con ruoli di docenza.

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Il Dipartimento di Medicina Molecolare è stato istituito nel 2000 pres-so i laboratori del Mario Negri di Bergamo e coordina il lavoro di sei la-boratori e sei unità. L’attività del Dipartimento è strettamente collegata a quella del Dipartimento di Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò”.Questi i principali obiettivi del Dipartimento:• Identificazione di mediatori e di meccanismi d’azione responsabili della perdita di funzionalità renale nelle malattie renali; sviluppo di strategie terapeutiche con farmaci innovativi e cellule staminali di diversa origine per rallentare la progressione della malattia renale verso l’insufficienza renale terminale e indurre regressione del danno cronico al rene.• Studio dei meccanismi di rigenerazione del rene indotta da terapie renoprotettive. Identificazione di progenitori renali e loro ruolo nella rigenerazione del rene. • Correzione mediante tecnica CRISPR/Cas9 della mutazione genica in cellule sta-minali pluripotenti indotte (iPSC) da paziente con malattia genetica rara.• Generazione di tubuli renali umani usando cellule di pazienti, 3D printing e sistemi di coltura 3D, come strumento per mimare le malattie paziente-specifiche, testare farmaci e identificare nuovi composti con potenziale terapeutico.• Generazione di cellule umane che producono e secernono eritropoietina per curare l’anemia.• Analisi dei meccanismi e dei fattori responsabili della perdita di tromboresistenza dell’endotelio nelle microangiopatie trombotiche. Test di nuovi farmaci che inibisco-no l’attività del complemento.• Sviluppo di nuove strategie, tra cui la terapia genica, per modulare la risposta immunitaria post-trapianto e per prevenire il rigetto acuto e cronico del trapianto d’organo; studio di possibili vie immunologiche che portino alla tolleranza dell’or-gano trapiantato.• Studio delle basi molecolari e genetiche di malattie rare come la sindrome emo-litico uremica/ porpora trombotica trombocitopenica, la glomerulopatia a deposi-ti di C3, la glomerulonefrite membranoproliferativa, la glomerulosclerosi focale e segmentale, e la malattia del rene policistico; valutazione di alterazioni genetiche responsabili dello sviluppo di malattie rare e caratterizzazione di polimorfismi gene-tici che predicono la risposta dei pazienti alla terapie farmacologiche per malattie mono e poligeniche. Sviluppo di strategie di terapia genica per la cura di malattie rare genetiche.

CAPO DIPARTIMENTO

Ariela Benigni, Dr. Sci. Biol, Ph.D

Laureata in Scienze Biologiche all’U-niversità di Milano, con un Dottorato di Ricerca presso l’Università di Ma-astricht in Olanda, Ariela Benigni dal 1991 è anche Segretario Scientifico dell’Istituto Mario Negri di Bergamo. È Editor in Chief della rivista Nephron. Il suo nome figura ai primi posti della classifica dei Top Italian Scientists. Ha avuto incarichi di spicco in ambito inter-nazionale, presso l’Università di Oxford e in collaborazione con l’Organizzazione Mondiale della Sanità. È autrice di oltre 280 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali e fino ad oggi ha formato più di 70 giovani ricercatori. Nel 2016 è stata inserita tra le 100 esperte nel sito www.100esperte.it, una banca dati online, che raccoglie 100 nomi e CV di esperte nell’ambito delle Science, Te-chnology, Engineering and Mathemati-cs (STEM), promossa dall’Osservatorio di Pavia e l’associazione Gi.U.Li.A. Dal 2017 è Membro della Commissione “Innovation and Discovery Task Force” dell’American Society of Nephrology.


DIPARTIMENTOMEDICINA MOLECOLARE


IRFMN 101


• L’inibizione della via alternativa del complemento protegge il trapianto di organo solido dal danno da ischemia/riperfusione e dal rigetto cellulare acuto.• Cellule T regolatrici generate in-vitro rilasciano vescicole con attività immunosoppressiva.• Scoperto un nuovo meccanismo di rigenerazione tissutale da parte di cellule stromali mesenchimali che avviene attraverso lo scambio di mitocondri tra cellule danneggiate.• Cellule stromali di origine renale o da cordone ombelicale proteggono la struttura renale dal danno cronico, analoga protezione avviene con medium condizionato di questi due tipi cellulari.• Messa a punto di un nuovo metodo di isolamento di cellule staminali pluripotenti rare dal sangue del cordone ombelicale con potenziale rigenerativo.• Identificato il meccanismo molecolare di danno al rene da chemioterapici, come gli inibitori di BRAF e MEK.• Identificazione dell’interazione tra le proteine della coagulazione e le proteine del si-stema del complemento come un nuovo meccanismo alla base della trombosi.• Caratterizzazione genetica di pazienti con gravidanza complicata da sindrome emo-litico uremica atipica.• Scoperti nuovi geni ibridi derivati dalla fusione del fattore H e fattore H relati in pazienti con sindrome emolitico uremica atipica e glomerulopatia a depositi di C3.• Generate cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) da paziente con mutazione in PAX2 ed affetto da glomerulosclerosi segmentale focale (FSGS)• Ottenuti i podociti da iPSC di un paziente con mutazione in PAX2 ed affetto da FSGS• Corretta la mutazione genica in iPSC di un paziente affetto da FSGS mediante tec-nica CRISPR Cas9• Identificate alterazioni cellulari che portano alla formazione di lesioni crescenteriche• Ingegnerizzato il rene di primati non umani con un vettore adeno-associato di sierotipo 9• Generazione di tubuli renali umani mediante sistemi di coltura 3D, tecnologie di 3D bioprinting e cellule di pazienti affetti da malattia del rene policistico (PKD).• Identificazione di un nuovo composto con potenziale terapeutico per il trattamento di PKD.• Generazione di tubuli renali a partire da cellule derivate da paziente con mutazione in PAX2 ed affetto da glomerulosclerosi segmentale focale (FSGS). • Identificazione di anomalie nello sviluppo renale embrionale, potenzialmente coinvol-te nella patogenesi della FSGS. • Generazione di cellule umane in grado di produrre e secernere eritropoietina per curare l’anemia.• dentificazione di un nuovo meccanismo alla base della riattivazione di geni fetali in reni danneggiati da malattie croniche, tra cui il diabete. • Nuova applicazione per un farmaco ipoglicemizzante nella malattia renale non-diabetica• Scoperto un nuovo ruolo di ADAMTS13 indipendente dall’attività antitrombotica




66H-index

(capo dipartimento)

LABORATORIBiologia Cellulare

e Medicina Rigenerativa

Fisiopatologia delle Malattie Renalie Interazione con altri Sistemi

Immunologiae Genetica delle Malattie Rare

Immunologia del Trapianto

Terapia Genicae Riprogrammazione Cellulare

UNITÀBiologia dello Sviluppo

Interazione Piastrine-Endotelio Vascolare

Modelli Sperimentali di Malattie Renali

Patologia e Immunopatologia

Genetica e Basi Molecolaridelle Malattie Renali

Biologia Cellulare dell’Autoimmunitàe del Rigetto al Trapianto


S. Tomasoni, P. Trionfini, N. Azzollini, L. Zentilin, M. Giacca, S. Aiello, L. Longaretti, E. Cozzi, N. Baldan, G. Remuzzi, A. Benigni. AAV9-mediated engineering of autotran-splanted kidney of non-juman primates. Gene Ther 2017;24:308-313.

P. Trionfini, A. Benigni A. MicroRNAs as Master Regulators of Glomerular Function in Health and Disease. J Am Soc Nephrol 2017;28:1686-1696.

F. Casiraghi, N. Azzollini, M. Todeschini, S. Fiori, R.A. Cavinato, P. Cassis, S. Solini, F. Pezzuto, M. Mister, J.M. Thurman, A. Benigni, G. Remuzzi, M. Noris. Complement alternative pathway deficiency in recipients protects kidney allograft from ischemia/reperfusion injury and allore-active T cell response. Am J Transplant 2017;17:2312-2325.

S. Aiello, F. Rocchetta, L. Longaretti, S. Faravelli, M. Todeschini, L. Cassis, F. Pezzuto, S. Tomasoni, N. Azzollini, M. Mister, C. Mele, S. Conti, M. Breno, G. Remuzzi, M. Noris, A. Benigni. Extracellular vesicles derived from T regulatory cells suppress T cell proliferation and prolong allograft survival. Sci Rep 2017;7:11518.

L. Perico, M. Morigi, C. Rota, M. Breno, C. Mele, M. Noris, M. Introna, C. Capelli, L. Longaretti, D. Rottoli, S. Conti, D. Corna, G. Remuzzi, A. Benigni. Human mesenchymal stromal cells tran-splanted into mice stimulate renal tubular cells and enhance mitochondrial function. Nat Commun 2017;8:983.

IRFMN102


L’attività del laboratorio è principalmente focalizzata sullo studio del-le cause genetiche di alcune malattie rare e sulla caratterizzazione molecolare e biochimica delle conseguenze funzionali delle muta-zioni. Le patologie oggetto di studio sono: 1) Sindrome emolitico uremica atipica (aHUS); 2) Porpora trombotica trombocitopenica (TTP); 3) Glomerulonefrite membranoproliferativa e glomerulopatia e depositi di C3 (MPGN/C3G) 4) Sindrome nefrosica steroido resistente (SRNS); 5) Glomerulopatia a depositi di fibronettina ; 6) Malattia del rene policistico.Il laboratorio ha contributo alla scoperta di numerose anomalie genetiche (muta-zioni e formazioni di geni ibridi) che causano iperattivazione del sistema del com-plemento nella aHUS e nella MPGN/C3G o alterazioni della funzione del podocita nella SRNS. Le ricerche sono inoltre volte a chiarire l’impatto degli specifici difetti genetici sul decorso clinico delle malattie, la risposta ai farmaci e il rischio di ri-correnza dopo trapianto di rene. Mediante studi in vitro e in vivo in modelli animali vengono investigati i meccanismi di attivazione e regolazione della via alternativa del complemento, le relazioni tra il sistema del complemento e la trombosi (in particolare il fattore di von Willebrand) e le conseguenze funzionali delle muta-zioni e dei riarrangiamenti genomici. Inoltre si studiano in vitro ed ex-vivo gli effetti di nuovi farmaci inibitori del complemento nel correggere tali difetti.Mediante il sequenziamento di nuova generazione (sequenziamento di pannelli di geni o dell’intero esoma) il laboratorio ricerca nuove cause genetiche delle malattie rare oggetto di studio, e i determinati genetici della formazione di au-to-anticorpi.Dal 2010 il laboratorio esegue indagini di diagnostica genetica in convenzione con il SSN per numerose malattie rare.


Gli studi svolti nel Laboratorio nel 2017 hanno documentato che il fattore di von Willebrand (VWF), una proteina multimerica che ha un ruolo centrale nell’emo-stasi , è in grado di attivare il sistema del complemento e questo fenomeno può contribuire ad indurre trombosi nei vasi della microcircolazione. Abbiamo studiato 20 pazienti con una rara forma genetica di porpora trombotica trombocitopenica (TTP), nei quali i multimeri di VWF non sono inattivati dal normale taglio proteo-

CAPO LABORATORIO

Marina Noris, Dr. Chim. Farm. Ph.D

Laureata in Chimica e Tecnologie Far-maceutiche (1986) presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza”, lavora presso l’Istituto Mario Negri dal 1987: come borsista dal 1987 al 1992, come ricercatrice dal 1992 al 1996 e come responsabile di Labora-torio dal 1996.

Nel 2006 ha conseguito il titolo di PhD in Genetica presso l’Università di Ma-astricht.

Dal 2013 è membro dell’European Complement Network Board. Da lu-glio 2015 è “Associated Editor” del Journal of Immunology. Membro del Research Club “Top Italian Women Scientists 2016” promosso da Onda.

E’ autrice di circa 180 pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali in-dicizzate e di numerosi capitoli di libri, nei settori della genetica e della cura di malattie rare nefrologiche e dell’immu-nologia del trapianto.


LABORATORIO DI IMMUNOLOGIAE GENETICA DELLE MALATTIE RARE


IRFMN 103

litico a causa di mutazioni nel gene ADAMTS13 . In collaborazione con l’Unità Interazione piastrine-endotelio vascolare, abbiamo osservato che il siero di que-sti pazienti attiva la via alternativa del complemento sulla superficie delle cellule endoteliali e l’anomalia è corretta aggiungendo al siero TTP ADAMTS13 ricom-binante, che previene l’accumulo di multimeri VWF sulle cellule. Attraversi studi meccanicistici abbiamo documentato che VWF interagisce tramite il suo dominio A2 con il frammento C3b del fattore C3 del complemento e causa attivazione della via alternativa fino alla formazione dei prodotti terminali C5a e C5b-9. Infine abbiamo dimostrato che in condizioni di deficienza di ADAMTS13 quali si osser-vano nei pazienti con TTP, i prodotti di attivazione del complemento formati dai multimeri del VWF alterano le proprietà antitrombogeniche delle cellule endoteliali e causano formazione di trombi.In uno studio multinazionale nell’ambito del progetto europeo EURenOmics ab-biamo analizzato i parametri clinici e la frequenza di mutazioni nei geni del com-plemento in donne che avevano sviluppato sindrome emolitico uremica atipica durante la gravidanza o dopo il parto. Il 53% delle pazienti ha presentato una malattia molto severa e ha sviluppato insufficienza renale terminale. Abbiamo identificato mutazioni nel 56% delle pazienti, soprattutto nei geni CFH e CFI.


Interaction between Multimeric von Willebrand Factor and Complement: A Fresh Look to the Pathophysiology of Microvascular Thrombosis. Bettoni S, Galbusera M, Gastoldi S, Donadelli R, Tentori C, Spartà G, Bresin E, Mele C, Alberti M, Tortajada A, Yebenes H, Remuzzi G, Noris M.J Immunol. 2017 Aug 1;199(3):1021-1040.

Hemolytic Uremic Syndrome in Pregnancy and Postpartum. Bruel A, Kavanagh D, Noris M, Delmas Y, Wong EKS, Bresin E, Provôt F, Brocklebank V, Mele C, Remuzzi G, Loirat C, Frém-eaux-Bacchi V, Fakhouri F. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Aug 7;12(8):1237-1247.

Cluster Analysis Identifies Distinct Pathogenetic Patterns in C3 Glomerulopathies/Immune Com-plex-Mediated Membranoproliferative GN. Iatropoulos P, Daina E, Curreri M, Piras R, Valoti E, Mele C, Bresin E, Gamba S, Alberti M, Breno M, Perna A, Bettoni S, Sabadini E, Murer L, Vivarelli M, Noris M, Remuzzi G; Registry of Membranoproliferative Glomerulonephritis/C3 Glomerulopathy. J Am Soc Nephrol. 2018 Jan;29(1):283-294.

Genetics of Immune-Mediated Glomerular Diseases: Focus on Complement. Noris M, Remuzzi G. Semin Nephrol. 2017 Sep;37(5):447-463.

Kidney Transplantation in Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: A Therapeutic Dilemma (or Not)? Noris M, Ruggenenti P, Remuzzi G. Am J Kidney Dis. 2017 Dec;70(6):754-757.

STAFFMarina Noris, Dr.Chim.Farm.Ph.D.

Capo Laboratorio

Roberta Donadelli, Dr.Sci.Biol.Capo Unità Genetica e Basi Molecolari

delle Malattie Renali

Immagini rappresentative al microscopio confocale di cellule endoteliali umane in coltura esposte a

siero di pazienti con porpora trombotica trombocitopenica (TTP) e deficit genetico di ADAMTS13. Si

osservano i multimeri di fattore von Willebrand (in rosso) sulla superficie delle cellule che colocalizza-

no con i depositi dei frammenti attivi (C3b in verde) del complemento.

IRFMN104


Terapie cellulari con cellule staminali adulte, di diversa origine, e di progenitori renali per rigenerare il rene in modelli di danno renale acuto e cronico: identificazione dei meccanismi di riparo/rigene-razione; Isolamento progenitori renali da tessuto renale e urine; Terapia cellulare con cellule staminali embrionali ed iPS (pluripotenti indotte) differenziate in progenitori renali nelle malattie renali acute e croniche; Studio dell’organogenesi renale e dei meccanismi importanti per il normale svi-luppo dell’organoGenerazione di tessuti renali funzionanti a partire da cellule staminali umane per valutare la capacità integrativa delle cellule umane nel tessuto renale e per svilup-pare nuove terapie per le malattie renali croniche.Ruolo della Shigatossina nella patogenesi del danno renale tipico della forma epidemica di Sindrome Emolitico uremica; Tossicità delle proteine plasmatiche e ruolo dell’attivazione del complemento e del C3a nel danno a livello glomerulare (podociti, cellule parietali ed endoteliali) in vitro ed in modelli di malattie renali croniche.Studio dei meccanismi legati all’attivazione del complemento e al deficit di ADAM-TS13 che favoriscono la trombosi nella sindrome emolitico uremica e nella por-pora trombotica trombocitopenica. Test biochimici per diagnosi e monitoraggio della terapia nelle microangiopatie trombotiche.Studio in vitro dell’attività di nuovi farmaci anti-complemento.


Nell’ambito del progetto europeo HEALTHF4-305446, abbiamo identificato un nuovo meccanismo di riparo/rigenerazione renale indotto dalle cellule stroma-li mesenchimali umane (MSCs) da cordone ombelicale, che limitano il danno mitocondriale a carico delle cellule prossimali tubulari in un modello di malattia renale acuta. Le MSCs regolano la biogenesi mitocondriale nei tubuli prossimali

incrementando l’espressione di Sirtuina 3, di PGC1a e la biosintesi di NAD+ e, favorendo così le difese antiossidanti e la produzione di ATP. Inoltre, le MSCs pro-

CAPO LABORATORIO

Marina Morigi, Dr. Sci. Biol. Ph.D.

Laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l’Università di Maastricht, Olan-da, nel 2005.

1984: ha iniziato la sua attività di ri-cerca al Mario Negri di Bergamo pri-ma come tesista e poi borsista. Nel 1991 ha svolto un periodo di studio a Boston, al Brigham and Women’s Hospital, presso il laboratorio del Dr. P. Marsden.

1996-1999: è stata Capo Unità di Bio-logia della Cellula Renale ed Endote-liale; dal 2000 è Capo del Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto, rinominato nel 2010 come Laboratorio di Biologia Cellulare e Medicina Rige-nerativa.


LABORATORIO BIOLOGIA CELLULAREE MEDICINA RIGENERATIVA


IRFMN 105

muovono la formazione di connessioni intercellulari -regolando l’apparato micro-tubulare- tra cellule epiteliali tubulari danneggiate adiacenti, favorendo lo scambio di mitocondri e la rigenerazione cellulare. Nell’ambito dello stesso progetto europeo, è stato comparato l’effetto renopro-tettivo di cellule stromali mesenchimali (MSCs) umane ottenute da cordone om-belicale (CO) e da rene (R) con l’effetto dei loro medium condizionati (MC) in un modello di malattia renale cronica indotta da riduzione della massa renale. I dati dimostrano che sia le due popolazioni cellulari e i rispettivi MC sono in grado di limitare a livello glomerulare la perdita di podociti e le alterazioni a carico delle cellule endoteliali, riducendo la glomerulosclerosi. In questo modello le R-MSCs sono le più efficaci nel ridurre la proteinuria. Studi sono in corso per identificare i meccanismi/mediatori alla base dell’effetto renoprotettivo. Le cellule definite ‘very small like embryonic stem cells’ (VSELs) rappresentano una rara popolazione cel-lulare presente in diversi tessuti. In collaborazione con la Fondazione IRCCS Poli-clinico San Matteo di Pavia, abbiamo messo a punto un metodo per l’isolamento delle VSELs dal sangue del cordone ombelicale. Queste cellule sono in grado di differenziare nei tre foglietti embrionali e, mediante esposizione ad un proto-collo differenziativo da noi messo a punto, in progenitori renali. I progenitori renali derivati dalle VSELs hanno mostrato, quando iniettate in topi con insufficienza renale acuta indotta da cisplatino, di migliorare la funzione renale e di rigenerare il tessuto renale danneggiato. Il glomerulo è particolarmente suscettibile al danno indotto da chemioterapici, sebbene i meccanismi di tale tossicità non siano stati completamente identificati. Gli inibitori di BRAF e MEK , due importanti regolatori della proliferazione cellulare, sono terapie efficaci contro il melanoma metastatico, ma poco è noto della loro nefrotossicità. Abbiamo dimostrato che l’inibizione di BRAF e MEK induce un danno diffuso alla struttura dei podociti e rarefazione dei capillari glomerulari nella biopsia di un paziente durante il trattamento farmacologico. La funzione renale e il danno glomerulare revertono rapidamente dopo la sospensione dei farmaci. L’inibizione di BRAF riduce l’espressione di importanti marker strutturali del podo-cita, portando ad un’alterata filtrazione. Entrambi gli inibitori BRAF e MEK alterato le proprietà funzionali glomerulari inibendo il sistema VEGF nei podociti.


Perico L, Morigi M, Rota C, Breno M, Mele C, Noris M, Introna M, Capelli C, Lon-garetti L, Rottoli D, Conti S, Corna D, Remuzzi G, Benigni A. Human mesenchymal stromal cells transplanted into mice stimulate renal tubular cells and enhance mito-chondrial function. Nat Commun. 2017 Oct 17;8(1):983.

Zoja C, Buelli S, Morigi M. Shiga toxin triggers endothelial and podocyte injury: the role of complement activation. Pediatr Nephrol. 2017 Dec 6.

Monti M, Imberti B, Bianchi N, Pezzotta A, Morigi M, Del Fante C, Redi C, Perotti C. A Novel Method for Isolation of Pluripotent Stem Cells from Human Umbilical Cord Blood. Stem Cells Dev. 2017 Sep 1;26(17):1258-1269.

Perico L, Mandalà M, Schieppati A, Carrara C, Rizzo P, Conti S, Longaretti L, Benigni A, Remuzzi G. BRAF Signaling Pathway Inhibition, Podocyte Injury, and Nephrotic Syndrome. Am J Kidney Dis. 2017 Jul;70(1):145-150.

Goodship, T.H.J., Cook, H.T., Fakhouri, F., Fervenza, F.C., Fremeaux-Bacchi, V., Kavanagh, D., Ne-ster, C.M., Noris, M., Pickering, M., Rodriguez de Cordoba, S., Roumenina, L.T., Sethi, S., Smith, R.J., Galbusera, M., Ruggenenti, P. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: con-clusions from a “Kidney Disease: Improving Global Outcomes” (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 2017; 91:539-551.

STAFFMarina Morigi, Dr.Sci.Biol.Ph.D.

Capo Laboratorio

Barbara Imberti, Dr.Sci.Biol.Ph.D.Capo Unità Biologia dello Sviluppo

Miriam Galbusera, Dr.Sci.Biol.Capo Unità Interazione

Piastrine-Endotelio Vascolare

IRFMN106


Il Laboratorio si occupa dell’identificazione di nuovi target e di stra-tegie innovative per inibire la risposta innata e adattativa verso l’organo trapiantato e promuovere l’induzione di tolleranza immu-nologica. Le proprietà immunomodulatorie di terapie cellulari e dei nuovi farmaci vengono studiate in modelli sperimentali di trapianto di rene e di cuore con la prospettiva di identificare il meccanismo di azione e disegnare il miglior protocollo da trasferire in clinica. Il Laboratorio inoltre effettua la caratterizzazione funzionale e fenotipica dei linfociti isolati dai pazienti con trapianto di rene o di fegato ed inseriti in studi clinici tra i quali la terapia cellulare con cellule mesenchimali stromali. La valutazione del fenotipo e l’alloreattività dei linfociti T e B viene effettuata prima e a vari tempi dal trapianto per identificare sia i meccanismi d’azione che i parametri immunologici di “tolleranza” in base ai quali stabilire se è possibile iniziare la riduzione dei far-maci immunosoppressori. L’Unità che fa parte del Laboratorio studia il ruolo dell’immunità innata e adattativa nel trapianto di rene, soprattutto come il danno ischemico attivi ed influenzi le cellule del sistema immunitario. Una particolare attenzione è rivolta alla biologia delle cellule dendritiche residenti nel rene e non, ed ai meccanismi attraverso i quali queste cellule possono attivare o disattivare la risposta al trapianto di rene.


L’attivazione del sistema del complemento, in particolare attraverso la via alter-nativa, è un processo implicato sia nel danno da ischemia/riperfusione che nella risposta cellulare adattativa al trapianto di rene. Topi deficienti per il fattore B del complemento (specifico attivatore della via alternativa) o topi wild-type trattati con un anticorpo anti-fattore B subiscono un minore danno da ischemia riperfusione in seguito a trapianto di rene allogenico e mostrano un significativo prolunga-mento della sopravvivenza. In vitro le cellule T e le cellule dendritiche deficienti di fattore B o trattate con l’anticorpo specifico hanno ridotte capacità di attiva-zione/stimolazione in reazioni linfocitarie miste. L’attività immunosoppressiva dei dnIKK2-Treg di ratto, un particolare tipo di linfociti T regolatori, avviene esclu-sivamente grazie al rilascio di vescicole extracellulari, gli esosomi. Gli esosomi rilasciati da dnIKK2-Treg contengono specifici miRNA e l’enzima iNOS, che, una

CAPO LABORATORIO

Federica Casiraghi, Chemist, Ph.D

Perito chimico industriale e ha conse-guito il titolo di PhD presso l’Università di Maastricht, in Olanda, nel 2015. Ha iniziato a lavorare all’Istituto Mario Ne-gri nel 1989.

2006-2015: è stata capo dell’ Unità di Biologia Cellulare e Molecolare della Tolleranza al Trapianto.

E’ capo laboratorio dal 2015. Si oc-cupa di immunologia del trapianto con particolare attenzione alle terapie cellulari e farmacologiche di induzione e mantenimento della tolleranza al tra-pianto.


LABORATORIOIMMUNOLOGIA DEL TRAPIANTO


IRFMN 107

volta liberati all’interno dei linfociti T bersaglio, ne impediscono l’attivazione, bloc-cando il ciclo cellulare e inducendo apoptosi, e li trasformano in linfociti T regola-tori. Inoltre, in un modello sperimentale di allotrapianto di rene, somministrare gli esosomi rilasciati da dnIKK2-Treg ai ratti riceventi, prolunga la sopravvivenza del rene trapiantato e ne protegge la funzionalità.


Casiraghi F, Perico N, Remuzzi G. Mesenchymal stromal cells for tolerance induction in organ transplantation. Hum Immunol. 2017, pii: S0198-8859(17)30573-6.

Casiraghi F, Azzollini N, Todeschini M, Fiori S, Cavinato RA, Cassis P, Solini S, Pezzu-to F, Mister M, Thurman JM, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. Complement Alternative Pathway Deficiency in Recipients Protects Kidney Allograft From Ischemia/Reperfu-sion Injury and Alloreactive T Cell Response. Am J Transplant. 2017, 17(9): 2312-2325.

Aiello S, Rocchetta F, Longaretti L, Faravelli S, Todeschini M, Cassis L, Pezzuto F, Tomasoni S, Azzollini N, Mister M, Mele C, Conti S, Breno M, Remuzzi G, Noris M, Benigni A. Extracellular vesicles derived from T regulatory cells suppress T cell proliferation and prolong allograft survival. Sci Rep. 2017, 7(1):11518.

STAFFFederica Casiraghi, Chemist, Ph.D.

Capo Laboratorio

Sitiana Aiello, Dr.Sci.Biol.Capo Unità Biologia Cellulare dell’

Autoimmunità e del Rigetto al Trapianto

Schema che descrive il meccanismo attraverso il quale le microvescicole rila-sciate dai linfociti T regolatori inibiscono l’attivazione dei linfociti T

IRFMN108


Generazione di cellule pluripotenti indotte (iPSC) a partire da cellule somatiche adulte umane e sviluppo di protocolli differenziativi per ottenere progenitori renali, podociti e cellule endoteliali e studiare i meccanismi molecolari alla base delle malattie renali legate a mu-tazioni genetiche e ottenere strutture renali in vitro per testare nuovi farmaci.Utilizzo della tecnica CRISPR/Cas9 per correggere la mutazione genica in iPSC derivanti da pazienti con malattie genetiche con l’obiettivo di comprendere la funzione biologica della mutazione.Delezione di un gene in iPSC mediante la tecnica CRISPR/Cas9 per studiarne la funzione o per mimare malattie genetiche in vitro. Sviluppo di tecniche di terapia genica in vivo per correggere difetti genetici in malattie rare e per prevenire il rigetto nel trapianto d’organo utilizzando tecniche di trasferimento genico non-integrative, quali vettori adenovirali e adeno-associati, e tecniche integrative come il sistema del trasposone Sleeping Beauty. Analisi del tessuto renale, in pazienti e in modelli sperimentali, al fine di studiare i meccanismi di progressione delle nefropatie, sia acute che croniche, e identifica-re trattamenti farmacologici che possano rallentarne o regredirne la progressione. Oltre alle tecniche di microscopia ottica e a fluorescenza per analisi morfologiche del tessuto renale e per lo studio dell’espressione di proteine ci serviamo di so-fisticati microscopi elettronici, a trasmissione e a scansione per studiare più in dettaglio le alterazioni tipiche delle diverse patologie, con particolare attenzione all’ultrastruttura e funzione del filtro glomerulare.


La generazione di podociti umani in vitro offre un’opportunità unica per lo studio delle malattie renali. Il laboratorio ha sviluppato un protocollo che permette di ottenere podociti umani da iPSC. Il protocollo di differenziamento è altamente effi-ciente e permette di generare podociti maturi e funzionali che esprimono i marca-tori tipici dei podociti, quali synaptopodin, WT1, b-Actinina-4, P-caderina e nefri-na. I podociti sono in grado di internalizzare albumina e di integrarsi correttamente in strutture renali chimeriche quando combinate con cellule renali embrionali di topo a formare organoidi tridimensionali in vitro. La possibilità di generare iPSC

CAPO LABORATORIO

Susanna Tomasoni, Dr. Sci. Biol. Ph.D

Laurea in Scienze Biologiche nel 1991 all’Università degli Studi di Milano.

1994: è borsista presso la Renal Divi-sion al Brigham and Women’s Hospi-tal, Harvard Medical School (Boston, USA) e nel 1995 ottiene il titolo di Ph.D in Scienze Fisiologiche presso l’Uni-versità di Milano.

1995-2000: è ricercatrice presso l’I-stituto Mario Negri dove, dal 2000 al 2010 guida l’Unità di Terapia Genica.

2010: è Capo Laboratorio di Terapia Genica e Riprogrammazione Cellulare.


LABORATORIO TERAPIA GENICAE RIPROGRAMMAZIONE CELLULARE


IRFMN 109

da pazienti con malattie genetiche rare e di correggere il difetto genetico con CRISPR/Cas9 ci permette di studiare il ruolo della mutazione nelle cellule renali.La glomerulonefrite extracapillare è una patologia severa caratterizzata da una rapida perdita della funzionalità renale. Le lesioni crescenteriche caratteristiche di questa patologia derivano dalla proliferazione e migrazione incontrollata di una popolazione di cellule parietali epiteliali dette progenitori renali. Analizzando biop-sie di pazienti con glomerulonefrite extracapillare abbiamo descritto la sequenza di eventi responsabili dell’evoluzione delle lesioni crescenteriche. Inizialmente i macrofagi e l’enzima proteolitico da loro prodotto (MMP-12) si accumulano nei vari distretti del tessuto renale. Successivamente si osserva un aumento dell’e-spressione del recettore di tipo 1 dell’angiotensina II a livello glomerulare. Studi in vitro ci hanno permesso di capire il ruolo dell’angiotensina II e della chemochi-na SDF-1 (fattore derivato dalle cellule stromali-1) nell’interazione tra podociti e progenitori renali durante l’evoluzione della patologia. I risultati di questo studio supportano il trattamento con ACE inibitori in pazienti con glomerulonefrite extra-capillare.Il rigetto cronico rimane il principale ostacolo al successo del trapianto d’organo a causa degli attuali farmaci antirigetto che non sono efficaci nel contrastarlo. Un altro limite della terapia antirigetto che deve essere assunta cronicamente è di esporre il soggetto trapiantato al rischio di infezioni e tumori. Abbiamo pre-cedentemente dimostrato in roditori che il trasferimento genico di CTLA4Ig, una proteina con attività immunomodulatoria, nel rene del ratto donatore era in grado di prevenire l’insorgenza della nefropatia cronica, senza l’uso della terapia im-munosoppressiva. Recentemente abbiamo dimostrato che questo approccio è efficace anche in un modello sperimentale più vicino all’uomo. Infatti, in un mo-dello di autotrapianto di rene in primati non umani, abbiamo dimostrato che era possibile ingegnerizzare il rene donatore attraverso vettori adeno-associati (AAV9) codificanti per la proteina LEA29Y, una versione potenziata di CTLA4Ig.


Rizzo P, Novelli R, Rota C, Gagliardini E, Ruggiero B, Rottoli D, Benigni A, Remuzzi G. The Role of Angiotensin II in Parietal Epithelial Cell Proliferation and Crescent Forma-tion in Glomerular Diseases. Am J Pathol. 2017;187(11):2441-2450.

Tomasoni S, Trionfini P, Azzollini N, Zentilin L, Giacca M, Aiello S, Longaretti L, Cozzi E, Baldan N, Remuzzi G, Benigni A. AAV9-mediated engineering of autotransplanted kidney of non-human primates. Gene Ther. 2017 May;24(5):308-313.

Conti S, Perico L, Grahammer F, Huber TB. The long journey through renal filtration: new pieces in the puzzle of slit diaphragm architecture. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017;26(3):148-153.

Aiello S, Rocchetta F, Longaretti L, Faravelli S, Todeschini M, Cassis L, et al. Extracellular vesicles de-rived from T regulatory cells suppress T cell proliferation and prolong allograft survival. Sci Rep. 2017 Sep 14;7(1):11518.

Zanchi C, Macconi D, Trionfini P, Tomasoni S, Rottoli D, Locatelli M, et al. MicroRNA-184 is a down-stream effector of albuminuria driving renal fibrosis in rats with diabetic nephropathy. Diabetologia. 2017 Jun 60(6):1114-1125.

STAFFSusanna Tomasoni, Dr.Sci.Biol.Ph.D.

Capo Laboratorio

IRFMN110


Il laboratorio ha sviluppato modelli sperimentali di malattie renali che riproducono caratteristiche cliniche e istopatologiche delle nefro-patie umane, con l’obiettivo 1) di comprendere i meccanismi di danno responsabili della progressione della malattia fino alla perdita della funzione renale, con particolare riguardo al ruolo di proteinuria, sistema del complemento e mediatori di infiammazione e fibrosi; 2) di identificare nuove molecole o combinazioni di farmaci per rallentare la pro-gressione della malattia verso l’insufficienza renale terminale o addirittura indurre regressione del danno cronico al rene. La diffusione epidemica del diabete e delle sue complicanze renali e cardiovascolari ci ha spinto a focalizzare parte dell’attività sulla nefropatia diabetica di tipo 2 utilizzando modelli nel ratto e nel topo per trovare nuovi bersagli terapeutici e molecole da poter combinare con la terapia standard (inibitori sistema renina angiotensina). Il laboratorio ha com-petenze di patologia e immunopatologia e di biologia molecolare applicate allo studio di reni e altri organi. Un’altra linea di ricerca riguarda il ruolo della Shigatossina nella patogenesi del danno microvascolare tipico della Sindrome Emolitico Uremica, la maggiore cau-sa d’insufficienza renale acuta del bambino. Utilizzando modelli in vivo e in vitro studiamo come attivazione e deposizione del complemento a livello glomerulare in risposta a Shigatossina, favoriscono trombosi microvascolare e danno ai po-dociti.


L’inibizione del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) ha effetto renopro-tettivo in un modello di malattia renale non-diabetica Gli inibitori di SGLT-2 sono una classe di ipoglicemizzanti orali approvati per il trattamento del diabete di tipo 2, che al di là degli effetti sulla glicemia hanno pro-prietà pleiotropiche implicate nell’azione renoprotettiva nel diabete. In un modello murino di nefropatia non-diabetica indotta da sovraccarico di proteine, l’inibizione di SGLT2 riduceva la proteinuria e limitava disfunzione e perdita dei podociti, cellule glomerulari cruciali per il mantenimento della barriera di filtrazione. Con esperimenti in vitro, usando podociti esposti all’albumina abbiamo identificato un nuovo meccanismo d’azione per inibitori di SGLT2 che direttamente agiscono sui

CAPO LABORATORIO

Carlamaria Zoja, Dr. Sci. Biol. Ph.D

Si è laureata in Scienze Biologiche all’Università degli Studi di Milano nel 1979. PhD all’Università di Maastricht nel 2001.

Ha iniziato l’attività di ricerca nel 1979 nel Laboratorio di Nefrologia, Ospedali Riuniti di Bergamo.

1981-1983: borsista CEE all’Universi-tà Cattolica di Lovanio. Dal 1984 ricer-catrice dell’Istituto.

1990: capo unità, 1995: capo labo-ratorio. Brevi stages negli Stati Uniti a Cleveland e Boston. 2004-2007 membro del comitato editoriale “Jour-nal of the American Society of Ne-phrology”. 2010-2014 leader WP5.2, progetto europeo SysKid. Autrice di circa 170 pubblicazioni.

Fa parte del gruppo “Top Italian Wo-men Scientists 2016”. Finalista “Euro-pean Inventor Award 2017”.


LABORATORIO FISIOPATOLOGIA DELLE MALATTIE RENALI ED INTERAZIONE CON ALTRI SISTEMI


IRFMN 111

podociti mantenendo l’architettura del citoscheletro. Questi risultati suggeriscono che inibitori di SGLT2 rappresentino un’opzione terapeutica di possibile impiego in glomerulopatie proteinuriche non-diabetiche.La mancanza di ADAMTS13 nel diabete induce alterata attività di CamKII e dislo-cazione di Cx43 nei cardiomiocitiNei pazienti diabetici un difetto nell’attività della metalloproteasi ADAMTS13, che degrada i multimeri trombogenici di vWF, rappresenta un importante fattore di ri-schio per lo sviluppo di eventi cardiovascolari. La mancanza di ADAMTS13 favo-risce lo sviluppo di aritmie ventricolari nei topi diabetici. Investigando i meccanismi molecolari responsabili di questo fenomeno, abbiamo osservato un aumento del-la fosforilazione di CamKII associato alla dislocazione della proteina di giunzione ventricolare Cx43 nei cardiomiociti di topi ADAMTS13-/- diabetici. ADAMTS13, indipendentemente dalla sua ben nota attività anti-trombotica, svolge quindi un ruolo importante nella regolazione della funzione cardiaca in condizione diabetica.


Fenofibrate attenuates cardiac and renal alterations in young salt-loaded spontane-ously hypertensive stroke-prone rats through mitochondrial protection. Castiglioni L, Pignieri A, Fiaschè M, Giudici M, Crestani M, Mitro N, Abbate M, Zoja C, Rottoli D, Foray C, Fiordaliso F, Guerrini U, Tremoli E, Sironi L, Gelosa P.J Hypertens. 2017 Dec 22. [Epub ahead of print]

Shiga toxin triggers endothelial and podocyte injury: the role of complement activation.Zoja C, Buelli S, Morigi M. Pediatr Nephrol. 2017 Dec 6. [Epub ahead of print] Review.

MicroRNA-184 is a downstream effector of albuminuria driving renal fibrosis in rats with diabetic ne-phropathy.Zanchi C, Macconi D, Trionfini P, Tomasoni S, Rottoli D, Locatelli M, Rudnicki M, Vandesompele J, Mestdagh P, Remuzzi G, Benigni A, Zoja C. Diabetologia. 2017 Jun;60(6):1114-1125.

Human mesenchymal stromal cells transplanted into mice stimulate renal tubular cells and enhance mitochondrial function. Perico L, Morigi M, Rota C, Breno M, Mele C, Noris M, Introna M, Capelli C, Longaretti L, Rottoli D, Conti S, Corna D, Remuzzi G, Benigni A. Nat Commun. 2017 Oct 17;8(1):983.

Acute Kidney Injury and Hemolytic Anemia Secondary to Mycoplasma pneumoniae Infection.Carrara C, Abbate M, Sabadini E, Remuzzi G. Nephron. 2017;137(2):148-154.

STAFFCarlamaria Zoja, Dr.Sci.Biol.Ph.D.

Capo Laboratorio

Daniela Corna, ChemistCapo Unità Modelli Sperimentali

di Malattie Renali

Mauro Abbate, Dr.Med.Capo Unità Patologia e Immunopatologia

Controllo BSA + veicolo BSA + inibitore di SGLT2

Immagini rappresentative dei podociti (cellule positive per la molecolaWT1, in rosso) presenti nei glomeruli renali di topi controllo e topi connefropatia indotta da sovraccarico di proteine (BSA) trattati o con ilveicolo o con l’inibitore di SGLT2 Come mostrato, il trattamento conl’inibitore di SGLT2 limita la perdita dei podociti nei topi con nefropatia.

WT1

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Il laboratorio di Organ Regeneration del Dipartimento di Medicina Molecolare di Bergamo si occupa di sviluppare nuovi approcci terapeutici per rigenerare tessuti e organi mediante l’utilizzo di cel-lule staminali. Le linee di ricerca del Laboratorio di Organ Regeneration sono: • Generazione di tessuti renali umani tridimensionali (organoidi). Gli organoidi vengono generati con cellule staminali, progenitrici renali, o pluripo-tenti indotte (hiPSCs) umane che vengono indotte a formare un tessuto renale si-mile a quello fetale mediante sistemi di coltura 3D. La maturazione degli organoidi si ottiene mediante il trapianto in vivo.• Costruzione di strutture tubulari epiteliali renali complesse e funzionanti usan-do cellule di pazienti, isolate dal rene o hiPSCs, 3D printing e sistemi di coltura 3D. Queste strutture vengono utilizzate per (i) riprodurre in vitro malattie renali, (ii) eseguire screening farmacologici personalizzati, (iii) individuare nuovi composti con potenziale terapeutico, e (iv) studiare lo sviluppo embrionale renale e sue anomalie.• Generazione di organoidi in grado di produrre eritropoietina utilizzando hiPSCs per curare l’anemia. • Studio dei meccanismi molecolari alla base della riattivazione dei programmi di sviluppo del rene, come risposta a stress cronici causati da alcune patologie (e.g. diabete) e sviluppo di strategie farmacologiche per promuovere la rigenera-zione in vivo.


Utilizzando 3D bioprinting, i nostri sistemi di coltura 3D in vitro e le cellule di pazienti affetti da malattia del rene policistico - ad oggi incurabile - abbiamo ge-nerato strutture tubulari paziente-specifiche in grado di formare cisti spontanea-mente. In questi tubuli abbiamo testato l’effetto di nuovi composti, che abbiamo comparato con farmaci noti, sulla riduzione del numero di cisti, contribuendo allo sviluppo di terapie personalizzate. Inoltre, utilizzando tubuli renali generati con hiPSCs derivate da paziente con una mutazione in PAX2 ed affetto da glomeru-losclerosi segmentale focale (FSGS), abbiamo individuato anomalie nei processi

CAPO LABORATORIO

Christodoulos Xinaris,Dr. Sci. Biol. Ph.D.

Laureato in Biologia nel 2002 presso l’Università di Atene.

Ha conseguito il titolo di Ph.D. nel 2007 presso la Scuola di Medicina di Atene. Nel 2008 si è trasferito presso l’IRCCS - Istituto di Ricerche Farma-cologiche ‘Mario Negri’ come ‘Marie Curie’ Fellow. Ha fatto esperienza in diversi laboratori di ricerca tra cui Uni-versità di Edimburgo, Scuola di Me-dicina di Vienna, European Molecular Biology Organization, focalizzando i suoi studi sullo sviluppo embrionale del rene, sulla biologia delle cellule staminali ed il loro ruolo nei processi rigenerativi.

Insegna periodicamente come Visiting Lecturer presso la Medical School dell’Università di Nicosia/St. George’s University di Londra.

Dal 2017 è capo del Laboratorio di Organ Regeneration.

Email: [email protected]. +39 035 42131

LABORATORIO DI ORGAN REGENERATION


IRFMN 113

di sviluppo, mai identificate prima, che possono avere un ruolo nella patogenesi della FSGS. Tutti questi studi sono oggetto di una pubblicazione scientifica che è attualmente in revisione.Abbiamo sviluppato un protocollo di differenziamento per la generazione di cellule umane in grado di produrre e secernere eritropoietina (EPO) quando esposte a condizioni di ipossia in vitro. Stiamo attualmente ottimizzando procedure spe-rimentali per la creazione di organoidi che possano essere (i) trapiantabili nei pazienti, (ii) in grado di maturare e (iii) produrre/secernere EPO in vivo in modo fisiologicamente controllato.Abbiamo recentemente identificato un meccanismo coinvolto sia nella regola-zione dello sviluppo degli organi sia nel metabolismo, che risulta ri-attivato la ne-fropatia diabetica. Attualmente, stiamo sviluppando nuovi approcci terapeutici in vitro ed in vivo per modulare - arrestando o revertendo - il fenomeno, allo scopo di promuovere la rigenerazione e il recupero funzionale del rene compromesso dalla malattia.


Benedetti V., Brizi V., Xinaris C., In press. ‘Generation of functional kidney organoids in vivo starting from a single-cell suspension’. Methods Mol Biol, Humana Press, Totowa, NJ.

Rodrigues-Diez R., Benedetti V., Remuzzi G., Xinaris C., 2017. ‘Tissue Engineering of Renal Tissue (Kidney)’, in Tissue Engineering for Artificial Organs: Regenerative Medi-cine, Smart Diagnostics and Personalized Medicine, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany.

Benedetti V., Imberti B., Xinaris C., Remuzzi G., 2017. ‘Developmental Approaches to Kidney Rege-neration’, in Kidney Transplantation, Bioengineering and Regeneration, Academic Press, Elsevier Inc.

STAFFChristodoulos Xinaris Dr. Sci. Biol. Ph.D..

Capo Laboratorio

Nefrone in via di sviluppo in un organoide renale murino generato in vitro. Sono visibili il tubulo e il polo glomerulare.

IRFMN114


Il Dipartimento di Bioingegneria svolge attività di ricerca a livello spe-rimentale e clinico. All’interno del dipartimento si studiano processi fisiopatologici mediante l’impiego di tecniche ingegneristiche e si sviluppano strategie terapeutiche innovative. Sono attualmente at-tive all’interno del Dipartimento linee di ricerca a livello di base, di ricerca applicata e di ricerca clinica. I principali strumenti utilizzati per queste ricerche consistono in modelli teorici, elaborazione di immagini dia-gnostiche e istologiche, misure di parametri fisico-chimici a livello sperimentale e clinico, tecniche di coltura cellulare, utilizzo di biomateriali e sviluppo di tecnologie informatiche per l’archiviazione e l’elaborazione dei dati clinici. Gli studi in corso afferiscono a cinque settori principali: 1) lo studio dei meccanismi fisiopatologici coinvolti nella progressione delle nefropatie; 2) lo studio del ruolo dell’emodinami-ca nello sviluppo del danno vascolare; 3) lo sviluppo di tecniche di laboratorio per l’ingegneria di organi e tessuti; 4) lo sviluppo di sistemi di coltura cellulare 3D per lo studio della tossicità del particolato aero-disperso; 5) lo sviluppo di sistemi in-formativi dedicati alla gestione di dati clinici e delle immagini generate nell’ambito dei studi clinici controllati e nella pratica clinica.

PRINCIPALI RISULTATI (2017)- Abbiamo caratterizzato la risposta dell’endotelio in vitro a sollecitazioni mecca-niche oscillanti e a flussi turbolenti, in termini di espressione genica e produzione di proteine infiammatorie. I risultati ottenuti hanno mostrato che gli sforzi di taglio, tipici delle regioni degli accessi vascolari possono innescare lo sviluppo di iper-plasia intimale e causare il fallimento.- Abbiamo dimostrato che la coltura di cellule embrionali murine in un substrato 3D che mima le condizioni presenti nella nicchia staminale consente di preservar-ne la pluripotenza in modo più efficiente rispetto al tradizionale substrato bidimen-sionale e di mantenere le capacità di riparazione del danno tessutale.- Abbiamo definito fattori fisici e biologici che si sviluppano nell’accesso vascolare per emodialisi dopo la sua creazione chirurgica. Questi fattori influenzano sia la funzione delle cellule endoteliali che delle cellule muscolari lisce, inducendo un complesso meccanismo di adattamento delle pareti dei vasi. La comprensione di questi fenomeni potrebbe in futuro migliorare gli esiti clinici della creazione

CAPO DIPARTIMENTO

Andrea Remuzzi, Dr. Ing.

Laurea in Ingegneria Meccanica, indi-rizzo Biomedico, Politecnico di Milano (1979). 1982-1984: visiting scientist presso il MIT e la Harvard Medical School (Brigham and Womens’ Ho-spital). 1984-1999: ricercatore presso l’Istituto Mario Negri di Milano e Berga-mo. Dal 1999 è capo del Dipartimento di Bioingegneria dell’Istituto Mario Ne-gri. 1998-2007: professore a contratto presso il Dipartimento di Bioingegneria del Politecnico di Milano.

Dal 2007 è ricercatore confermato presso il Dipartimento di Ingegneria dell’Università degli Studi di Bergamo. E’ autore di oltre 150 pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali. Tra le aree di competenza: fenomeni di trasporto nei sistemi biologici; effetto delle sollecitazioni meccaniche sulla funzione delle cellule endoteliali in vi-tro e in vivo; tecniche di analisi morfo-metriche dell’ultrastruttura del capillare glomerulare.


DIPARTIMENTO BIOINGEGNERIA


IRFMN 115

dell’accesso vascolare.- Abbiamo messo a confronto le varie tecniche disponibili per la quantificazione dei volumi renali nell’ambito di studi clinici sulla malattia renale policistica e ab-biamo dimostrato che le tecniche manuali (planimetria), per quanto dispendiose in termini di tempo, sono in grado di valutare l’efficacia terapeutica in modo ac-curato. - Abbiamo applicato nuove tecniche di machine learning alla segmentazione au-tomatica dei reni policistici su immagini TAC.- Abbiamo condotto un test di usabilità del sistema AVF.SIM per la pianificazione della chirurgia dell’accesso vascolare per emodialisi e dimostrando che ha un potere predittivo utile nella routine clinica.- Utilizzando dati rappresentativi a livello nazionale in sei paesi differenti (USA, China, India, Nepal Nigeria e Moldova), abbiamo classificato i soggetti in tre profili comuni di CKD. Abbiamo trovato che la maggior parte delle persone con CKD, in ciascuno di questi paesi, è affetto da diabete mellito, malattia vascolare o obe-sità. Questo nuovo approccio, potrebbe aiutare a personalizzare le strategie di screening e la gestione della malattia cronica all’interno di ciascun paese.- Abbiamo partecipato al data management di uno studio clinico che ha dimo-strando che la restrizione calorica nei soggetti con diabete di tipo 2 e obesità addominale migliora l’iperfiltrazione glomerulare, la sensibilità all’insulina, e allo stesso tempo abbassa il rischio cardiovascolare.


Remuzzi A, Figliuzzi M, Bonandrini B, Silvani S, Azzollini N, Nossa R, Benigni A, Remuzzi G. Experimental Evaluation of Kidney Regeneration by Organ Scaffold Re-cellularization. Sci Rep. 2017 Mar 7;7:43502. IF: 4.25

Sharma K, Caroli A, Quach LV, Petzold K, Bozzetto M, Serra AL, Remuzzi G, Re-muzzi A. Kidney volume measurement methods for clinical studies on autosomal do-minant polycystic kidney disease. PLoS One. 2017 May 30;12(5):e0178488. doi: 10.1371/journal.pone.0178488. eCollection 2017. IF: 3.54

Valgardsdottir R, Cattaneo I, Klein C, Introna M, Figliuzzi M, Golay J. Human neutrophils mediate tro-gocytosis rather than phagocytosis of CLL B cells opsonized with anti-CD20 antibodies. Blood. 2017 May 11;129(19):2636-2644. IF: 13.16

Bozzetto M, Rota S, Vigo V, Casucci F, Lomonte C, Morale W, Senatore M, Tazza L, Lodi M, Remuzzi G, Remuzzi A. Clinical use of computational modeling for surgical planning of arteriovenous fistula for hemodialysis. BMC Med Inform Decis Mak. 2017 Mar 14;17(1):26. doi: 10.1186/s12911-017-0420-x. IF: 1.64

Sharma K, Rupprecht C, Caroli A, Aparicio MC, Remuzzi A, Baust M, Navab N. Automatic Segmen-tation of Kidneys using Deep Learning for Total Kidney Volume Quantification in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Sci Rep. 2017 May 17;7(1):2049. IF: 4.25



48,938Impact Factor

57H-index

(capo dipartimento)

LABORATORIBiofisica Renale

Ingegneria dei Tessutiper la Medicina Rigenerativa

Tecnologie Biomediche

UNITÀInformatica

per la Ricerca Clinica

Medical Imaging

Zone preferenziali e mec-canismi dello sviluppo di neointima in seguito all’aumento del flusso

sanguigno dopo la creazione dell’accesso

vascolare per emodialisi:

- flusso disturbato reciprocante a livello dell’anastomosi e sull’arteria distale (sinistra)- flusso disturbato multidirezionale sulla vena i uxta-anastomotica (destra)

IRFMN116


Le aree di interesse riguardano il ruolo dell’emodinamica nell’insor-genza delle malattie vascolari, imaging medicale, epidemiologia delle malattie renali croniche e informatica per la ricerca clinica. L’attività di ricerca è condotta impiegando metodi di ingegneria bio-medica nella ricerca clinica, come per esempio simulazioni compu-tazionali, elaborazione numeriche di immagini radiodiagnostiche e impiego di linguaggi di programmazione per sviluppare sistemi informativi. L’Unità Imaging Medicale si occupa di elaborazione delle immagini diagnostiche, sia a livello preclinico che clinico. Le attività di ricerca principali includono la quan-tificazione del volume renale e delle cisti in studi clinici sulla malattia del rene policistico (PKD), e l’ottimizzazione e la validazione di tecniche di imaging non invasive per lo studio di struttura e funzione renale. L’Unità Informatica per la Ricerca Clinica gestisce le risorse IT dedicate alla ge-stione dei dati clinici generati in studi clinici controllati, comprese le cartelle clini-che dei pazienti afferenti al Centro Daccò. Fornisce inoltre supporto help desk e videoconferenze al personale del Centro.

I principali obiettivi sono:• valutare il ruolo dello shear stress turbolento nello sviluppo di iperplasia neointi-male (NH) nell’accesso vascolare per emodialisi;• quantificare il volume delle cisti renali ed il volume renale totale nell’ambito di studi clinici su pazienti con PKD;• investigare le variazioni della perfusione e diffusione in condizioni renali patolo-giche rispetto alla condizione normale e fisiologica;• studiare diffusività e perfusione renale in condizioni renali patologiche rispetto alla condizione normale e fisiologica;• valutare la prevalenza delle malattie renale croniche e dei suoi fattori di rischio nei paesi a basso e medio reddito.

CAPO LABORATORIO

Bogdan Ene-Iordache, Ph.D.

2015: PhD in Biomedical Engineering, Technical University, Eindhoven, The Netherlands.

1990: MSc in Mechanical Enginee-ring, Petroleum & Gas University, Plo-iesti, Romania.

1992-1996: Visiting Scientist, Bioen-gineering Laboratory, NegriBERGAMO Laboratories, Bergamo.

e-mail: [email protected] Tel.: +39 035 4535 380

LABORATORIOTECNOLOGIE BIOMEDICHE


IRFMN 117


Quest’anno abbiamo contribuito con tre review della letteratura riguardanti i fattori fisici e biologici che agiscono nell’accesso vascolare per emodialisi dopo la sua creazione chirurgica. Questi fattori influenzano la funzione delle cellule endoteliali e muscolari lisce, inducendo il rimodellamento della matrice extracellulare e di conseguenza l’adattamento delle pareti dei vasi. Abbiamo condotto un test di usabilità del sistema AVF.SIM per la pianificazione della chirurgia dell’accesso vascolare per emodialisi e abbiamo dimostrato che AVF.SIM ha un buon potere predittivo e può essere utilizzato nella routine clinica.Abbiamo messo a confronto le varie tecniche disponibili per la quantificazione dei volumi renali nell’ambito di studi clinici sulla malattia PKD e abbiamo dimostrato che è necessario utilizzare tecniche manuali (planimetria), per quanto dispendiose in termini di tempo, per poter valutare l’efficacia terapeutica in modo accurato.Abbiamo applicato nuove tecniche di machine learning alla segmentazione dei reni PKD su immagini TAC, mettendo a punto una tecnica automatica di quantifi-cazione dei volumi renali.Utilizzando dati rappresentativi di sei paesi differenti (USA, China, India, Nepal Nigeria e Moldova), abbiamo classificato i soggetti in tre profili comuni di CKD. Abbiamo trovato che la maggior parte dei soggetti in ciascuno di questi paesi ha CKD in associazione con diabete, malattia cardiovascolare o obesità. Questo ap-proccio potrebbe aiutare a personalizzare le strategie di screening, individuazione e gestione della malattia cronica renale all’interno di ciascun paese.Abbiamo partecipato al data management dello studio clinico CRESO. In que-sto trial è stato dimostrando che la restrizione calorica nei soggetti con diabete di tipo 2 e obesità addominale migliora l’iperfiltrazione glomerulare, la sensibilità all’insulina, abbassando allo stesso tempo altri fattori di rischio cardiovascolare. Questi effetti potrebbero tradursi in nefro- e cardio-protezione a lungo termine per il paziente.


Ene-Iordache B, Remuzzi A. Blood flow in idealized vascular access for hemodialysis: a review of computational studies. Cardiovasc Eng Technol. 2017 Sep;8(3):295-312. doi: 10.1007/s13239-017-0318-x, IF: 1.064.

Bozzetto M, Rota S, Vigo V, Casucci F, Lomonte C, Morale W, Senatore M, Tazza L, Lodi M, Remuzzi G, Remuzzi A. Clinical use of computational modeling for surgical planning of arteriovenous fistula for hemodialysis. BMC Med Inform Decis Mak. 2017 Mar 14;17(1):26. doi: 10.1186/s12911-017-0420-x, IF: 1.643.

Anand S, Zheng Y, Montez-Rath ME, Wei WJ, Perico N, Carminati S, Narayan KV, Tandon N, Mohan V, Jha V, Zhang L, Remuzzi G, Prabahkaran D, Chertow GM. Do attributes of persons with chronic kidney disease differ in low-income and middle-income countries compared with high-income countries? Evidence from population-based data in six countries. BMJ Glob Health. 2017 Oct 9;2(4): e000453. doi: 10.1136/bmjgh-2017-000453, IF: - .

Ruggenenti P, Abbate M, Ruggiero B, Rota S, Trillini M, Aparicio C, Parvanova A, Petrov Iliev I, Pisanu G, Perna A, Russo A, Diadei O, Martinetti D, Cannata A, Carrara F, Ferrari S, Stucchi N, Remuzzi G, Fontana L; CRESO Study Group. Renal and systemic effects of calorie restriction in patients with type 2 diabetes with abdominal obesity: a randomized controlled trial. Diabetes. 2017 Jan;66(1):75-86. doi: 10.2337/db16-0607, IF: 8.684.

Sharma K, Rupprecht C, Caroli A, Aparicio MC, Remuzzi A, Baust M, Navab N. Automatic segmen-tation of kidneys using deep learning for total kidney volume quantification in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Sci Rep. 2017 May 17;7(1):2049. doi: 10.1038/s41598-017-01779-0, IF: 4.259.

STAFFBogdan Ene-Iordache, Ph.D.

Capo Laboratorio

Anna Caroli, Ph.D.Capo Unità Medical Imaging

Sergio Carminati, IT.Capo Unità Informaticaper la Ricerca Clinica

IRFMN118


L’attività di ricerca del laboratorio è focalizzata sullo studio dei mec-canismi coinvolti nella progressione delle nefropatie croniche con l’obiettivo di trovare dei target molecolari per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Le aree di interesse riguardano- la relazione tra le alterazioni strutturali e funzionali dei podociti e lo sviluppo della proteinuria - l’epigenetica nel danno glomerulare e tubulo interstiziale- il ruolo del sistema renina angiotensina e la sua modulazione nell’evoluzione delle nefropatie proteinuriche verso l’insufficienza renale. In quest’ambito abbiamo caratterizzato, nel corso degli anni, un modello spe-rimentale di malattia renale cronica, che si sviluppa spontaneamente nel ratto, che ci ha permesso di dimostrare l’effetto terapeutico degli inibitori del sistema renina angiotensina che sono in grado di riparare il rene danneggiato attraverso la rigenerazione dei vasi renali. L’analisi del volume e dell’organizzazione dei vasi renali è stata effettuata sulla ricostruzione 3D dell’albero vascolare ottenuta con la microtomografia assiale computerizzata e sul calco glomerulare osservato al microscopio elettronico a scansione. Il nostro principale obiettivo è ora identificare i meccanismi molecolari coinvolti nella rigenerazione vascolare e nella regressione delle lesioni del rene indotta dall’inibizione del sistema renina angiotensina.


Nell’ambito del progetto che riguarda i meccanismi molecolari coinvolti nella ri-vascolarizzazione del rene indotta dagli inibitori dell’angiotensina II nei ratti MWF, abbiamo identificato due target molecolari che regolano l’angiogenesi la sirtuina 1 (Sirt1), una deacetilasi NAD+ dipendente, e l’aminopeptidasi N nota anche come CD13, una proteasi zinco dipendente. L’espressione genica di Sirt1 e CD13 è ridotta nei reni dei ratti MWF e modulata dal trattamento con inibitori dell’angioten-sina II somministrato nelle fasi avanzate della malattia. In un lavoro precedente abbiamo dimostrato che gli inibitori dell’enzima di con-versione dell’angiotensina sono in grado di aumentare la densità in volume delle cellule endoteliali glomerulari senza modificarne il numero, suggerendo quindi

CAPO LABORATORIO

Daniela Macconi, Dr. Sci. Biol.

1983: Laurea in Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano.

2000 ad oggi: Capo Laboratorio Bio-fisica Renale, Dipartimento di Bioinge-gneria, Istituto Mario Negri, Bergamo

Dal 1985: Istituto Mario Negri, Berga-mo.

1984-85: Department of Pathology, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA

1982-83: Laboratorio Divisione di Nefrologia e Dialisi, Ospedali Riuniti, Bergamo

1977-81: CNR, Dipartimento di Far-macologia Medica, Università di Mila-no.


LABORATORIOBIOFISICA RENALE


IRFMN 119

che il processo avvenga indipendentemente dalla proliferazione endoteliale. L’an-giogenesi avviene attraverso un processo di gemmazione oppure attraverso la formazione di un nuovo vaso dallo sdoppiamento di un vaso già esistente. Que-sto processo comincia con la protrusione di porzioni opposte della parete del vaso all’interno del lume fino al contatto e alla formazione di strutture chiamate cilindri. L’analisi al microscopio elettronico a scansione dei calchi glomerulari negli animali trattati con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina evi-denzia delle strutture simili ai cilindri.


Zanchi C, Macconi D, Trionfini P, Tomasoni S, Rottoli D, Locatelli M, Rudnicki M, Vandesompele J, Mestdagh P, Remuzzi G, Benigni A, Zoja C. MicroRNA-184 is a downstream effector of albuminuria driving renal fibrosis in rats with diabetic nephro-pathy. Diabetologia. 2017 Jun;60(6):1114-1125.

STAFFDaniela Macconi, Dr.Sci.Biol.

Capo Laboratorio

IRFMN120


Le aree d’interesse del laboratorio riguardano lo studio dei fenome-ni emodinamici generati dal moto del sangue sulle cellule endote-liali, lo sviluppo di metodologie di laboratorio e di sistemi 3D per la valutazione della citotossicità del particolato ambientale e lo svilup-po di un sistema tridimensionale per la coltura di cellule staminali. I principali obiettivi sono:• la valutazione a livello sperimentale del ruolo delle sollecitazioni meccaniche nel determinare la maturazione o il fallimento degli accessi vascolari per l’emodialisi.• la valutazione del potenziale tossico del particolato ambientale su cellule pro-venienti da tessuti umani coltivate in 2D ed esposte in laboratorio al particolato ambientale.• la realizzazione di un dispositivo microfluidico 3D che permetta di testare in vitro la tossicità del particolato ambientale in condizioni simili a quelle fisiologiche utilizzando una co-coltura di cellule epiteliali ed endoteliali dell’alveolo polmonare.• la validazione di un supporto 3D, definito nicchioide, che mima la geometria e gli stimoli meccanici a cui le cellule staminali sono esposte nella nicchia staminale e permette di valutare l’effetto della tridimensionalità sul mantenimento della mul-tipotenza di cellule staminali in vitro.Le strategie utilizzate per la realizzazione di queste ricerche prevedono l’impiego di biomateriali e bioreattori per la coltura di cellule in laboratorio e tecniche di mi-croscopia ottica ed elettronica.


Per stabilire il ruolo delle sollecitazioni meccaniche nel fallimento degli accessi va-scolari, abbiamo realizzato un dispositivo basato su una geometria a piatto-cono che ci ha permesso di esporre colture di cellule endoteliali a diversi valori di sforzi di taglio (WSS). Abbiamo caratterizzato l’espressione genica e la produzione di proteine infiammatorie in cellule endoteliali esposte a valori di WSS che sono tipici delle regioni degli accessi vascolari esposte a rischio di stenosi. I risultati ottenuti hanno mostrato che lo sforzo di taglio oscillante è in grado di alterare la biologia della cellula endoteliale e quindi di innescare lo sviluppo di iperplasia intimale.Per esaminare la tossicità generata dal particolato ambientale in cellule umane, abbiamo sviluppato test in vitro per l’analisi della vitalità cellulare, della gene-

CAPO LABORATORIO

Marina Figliuzzi, Dr. Sci. Biol.

1991: Laurea in Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano.

2014 ad oggi: Capo Laboratorio In-gegneria dei Tessuti per la Medicina Rigenerativa, Dipartimento di Bioinge-gneria, Istituto Mario Negri, Bergamo

Dal 1991: Istituto Mario Negri, Berga-mo.


LABORATORIO INGEGNERIA DEITESSUTI PER LA MEDICINA RIGENERATIVA


IRFMN 121

razione di radicali liberi e per l’identificazione di alterazioni mitocondriali. Poiché il polmone è il principale organo bersaglio del particolato ambientale abbiamo simulato in vitro l’unità funzionale del polmone. A tale scopo abbiamo progettato e realizzato un nuovo sistema basato sulla microfluidica e la co-coltura di cellule epiteliali e endoteliali polmonari. Questo sistema permette di mimare le interazioni tra cellule presenti a livello della barriera alveolare e di sottoporre le cellule agli stimoli meccanici normalmente presenti in vivo.La coltura di cellule embrionali murine in un substrato 3D che mima le condizioni presenti nella nicchia staminale ha consentito di preservarne la pluripotenza in modo più efficiente rispetto al tradizionale substrato 2D. Attualmente la nicchia sintetica è utilizzata per espandere cellule staminali mesenchimali di ratto in con-dizioni che favoriscano il mantenimento della multipotenza.


Figliuzzi M, Bonandrini B, Remuzzi A. Decellularized kidney matrix as functional ma-terial for whole organ tissue engineering. J Appl Biomater Funct Mater. 2017 Nov 11;15(4):0. IF: 1.069

Remuzzi A, Figliuzzi M, Bonandrini B, Silvani S, Azzollini N, Nossa R, Benigni A, Remuzzi G. Experimental Evaluation of Kidney Regeneration by Organ Scaffold Re-cellularization. Sci Rep. 2017 Mar 7;7:43502. IF: 4.25

Monfrini M, Donzelli E, Rodriguez-Menendez V, Ballarini E, Carozzi VA, Chiorazzi A, Meregalli C, Canta A, Oggioni N, Crippa L, Avezza F, Silvani S, Bonandrini B, Figliuzzi M, Remuzzi A, Porretta-Serapiglia C, Bianchi R, Lauria G, Tredici G, Cavaletti G, Scuteri A. Therapeutic potential of Mesenchymal Stem Cells for the treatment of diabetic peripheral neuropathy. Exp Neurol. 2017 Feb;288:75-84. IF: 4.706

Valgardsdottir R, Cattaneo I, Klein C, Introna M, Figliuzzi M, Golay J. Human neutrophils mediate tro-gocytosis rather than phagocytosis of CLL B cells opsonized with anti-CD20 antibodies. Blood. 2017 May 11;129(19):2636-2644. IF: 13.164

STAFFMarina Figliuzzi, Dr.Sci.Biol.

Capo Laboratorio

Immagine al microscopio elettreonico a scansione di cellule epiteliali polmonari seminate su una matrice elastica.

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IRFMN 123Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò”, Villa Camozzi - Ranica (BG)

IRFMN124


Obiettivi principali:• Identificare strategie di screening e intervento atte a prevenire l’insorgenza della nefropatia e di altre complicanze croniche nel pa-ziente diabetico e/o iperteso; prevenire o rallentare la progressione delle nefropatie croniche ed eventualmente ottenere una remissio-ne/regressione del danno renale;• Studiare meccanismi e trattamento delle microangiopatie trombotiche e delle glomerulopatie primitive;• Ottimizzare i protocolli di terapia immunosoppressiva nel trapianto e identificare nuovi criteri di selezione dei donatori per aumentare il pool di organi disponibili;• Studiare la possibilità di ottenere tolleranza verso l’organo trapiantato con l’uti-lizzo di cellule mesenchimali stromali autologhe ed allogeniche;• Studiare l’epidemiologia delle malattie renali del mondo nell’ambito del progetto “Global Burden of Diseases” con particolare attenzione ai paesi emergenti.Principali modalità operative:• Studi pilota di fisiopatologia e farmacologia clinica per testare nuove ipotesi patogenetiche e nuove modalità di intervento;• realizzazione di network e coordinamento di trial multicentrici nazionali e interna-zionali per verificare l’efficacia di nuovi trattamenti;• Stretta collaborazione con il Dipartimento di Medicina Molecolare, il Dipartimen-to di Bioingegneria e l’Ospedale Papa Giovanni XIII di Bergamo col fine ultimo di programmare le attività di ricerca clinica alla luce delle conoscenze che derivano dalla ricerca di base e delle problematiche che emergono dall’attività clinica.


Dimostrazione che: • Un approccio polifarmacologico finalizzato ad ottenere la remissione della pro-teinuria si può prevenire la progressione delle nefropatie croniche anche nei bam-bini;• Analoghi della somatostatina oltre a rallentare la progressione del rene policisti-co riducono anche le cisti epatiche e migliorano la funzionalità miocardica;• La restrizione calorica migliora l’iperfiltrazione glomerulare associata al diabete;• Reni da donatori ultraottantenni possono essere utilizzati con successo per

CAPO DIPARTIMENTO

Piero Ruggenenti, Dr. Med. Chir.

Laurea in Medicina e Chirurgia, spe-cialista in Cardiologia, Nefrologia Cli-nica e Ricerca Farmacologica (Istituto Mario Negri,1988). Ricercatore in Isti-tuto dal 1984; Assistente Renal Unit, Guy’s Hospital (1987-88).

Aree d’interesse: nefropatie croniche; diabete, microangiopatie trombotiche, rene policistico, sindrome nefrosica; trapianto; farmacologia clinica.

Dirigente, Unità di Nefrologia, Ospe-dale di Bergamo; Capo Dipartimen-to Medicina Renale, Centro Daccò; Professore di Nefrologia, Università di Firenze; Membro dell’Editorial Bo-ard di J Nephrol e Curr Diab Rev e dell’Advisory Committee on Clinical Trials dell’International Society of Ne-phrology.


DIPARTIMENTO MEDICINA RENALE


IRFMN 125

aumentare l’attività di trapianto senza influire sulla soppravvivenza dell’organo e del ricevente;• Fattibilità e tollerabilità dell’infusione di cellule mesenchimali stromali in riceventi di un trapianto di rene al fine di indurre tolleranza dell’organo trapiantato.Finalizzazione di trial multicentrici atti a valutare:• L’effetto di sartani, ACE inibitori e loro combinazione sull’incidenza di nefropatia e sulla sua progressione in pazienti con diabete di tipo 2;• L’effetto cardioprotettivo degli ACE inibitori nei pazienti in terapia dialitica cro-nica;• L’effetto antiproteinurico di analoghi vitamina D e restrizione sodica;• Possibilità di minimizzare la terapia immunosoppressiva cronica evitando l’uso di steroidi nel trapianto di rene. Dimostrazione di una elevata prevalenza di malattie renali croniche in paesi a basso o medio reddito in America Latina, Europa Orientale, Africa ed Asia ed identificazione di grandi fasce di popolazioni affette senza alcun trattamento.


Parvanova A, Trillini M, Podestà MA, Iliev IP, Ruggiero B, Abbate M, Perna A, Peraro F, Diadei O, Rubis N, Gaspari F, Carrara F, Stucchi N, Belviso A, Bossi AC, Trevisan R, Remuzzi G, de Borst M, Ruggenenti P; PROCEED Study Organization and the Scientific Writing Academy (SWA) 2016. Moderate salt restriction with or without paricalcitol in type 2 diabetes and losartan-resistant macroalbuminuria (PROCEED): a randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jan; 6(1): 27-40.

Ruggenenti P, Silvestre C, Boschiero L, Rota G, Furian L, Perna A, Rossini G, Remuzzi G, Rigotti P. Long-term outcome of renal transplantation from octogenarian donors: A multicenter controlled study. Am J Transplant. 2017 Dec; 17(12): 3159-3171.

Ruggenenti P, Fervenza FC, Remuzzi G. Treatment of membranous nephropathy: time for a paradigm shift. Nat Rev Nephrol. 2017 Sep;13(9): 563-579.

van den Brand JAJG, Ruggenenti P, Chianca A, Hofstra JM, Perna A, Ruggiero B, Wetzels JFM, Remuzzi G. Safety of Rituximab Compared with Steroids and Cyclophosphamide for Idiopathic Mem-branous Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2017 Sep; 28(9): 2729-2737.

Ruggenenti P, Abbate M, Ruggiero B, Rota S, Trillini M, Aparicio C, Parvanova A, Petrov Iliev I, Pisanu G, Perna A, Russo A, Diadei O, Martinetti D, Cannata A, Carrara F, Ferrari S, Stucchi N, Remuzzi G, Fontana L; C.RE.S.O. Study Group. Renal and Systemic Effects of Calorie Restriction in Patien-ts With Type 2 Diabetes With Abdominal Obesity: A Randomized Controlled Trial. Diabetes. 2017 Jan;66(1):75-86.




66H-index

(capo dipartimento)

LABORATORIAttività Regolatorie relative

agli Studi Clinici

Biostatistica

Coordinamento e Conduzionedi Studi Clinici Controllati

Farmacocinetica e Chimica Clinica

Fasi Avanzate dello Sviluppodei Farmaci nell’Uomo

Fisiopatologia Clinica delle Malattie Renali e del Trapianto

Monitoraggio e Farmacovigilanza delle Sperimentazioni Cliniche

UNITÀ Fasi Precoci dell’Utilizzodei Farmaci nell’Uomo

Octreotide-LAR, un farmaco usato per alcuni tumori dell’ipofisi, previene la perdita di filtrato glomerulare (GFR), misurato con una metodica gold-standard realizzata nei nostri laboratori, in pazienti con Fegato Policistico dell’Adulto. E’ la prima evidenza che si può prevenire la progres-sione della malattia riducendo inoltre le cisti renali ed epatiche (nei pazienti con anche Fegato Policistico). Questo trial multicentrico, condotto e monitorato senza finanziamenti dell’industria per testare un farmaco fuori brevetto in una malattia orfana di terapie, è un esempio della ricerca accademica ed indipendente che caratterizza il Dipartimento.

IRFMN126


Il Laboratorio opera affinché gli studi vengano eseguiti nel rispetto della sicurezza e dei diritti dei pazienti e della normativa vigente. Le principali attività sono:• Valutazione dell’aderenza dei documenti dello studio alle GCP;• Sottomissione dei protocolli di ricerca ai CE e all’AC;• Inserimento degli studi nei registri internazionali;• Attribuzione dei crediti ECM al personale sanitario che partecipa agli studi co-ordinati dal entro Daccò.Il Laboratorio interagisce con il Ministero della Salute, l’Agenzia Italiana del Farma-co, i Comitati etici locali, le ASL e le aziende farmaceutiche.

PROGETTI IN CORSO

Il personale del Laboratorio nel 2017 si è dedicato alle attività di ricerca comuni a tutti i laboratori del Dipartimento di Medicina Renale.

CAPO LABORATORIO

Paola Boccardo, Dr. Sci. Biol.

Laurea in Scienze Biologiche nel 1985. Iscritta all’Albo dei Biologi dal 1987.

1990: Diploma di “Specialista in Ricer-che Farmacologiche”.

Aree di interesse: Attività Regolatorie per gli Studi Clinici.

in Istituto dal 1987, attualmente lavo-ra presso il Dipartimento di Medicina Renale.

Da novembre 2009 è Capo Labora-torio. Da maggio 2008 ha l’incarico di RSPP presso il Centro di Ricerche Cli-niche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò.


LABORATORIO ATTIVITÀ REGOLATORIE RELATIVE AGLI STUDI CLINICI


IRFMN 127


Il Laboratorio si occupa di implementare e coordinare le attività fi-nalizzate alla realizzazione degli studi clinici pianificati nell’ambito del Dipartimento di Medicina Renale conformemente al protocollo di ricerca e nel rispetto della GCP. Collabora con i Centri partecipanti a studi clinici di fase I nell’atti-vazione e aggiornamento delle informazioni nella Banca Dati per il monitoraggio dei pazienti trattati in Italia con prodotti per terapia genica e cellulare somatica presso l’Istituto Superiore di Sanità.In relazione all’accreditamento sanitario del Centro Daccò, il Laboratorio segue gli aspetti relativi al mantenimento dei requisiti sanitari strutturali, informativi e for-mativi.Nell’ambito delle procedure ISO 9001:2008, collabora con i laboratori di Ranica al fine di garantire tra la BioBanca Malattie Rare e Malattie Renali e il Centro per Analisi Biomedica e Genomica Clinica il collegamento funzionale con gli studi clinici.

PROGETTI IN CORSO

Il personale del Laboratorio nel 2017 si è dedicato alle attività di ricerca comuni a tutti i laboratori del Dipartimento di Medicina Renale .

CAPO LABORATORIO

Giulia Gherardi, Inf. Ric.

Maturità Scientifica (1989), Infermiere Professionale (1995), Infermiere di Ri-cerca Clinica (1997) presso l’Istituto, Master I° livello Ricerca Clinica (2008).

Aree d’interesse: aspetti metodologi-ci riferiti a studi clinici randomizzati a lungo termine in ambito nefrologico e diabetologico; coordinamento e con-duzione studi clinici controllati.

Dal 1997 lavora presso il Dipartimen-to di Medina Renale e dal 2009 è re-sponsabile del Laboratorio.


LABORATORIO COORDINAMENTO ECONDUZIONE STUDI CLINICI CONTROLLATI

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Il laboratorio è dedicato alla conduzione di studi clinici volti a studia-re i meccanismi di progressione delle malattie renali croniche e a identificare nuove strategie terapeutiche per le nefropatie proteinu-riche, diabetiche e non, la nefropatia cronica del trapianto e il rene policistico.Per la natura multidisciplinare delle sue linee di ricerca, il laborato-rio unisce competenze diverse nell’ambito della clinica, fisiologia e farmacologia clinica, immunopatologia e biologia molecolare. Interagisce con gli altri laboratori per la finalizzazione e la conduzione di nuovi protocolli di ricerca clinica.

PROGETTI IN CORSO


CAPO LABORATORIO

Paolo Cravedi,Dr. Med. Chir. Ph.D.

Laurea in Medicina e Chirurgia (1999), specialità in Nefrologia Clinica (2004), Master II livello Medicina Trapianti Or-gano (2005), Research Fellow (Tran-splant Branch dei National Institutes of Health, 2007-08), PhD presso Open University Londra (2009).

Aree d’interesse: meccanismi di pro-gressione delle nefropatie croniche; clinica del trapianto renale e strategie per l’induzione della tolleranza; terapia delle glomerulonefriti; trial clinici.

2009: Capo Laboratorio.

2014: Instructor presso Icahn School of Medicine di New York.


LABORATORIO FISIOPATOLOGIA CLINICA DELLE MALATTIE RENALI E DEL TRAPIANTO


Rizzo P, Novelli R, Rota C, Gagliardini E, Ruggiero B, Rottoli D, Benigni A, Remuzzi G. The role of angiotensin II in parietal epithelial cell proliferation and crescent formation in glomerular diseases. Am J Pathol 187: 2441-2450 (2017).

Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A, Caruso MR, Remuzzi G. Achieving remission of proteinuria in childhood CKD. Pediatr Nephrol 32: 321-330 (2017).

Cortinovis M, Gotti E, Trillini M, Carrara F, Gaspari F, Ruggenenti P, Remuzzi G, Perico N. Conversion from brand-name neoral to the generic Ciqorin in stable renal transplant recipients. Nephron 135: 173-180 (2017).

Ruggenenti P, Abbate M, Ruggiero B, Rota S, Trillini M, Aparicio MC, Parvanova A, Iliev I, Pisanu G, Perna A, Russo A, Diadei O, Martinetti D, Carrara F, Ferrari S, Stucchi N, Remuzzi G, Fontana L, CRESO Study Group. Renal and systemic effects of calorie restriction in type-2 diabetes patients with abdominal obesity: a randomized controlled trial. Diabetes 66: 75-86 (2017).

Van den Brand JAJG, Ruggenenti P, Chianca A, Hofstra J M, Perna A, Ruggiero B, Wetzels J, Remuzzi G. Safety of rituximab compared with steroids and cyclophosphamide for idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 28: 2729-2737 (2017).


IRFMN 129


Il laboratorio si occupa della valutazione di parametri biochimici ed ematologici nei pazienti arruolati negli studi condotti presso il centro di Ricerche Cliniche. Esegue la determinazione nel siero e nelle urine di nuovi indicatori di danno renale acuto. Studia la progressione del dan-no renale in pazienti diabetici, obesi, con rene policistico e trapiantati, determinando, anche in qualità di laboratorio centrale in studi multi-centrici nazionali ed internazionali, velocità di filtrazione glomerulare e flusso renale plasmatico utilizzando marker esogeni quali ioexolo e acido paraamminoippurico.

PROGETTI IN CORSO


CAPO LABORATORIO

Flavio Gaspari, Dr. Chim.

Laureato in Chimica nel 1977 presso l’Università Statale degli Studi di Mila-no.

Ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione nel 1979 presso la medesima Università.

Borsista e poi ricercatore dal 1981 al 1985 all’Istituto Mario Negri di Milano, dal 1985 al 1991 all’Istituto Mario Negri di Bergamo.

Nominato Capo del Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica all’inizio del 2000 dopo aver ricoperto il ruolo di Capo Unità dal 1991.

e-mail: [email protected].: +39 035 4535 302/342/378

LABORATORIO FARMACOCINETICAE CHIMICA CLINICA



Ruggenenti P, Abbate M, Ruggiero B, Rota S, Trillini M, Aparicio MC, Parvanova A, Iliev I, Pisanu G, Perna A, Russo A, Diadei O, Martinetti D, Carrara F, Ferrari S, Stucchi N, Remuzzi G, Fontana L, CRESO Study Group. Renal and systemic effects of calorie restriction in type-2 diabetes patients with abdominal obesity: a randomized controlled trial. Diabetes 66: 75-86 (2017).

Luis-Lima S, Gaspari F, Negrin-Mena N, Carrara F, Diaz-Martin L, Jimenez-Sosa A, Gonzalez-Rinne F, Torres A, Porrini E. Iohexol plasma clearance simplified by dried blood spot testing. Nephrol Dial Tran-splant E-pub: (2017).

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L’attività del laboratorio verte su tre tematiche principali:• Protocolli farmacologici innovativi di immunosoppressione e te-rapie cellulari che permettono di indurre tolleranza immunologica al trapianto di rene nell’uomo.L’obiettivo della ricerca è valutare la sicurezza dell’infusione per via sistemica di cellule mesenchimali stromali (MSC) autologhe o allo-geniche nel trapianto di rene o di fegato. In parallelo, si studia la capacità di MSC di modulare il sistema immune del ricevente così da indurre tolleranza immunolo-gica specifica verso l’organo trapiantato;• Nuovi farmaci in grado di rallentare o bloccare la progressione verso l’insuffi-cienza renale terminale della malattia policistica del rene autosomica dominante (ADPKD).La ricerca è focalizzata a valutare l’efficacia di analoghi a lento rilascio della soma-tostatina nel rallentare la perdita progressiva della funzione renale che si osserva nei pazienti con ADPKD attraverso modifiche dell’emodinamica intraglomerulare (iperfiltrazione) e riduzione della crescita delle cisti renali.• Epidemiologia delle malattie renali nel mondo nell’ambito dello studio “Global Burden of Diseases” (GBD) con particolare attenzione ai Paesi emergenti.L’obiettivo della ricerca è di contribuire a definire la stima dei pazienti con malattie renali croniche nel mondo e il numero di morti attribuibili a queste malattie in col-laborazione con l’Institute of Health Metrics and Evaluation di Seattle (USA) che coordina il progetto GBD a livello globale.

PROGETTI IN CORSO

Il personale del Laboratorio nel 2017, oltre alle attività di ricerca comuni a tutti i laboratori del Dipartimento di Medicina Renale, si è occupato di:1. Analisi e pubblicazioni dei dati relativi a Kidney Disease Data Center (KDDC).Lo studio, in collaborazione con la Scuola di Medicina dell’Università di Stanford, USA, ha dimostrato che nei Paesi poveri del mondo la percentuale dei pazienti con malattie renali croniche non legate a fattori di rischio convenzionali (diabete, ipertensione) è superiore a quella che si ha nei Paesi industrializzati. Ciò indica la necessità di programmi di screening, monitoraggio e trattamento mirati per i Paesi poveri che tenga conto dei potenziali fattori di rischio locali.

CAPO LABORATORIO

Norberto Perico, Dr. Med. Chir.

Laureato in Medicina e Chirurgia nel 1983 e specializzato in Nefrologia Cli-nica nel 1989.

Dal 2000: Direttore Sanitario, Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò”, Istituto Mario Negri.

Aree d’interesse: terapie farmacologi-che innovative nell’ambito del trapian-to d’organo; meccanismi di tolleranza immunologica nel trapianto d’organo; meccanismi di progressione delle ne-fropatie croniche; terapie innovative per la malattia policistica del rene.


LABORATORIO FASI AVANZATE DELLO SVILUPPO DEI FARMACI NELL’UOMO


IRFMN 131

2. GBD 2015 papers in The Lancet Il 16 Settembre 2017 è stato pubblicato un numero speciale del Lancet che include numerosi lavori relativi ai progretti GBD 2016 a cui ha contribuito il nostro gruppo per le stime relative alla prevalenza, incidenza delle malattie renali croni-che e delle loro cause, oltre a definirne la mortalità associata e il grado di disabilità che queste condizioni comportano per i pazienti.3. MSC nel trapianto di reneÈ proseguito il follow-up dei pazienti con trapianto di rene che hanno ricevuto l’infusione di MSC prima o nell’immediato post-trapianto. A distanza di sei anni dal trapianto un paziente ha eliminato quasi completamente i farmaci immuno-soppressori, e mantiene un’ottima funzione del rene trapiantato.


GBD 2016 DALYs and HALE Collaborators, Bikbov B, Cortinovis M, Giussani G, Pe-rico N, Remuzzi G. Global, regional, and national disability-adjusted life-years (DALYs) for 333 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 195 countries and territories, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet 390: 1260-1344 (2017).

Anand S, Zheng Y, Montez-Rath M E, Wei W J, Perico N, Carminati S, Narayan K M V, Tandon N, Mohan V, Jha V, Zhang L, Remuzzi G, Prabahkaran D, Chertow GM. Do attributes of persons with chronic kidney disease differ in low-income and middle-income countries compared with high-inco-me countries? Evidence from population-based data in six countries. BMJ Glob Health 2: e000453 (2017).


Casiraghi F, Perico N, Remuzzi G. Mesenchymal stromal cells for tolerance induction in organ tran-splantation. Hum Immunol E-pub: (2017).

Luyckx V A, Perico N, Somaschini M, Manfellotto D, Valensise H, Cetin I, Simeoni U, Allegaert K, Vikse B E, Steegers EA, Adu D, Montini G, Remuzzi G, Brenner BM, Low Birth Weight and Nephron Number Working Group. A developmental approach to the prevention of hypertension and kidney disease: a report from the Low Birth Weight and Nephron Number Working Group. Lancet 390: 424-428 (2017).

STAFFNorberto Perico, Dr. Med. Chir.

Capo Laboratorio

Aneliya Parvanova Ilieva, Dr.Med.Chir.Capo Unità Fasi Precoci dell’Utilizzo

dei Farmaci nell’Uomo

IRFMN132


Il Laboratorio di Biostatistica del Dipartimento di Medicina Renale fornisce il supporto metodologico per il disegno, la conduzione e l’analisi di progetti nell’ambito delle patologie renali croniche di origi-ne diabetica e non, del trapianto renale, della dialisi e di alcune ma-lattie rare. Vengono eseguite revisioni sistematiche, collaborando alla messa a punto di numerose metanalisi promosse da network internazionali. Vengono inoltre raccolti dati sulla qualità della vita, su aspetti so-cio-economici e sullo stato di salute riportato dai pazienti arruolati negli studi cli-nici. Vengono infine utilizzati metodi statistici avanzati a) allo scopo di identificare fattori prognostici per modelli predittivi di successivi eventi clinici, b) per l’analisi congiunta di misure ripetute di un biomarker e di dati di sopravvivenza e c) per abbinare a ciascun soggetto trattato uno o più controlli simili mediante procedure di matching statistico, laddove non sia possibile ricorrere alla randomizzazione.

PROGETTI IN CORSO

Il personale del Laboratorio nel 2017, oltre alle attività di ricerca comuni a tutti i laboratori del Dipartimento di Medicina Renale, ha eseguito le analisi statistiche finali per i seguenti studi: • studio randomizzato, in doppio-cieco ALADIN 2, che valuta se un anno di trat-tamento con un analogo della somatostatina long-acting è in grado, rispetto al placebo, di ridurre la crescita del volume del rene e del fegato in pazienti affetti da ADPKD con insufficienza renale moderata o severa e se e in che misura a lungo termine questo si traduce in un declino più lento della funzione renale;• studio randomizzato ANSWER, che valuta l’effetto di un trattamento di 3 mesi con Sevelamer carbonato sull’escrezione urinaria di proteine in pazienti con in-sufficienza renale cronica e proteinuria residua; • studio randomizzato, in doppio-cieco DIABASI, che valuta l’effetto di 6 mesi di terapia con acetilcarnitina, rispetto al placebo, sulla pressione sistolica in 228 pazienti con diabete di tipo 2, ipertensione e dislipidemia in terapia stabile con antiipertensivi e farmaci per abbassare i livelli di glucosio e lipidi;- studio randomizzato ATHENA, che valuta l’incidenza di nefropatia cronica da trapianto in pazienti con trapianto renale in terapia con basiliximab e RATG a bas-se dosi e monoterapia immunosoppressiva con MMF a basse dosi oppure AZA;

CAPO LABORATORIO

Annalisa Perna, Dr. Sci. Stat.

Laurea in Scienze Statistiche e Demo-grafiche presso l’Università di Bologna.

Ha conseguito il Master of Science in Clinical Trials presso la London School of Hygiene & Tropical Medicine-Faculty of Epidemiology and Population Heal-th, University of London (UK).

Dal 2000 è a capo del Laboratorio di Biostatistica (Dipartimento di Medicina Renale), che si dedica al disegno e conduzione di sperimentazioni cliniche così come alla elaborazione dei dati degli studi suddetti.


LABORATORIO BIOSTATISTICA


IRFMN 133

- studio prospettico, di coorte, multicentrico volto a valutare il ruolo dell’epitopo anti-PLA2R1 in 117 pazienti con nefropatia membranosa PLA2R1-related e sin-drome nefrosica nella risposta al rituximab.


Ruggenenti P, Abbate M, Ruggiero B, Rota S, Trillini M, Aparicio MC, Parvanova A, Iliev I, Pisanu G, Perna A, Russo A, Diadei O, Martinetti D, Carrara F, Ferrari S, Stuc-chi N, Remuzzi G, Fontana L, CRESO Study Group. Renal and systemic effects of calorie restriction in type-2 diabetes patients with abdominal obesity: a randomized controlled trial. Diabetes 66: 75-86 (2017).

Van den Brand JAJG, Ruggenenti P, Chianca A, Hofstra J M, Perna A, Ruggiero B, Wetzels J, Remuzzi G. Safety of rituximab compared with steroids and cyclophosphamide for idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 28: 2729-2737(2017).

Ruggenenti P, Silvestre C, Boschiero L, Rota G, Furian L, Perna A, Rossini G, Remuzzi G, Rigotti P. Long-term outcome of renal transplantation from octogenarian donors: A multicentre controlled study. Am J Transplant 17: 3159-3171 (2017).

STAFFAnnalisa Perna, Dr. Sci. Stat.

Capo Laboratorio

IRFMN134


Obiettivo principale del Laboratorio è di garantire che le sperimen-tazioni cliniche siano condotte secondo quanto stabilito dal proto-collo sperimentale, dalle Norme di Buona Pratica Clinica ed dalle disposizioni normative applicabili.I ricercatori del Laboratorio si occupano di organizzare e pianificare gli studi clinici in maniera metodologicamente corretta, formare i nuovi ricercatori rispetto a protocolli di ricerca e alle procedure richieste per la conduzione dei progetti, assicurare l’attività di monitoraggio dei dati raccolti, ga-rantire la puntuale registrazione e notifica degli eventi avversi (farmacovigilanza) e coordinare la gestione del prodotto sperimentale durante tutte le fasi della ricerca.

PROGETTI IN CORSO


CAPO LABORATORIO

Nadia Rubis, Inf. Ric.

1995: Diploma di infermiera professio-nale.

Attestato di Infermiere di Ricerca Clini-ca (1998) presso l’Istituto Mario Negri.

Coordinamento, monitoraggio e far-macovigilanza degli studi clinici.

Dal 1998 lavora presso il Dipartimento di Medina Renale.

Dal 2012 è responsabile del Laborato-rio per il Monitoraggio e la Farmacovi-gilanza delle Sperimentazioni Cliniche.

Dal 2014 coordina il Corso per Clinical Monitor presso la sede di Ranica.


LABORATORIO MONITORAGGIO E FARMACOVI-GILANZA DELLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE


Ruggenenti P, Abbate M, Ruggiero B, Rota S, Trillini M, Aparicio MC, Parvanova A, Iliev I, Pisanu G, Perna A, Russo A, Diadei O, Martinetti D, Carrara F, Ferrari S, Stuc-chi N, Remuzzi G, Fontana L, CRESO Study Group. Renal and systemic effects of calorie restriction in type-2 diabetes patients with abdominal obesity: a randomized controlled trial. Diabetes 66: 75-86 (2017).


IRFMN 135 Centro Ricerche Trapianti “Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto Crespi” - Ranica (BG)

IRFMN136


Dall’inizio delle attività si è costituito un archivio di dati sulle malattie rare, si sono svolti progetti di ricerca mirati per alcune di esse e ci si è impegnati attivamente nel campo della divulgazione e della formazione. Tra le malattie rare studiate si possono ricordare le mi-croangiopatie trombotiche e le malattie renali rare con particolare riferimento a malattie cistiche ereditarie, malattie glomerulari, forme sindromiche con coinvolgimento del tratto urinario. Particolare impulso è stato dato alla creazione e al mantenimento di Registri di patologia che possono avva-lersi del collegamento con una Biobanca certificata. Negli anni il Laboratorio ha al-largato il proprio campo di azione, anche a seguito della sempre maggiore atten-zione ai problemi delle malattie rare sviluppatasi a livello istituzionale. Dal 2001 è stata creata la Rete nazionale per le malattie rare coordinata dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS). Regione Lombardia ha individuato sul proprio territorio Presidi per oltre 400 malattie rare ed ha attribuito al Laboratorio le funzioni di Coordinamento a livello regionale. Il Laboratorio svolge attività formativa e di tutoraggio nel settore della ricerca clinica e delle malattie rare in collaborazione con diversi Enti e con le Università di Torino e Milano. L’Unità di Genetica per la Ricerca Clinica, nata nel 2009, supporta i progetti di ricerca su malattie rare genetiche/ereditarie in corso presso il Centro. L’Unità Sviluppo Collaborazioni per le Malattie Rare si propone come strumento ideale per il potenziamento delle collaborazioni avviate in questi anni e per il supporto alla creazione di nuovi network.

PROGETTI IN CORSO

Il Laboratorio, oltre a svolgere le attività di Coordinamento della rete regionale ma-lattie rare, è attivo nel mantenimento di tre Registri di patologia e nello svolgimento di progetti di ricerca clinica. Nato nel 1996, il Registro Internazionale per le Forme Familiari e Ricorrenti di SEU e PTT ha permesso di costituire la più ampia casistica a livello internazionale. L’attività di ricerca ha l’obiettivo di identificare nuove alte-razioni responsabili della SEU, definire i meccanismi patogenetici e migliorarne le possibilità di trattamento. Grazie agli studi condotti è oggi possibile individuare i pazienti che possono trarre beneficio dall’utilizzo dei farmaci inibitori del sistema del complemento, ottimizzare il dosaggio e ridurre i costi - estremamente elevati – di tali trattamenti ed indirizzare i pazienti all’eventuale trapianto di rene riducendo

CAPO LABORATORIO

Erica Daina, Dr. Med. Chir.

Laureata in Medicina nel 1987 e spe-cializzata in Nefrologia nel 1990.

Ha condotto la formazione presso la Divisione Medica II° dell’Università di Milano, Ospedale San Raffaele, quin-di presso la Nefrologia degli Ospedali Riuniti di Bergamo.

Dal Febbraio 1991 collabora con l’I-stituto e, conseguita la qualificazione come Specialista in Ricerca Farma-cologica, ha proseguito come medico ricercatore.

Dal 1996 è stata responsabile del Centro di Informazione per le Malattie Rare e dal 2009 è Capo Laboratorio.

Dal 2002 è referente del Coordina-mento della Rete per le malattie rare istituito da Regione Lombardia.

Dal 2016 è responsabile della Bio-banca malattie rare del Centro Risorse Biologiche “Mario Negri


LABORATORIO DOCUMENTAZIONEE RICERCA SULLE MALATTIE RARE


IRFMN 137

considerevolmente i rischi di ricorrenza della malattia. Nell’ambito del Registro della Glomerulonefrite Membranoproliferativa è stato possibile concludere lo Stu-dio pilota per il trattamento con un inibitore del complemento in forme particolar-mente severe. L’analisi dei risultati è in corso e contribuirà alla definizione di nuovi protocolli terapeutici. Nel 2017 è stato implementato un pannello diagnostico per analizzare simultaneamente, mediante Next Generation Sequencing, i geni noti associati a Sindrome Nefrosica Steroido-Resistente e nuovi geni candidati, per un totale di 92 geni. L’analisi di una casistica significativa (oltre 100 pazienti studiati con il nuovo pannello) è in corso. Il nostro Istituto è parte di un gruppo co-ordinato dall’ISS che a sua volta fa riferimento ad un network internazionale iden-tificato con la sigla UDNI (Undiagnosed Diseases Network International). Scopo del network è quello di giungere ad una diagnosi per la maggior parte dei pazienti affetti da malattie rare non diagnosticate nel mondo. Il progetto contribuisce alla raccolta di informazioni e campioni biologici relativi a pazienti senza diagnosi a livello globale. Presso l’ISS è stato istituito un database per collezionare e analiz-zare informazioni fenotipiche e genetiche di pazienti e loro familiari. I risultati sono stati condivisi a livello internazionale per l’identificazione di casi fenotipicamente simili, l’impostazione di analisi genetiche e per studi di carattere funzionale.


Iatropoulos P, Daina E. La Bioinformatica applicata allo studio delle malattie rare. La Rivista delle Malattie Rare. anno 1-n.1: 30-34 (2017).

Bettoni S, Galbusera M, Gastoldi S, Donadelli R, Tentori C, Spartà G, Bresin E, Mele C, Alberti M, Tortajada A, Yebenes H, Remuzzi G, Noris M. Interaction between Multi-meric von Willebrand Factor and Complement: A Fresh Look to the Pathophysiology of Microvascular Thrombosis. J Immunol. Aug 1;199(3):1021-1040 (2017).

Bruel A, Kavanagh D, Noris M, Delmas Y, Wong EKS, Bresin E, Provôt F, Brocklebank V, Mele C, Remuzzi G, Loirat C, Frémeaux-Bacchi V, Fakhouri F. Hemolytic Uremic Syndrome in Pregnancy and Postpartum. Clin J Am Soc Nephrol. Aug 7;12(8):1237-1247 (2017).

Bettoni S, Bresin E, Remuzzi G, Noris M, Donadelli R. Insights into the effects of complement factor H on the assembly and decay of the alternative pathway C3 proconvertase and C3 convertase. J Biol Chem. Apr 14;292(15):6094 (2017).

Carrara C, Abbate M, Sabadini E, Remuzzi G. Acute Kidney Injury and Hemolytic Anemia Secondary to Mycoplasma pneumoniae Infection. Nephron. 137(2):148-154 (2017).

STAFFErica Daina, Dr.Med.Chir.

Capo Laboratorio

Elena Bresin, Dr. Med. Chir.Capo Unità Genetica per la Ricerca Clinica

Sara Gamba, Inf. Ric.Capo Unità Sviluppo Collaborazioni

per le Malattie Rare

RETE REGIONALE MALATTIE RARE: PRESIDI INDIVIDUATI

IRFMN138


Consapevole dell’importanza dello studio delle malattie rare, l’Istitu-to ha concentrato su di esse la propria attenzione sin dal 1992, riu-nendo competenze diverse, accomunate dall’intento di aiutare i pa-zienti mediante l’avanzamento delle conoscenze. Nei primi anni si è cominciato svolgendo una attività di informazione rivolta ai malati, ai loro familiari, ai medici e costituendo un archivio di dati sulle malattie rare. Oggi molti sono i progetti di ricerca clinica in corso, spesso condotti grazie a collaborazioni multicentriche. Il Laboratorio è stato creato come evoluzione del precedente Servizio dedicato all’informazione sulle malattie rare e rappresenta la necessità della proiezione delle iniziative verso una dimensione più ampia, so-prattutto europea. A livello internazionale l’impegno si è mantenuto costante negli anni, come testimoniato dall’organizzazione di meeting di alto livello, a partire dal primo “International Symposium on rare diseases and orphan drugs” (Lancet, 1994); dalla partecipazione a numerosi progetti di ricerca; dal riconoscimento, nel 2000, come “Postgraduate training centre on rare diseases” da parte della Commissione Europea; dalla rappresentanza nella prima Rare Disease Task For-ce. Più recentemente il Laboratorio ha partecipato al progetto “Social economic burden and health-related quality of life in patients with rare diseases in Europe - BURQOL-RD”, svoltosi nell’ambito del 2° Programma di Azioni Comunitarie nel campo della Salute Pubblica (DG Sanco) e coordinato dalla Canary Foundation of Investigation and Health (FUNCIS). Scopo del lavoro è stato quello di gene-rare un modello per quantificare i costi socio-economici e la qualità della vita di pazienti con malattie rare e operatori sanitari in diversi Stati membri. Tale modello si è dimostrato utile per studiare le differenze nell’assistenza sanitaria e sociale.

PROGETTI IN CORSO

Negli ultimi anni sono stati avviati una serie di incontri (International Workshops on Orphan Drugs) per affrontare il problema della sostenibilità delle terapie ad alto costo da parte dei diversi sistemi sanitari europei (Luzzatto et al, The Lancet, 2015). E’ stato dato ampio risalto all’approfondimento delle tematiche relative alla implementazione del regolamento europeo sui farmaci orfani e alle criticità con-nesse alla inadeguatezza degli attuali sistemi di sorveglianza post-marketing dei farmaci autorizzati con procedura centralizzata. Molto si è lavorato per sviluppare

CAPO LABORATORIO

Arrigo Schieppati, Dr. Med. Chir.

Laureato in Medicina nel 1978 e spe-cializzato in Nefrologia nel 1984 pres-so l’Università di Milano.

Ha svolto la propria formazione nei Laboratori Negri Bergamo, completan-dola con stage presso il Laboratorio del Prof. Patrono (Università Cattolica, Roma), il Laboratorio del Prof. Gordon (Cambridge, GB) e la Divisione di Ma-lattie Renali dell’University of Colorado Medical School, diretta dal Dr. Schrier (Denver, USA).

Dal 1982 svolge la propria attività clini-ca presso la Nefrologia dell’Ospedale di Bergamo, dove è responsabile della USD Malattie Rare.

Dal 1992 è stato Capo Unità del Cen-tro di Informazione per le Malattie Rare e dal 1996 è Capo laboratorio.


LABORATORIO COORDINAMENTO RAPPORTI INTERNAZIONALI PER LE MALATTIE RARE


IRFMN 139

metodi di ricerca originali per le malattie rare, con l’obiettivo di promuovere una pratica clinica basata sulle evidenze nonostante l’esiguo numero di pazienti per singola condizione.


Perico L, Mandalà M, Schieppati A, Carrara C, Rizzo P, Conti S, Longaretti L, Benigni A, Remuzzi G. BRAF Signaling Pathway Inhibition, Podocyte Injury, and Nephrotic Syndrome. Am J Kidney Dis. Jul;70(1):145-150 (2017).

Schieppati A. ERKnet: la Rete Europea delle Malattie Renali Rare. La Rivista delle Malattie Rare. anno 1-n.3: 39-40 (2017).

STAFFArrigo Schieppati, Dr.Med.Chir.

Capo Laboratorio

Scopo del Progetto: generare un modello per quantificare i costi socio-economici e la qualità della vita di pazienti con malattie rare e operatori sanitari in diversi Stati membri. L’IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri partecipa in qualità di “associated partner”.

IRFMN140


Il Laboratorio di Politiche Regolatorie del Farmaco si occupa princi-palmente della valutazione critica del profilo di beneficio-rischio dei farmaci e della metodologia della ricerca clinica a supporto delle approvazioni regolatorie dei farmaci. Le analisi riguardano, in par-ticolare, i disegni sperimentali di non-inferiorità, l’uso del confronto con placebo e di endpoint surrogati. Nel corso degli anni il Labo-ratorio ha inoltre monitorato l’adeguatezza della legislazione farmaceutica, delle istituzioni e delle procedure regolatorie ai fini della salute pubblica.Il Laboratorio è sede della segreteria scientifica del Comitato Scientifico del consorzio di ricerca europeo ECRIN (European Clinical Research Infrastructure Network) a supporto di studi clinici multinazionali. Il Comitato Scientifico ha il com-pito di valutare i progetti che richiedono l’accesso ai servizi di ECRIN. Altre attività includono:• Valutazione critica di protocolli di ricerca clinica per lo sviluppo di farmaci e altre tecnologie sanitarie.• Produzione di revisioni sistematiche e supporto alla definizione di rapporti di valutazione di tecnologie sanitarie (HTA).• Valutazione precoce del potenziale impatto clinico ed economico delle tecnolo-gie emergenti (horizon scanning) e della loro adozione da parte dei servizi sanitari nazionali e regionali.

PROGETTI IN CORSO

Analisi critica delle procedure accelerate per l’autorizzazione dei farmaci al com-mercio nell’Unione europea (conditional approval, adaptive licensing, early scien-tific advice, ecc.).Collaborazione con gruppi di advocacy internazionali (ISDB, EPHIA, HAI, CRIT) all’interno di gruppi di lavoro e discussione su temi riguardanti l’accesso precoce al mercato dei nuovi farmaci.Valutazione critica dell’operato dei comitati etici e degli studi di puro interesse commerciale che spesso questi si trovano a valutare.Analisi critica delle evidenze generate in fase pre e post-marketing a supporto dei farmaci utilizzati per il trattamento della sclerosi multipla e dell’ipertensione arteriosa polmonare.

CAPO LABORATORIO

Vittorio Bertele’, Dr. Med. Chir.

Medico, specialista in Medicina Inter-na. E’ stato borsista alla Harvard Me-dical School, esperto del Committee for Proprietary Medicinal Products presso l’Ema, membro del Comitato per la negoziazione dei prezzi dei far-maci presso il Ministero della Salute, della Commissione Tecnico-scientifica dell’Aifa, del gruppo HTA della Regione Lombardia e del WHO Expert Commit-tee on the Selection and Use of Es-sential Medicines.

Attualmente è capo del Laboratorio di Politiche Regolatorie del Farmaco, se-gretario del Scientific Board di ECRIN, membro del Comitato Scientifico dell’I-talian Horizon Scanning Center e del Comitato Etico Provinciale di Reggio Emilia.


LABORATORIO POLITICHEREGOLATORIE DEL FARMACO


IRFMN 141

Collaborazione a una serie di cinque lavori scientifici promossi dal network ECRIN e inerenti la metodologia degli studi clinici in generale e la loro difficile realizzazione in aree particolari, quali le malattie rare, i dispositivi medici e la nutrizione.Valutazione critica di 22 protocolli di studi clinici multicentrici europei da realizzare con il sostegno metodologico e operativo di ECRIN (13 protocolli nell’area pedia-trica nell’ambito del bando PedCRIN).Collaborazione al coordinamento di un gruppo di lavoro interdisciplinare interna-zionale sul tema della trasparenza negli studi clinici nell’ambito del progetto euro-peo CORBEL. Finalizzazione di un documento condiviso su principi e raccoman-dazioni relativo all’accesso ai dati generati durante la conduzione di studi clinici. Partecipazione all’avvio dell’iniziativa CRIGH (Clinical Research Initiative for Global Health) che ha l’obiettivo di migliorare la collaborazione internazionale e il coor-dinamento dei gruppi clinici ai fini di una migliore l’efficienza nella ricerca clinica.Collaborazione con la società italiana di chirurgia endoscopica per la stesura di articoli in merito al report multidisciplinare di HTA sull’utilizzo della laparoscopia 3D e 2D.Confronto tra strumenti di valutazione della qualità metodologica e rischio di bias nelle revisioni sistematiche.Sei revisioni sistematiche della letteratura.


Banzi R, Gerardi C, Bertele’ V, Garattini S Conditional approval of medicines by the EMABMJ 2017; 357: j2062.

Bertele’ V, Gerardi C, Garattini S Marketing masked as clinical research. The phase IIIB studies and other sample cases Eur J Intern Med 2017; 44: e16-e17.

Garattini S, Bertele’ V Benefits, benefits, once more benefits... with no risk? Stop overlooking the har-ms of medicines Eur J Clin Pharmacol 2017 doi: 10.1007/s00228-017-2378-0. [Epub ahead of print].

Gerardi C, Banzi R, Bertele’ V, Garattini S Clinical research on rare diseases of children: neuroblastoma Cancer Chemother Pharmacol 2017; 79: 267-273.

Rath A, Salamon V, Peixoto S, Hivert V, Laville M, Segrestin B, Neugebauer EAM, Eikermann M, Bertele V, Garattini S, Wetterslev J, Banzi R, Jakobsen JC, Djurisic S, Kubiak C, Demotes-Mainard J, Gluud C. A systematic literature review of evidence-based clinical practice for rare diseases: what are the perceived and real barriers for improving the evidence and how can they be overcome? Trials 2017; 18:556.

STAFF Vittorio Bertele’, Dr. Med. Chir.

Capo Laboratorio

IRFMN142

COLLABORAZIONI NAZIONALI e

INTERNAZIONALI


IRFMN 143IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri - Milano

IRFMN144

DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA

• Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), Roma• Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO), Milano• Associazione Italiana di Ematologia Pediatrica (AIEOP)• Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM)• Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia Arcispedale S. Maria Nuova• Azienda Ospedaliera San Gerardo, Università Milano-Bicocca, Monza• Azienda Ospedaliera Naz. SS. Antonio e Biagio, Alessandria• Biovelocità, Milano• Celgene Italia, Milano• CNR IGBE, Pavia• Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia • Fondazione Edo ed Elvo Tempia (Laboratorio di farmacogenomica dei tumori), Biella • Fondazione Filarete per le Bioscienze e l’Innovazione, Milano• Fondazione Humanitas per la Ricerca - Rozzano (MI)• Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano• Fondazione IRCCS Istituto Neurologico, C. Besta, Milano • Fondazione Multimedica Onlus, Milano• Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano• Fondazione Piemontese Ricerca sul Cancro IRCCS, Candiolo • Fondazione Policlinico Universitario “A. Gemelli”, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma• Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia • Fondazione Università “G. D’Annunzio”, Chieti Scalo • I.R.C.C.S. Istituto Ortopedico Galeazzi (Cell and Tissue Engineering Laboratory), Milano • Istituti Ospitalieri di Cremona• Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, CNR, Milano• Istituto Clinico Humanitas, Rozzano MI • Istituto Europeo di Oncologia (IEO), Milano • Istituto Nazionale Tumori Fondazione G. Pascale, Napoli • Istituto Oncologico Veneto - IRCCS• Istituto Regina Elena, Roma• Laboratorio Cell factory, Policlinico di Milano• LNCIB- Area Science Park & Dipartimento Scienze della Vita, Università di Trieste • Multicenter Italian Trials in Ovarian cancer and gynecologic malignancies (MITO group)• Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico, Milano • Ospedale Papa Giovanni XXIII, Bergamo• Ospedale San Raffaele, Milano• Politecnico di Milano• Spedali Civili di Brescia• Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma • Università degli Studi di Brescia• Università degli Studi di Milano• Università degli Studi di Milano (Department of Pharmacological and Biomolecular Sciences)• Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia • Università degli Studi di Monza• Università degli Studi di Padova• Università degli Studi di Roma Tor Vergata• Università degli Studi di Torino • Università degli Studi di Trento• Università degli Studi di Udine• AstraZeneca Ltd., Cambridge, UK• Barts and The London School of Medicine & Dentistry , Londra, Gran Bretagna• Belgium and Luxembourg Gynaecological Oncology Group (BGOG)• Cancer Biomarkers and Prevention Group, University of Leicester, Gran Bretagna


IRFMN 145

• Cancer Research UK, Londra, Gran Bretagna • Case Comprehensive Cancer Center, Case Western Reserve University, Cleveland• Celgene International II Sàrl, Couvet, Switzerland• Danish Gynecological Cancer Group (DGCG)• Dutch Gynaecological Oncology Group (DGOG)• ECRIN (European Clinical Research Infrastructure Network )• ETH Zurich, Institute of Chemical and Bioengineering• European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT)• European Society of Medical Oncology (ESMO), Svizzera• Gynaecological Oncology Group Austria (AGO)• Innomedica, Bern, Svizzera• Institute for Applied Cancer Science, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA• Iowa University, USA• Inserm U1048, Universite Paul Sabatier, Toulouse, Francia• Institue Gustave Roussy, Villejuif, France• Istituto Oncologico della Svizzera Italiana, Bellinzona, Svizzera• Johns Hopkins University, USA• National Cancer Center, Singapore• National Cancer Institute (NCI), Bethesda and Frederick, MD, USA• National Services Scotland (NHS)• Nordic Society of Gynaecological Oncology (NSGO)• North-East German Society of Gynaecological Oncology (NOGGO)• Pharma Mar, Madrid, Spagna• Spanish Ovarian Cancer Research Group (GEICO)• Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK)• Université Pierre et Marie Curie Paris• University College, London Medical School, Londra, Gran BretagnaUniversity of Glasgow, Glasgow, UK • University of Ulm, Germania• University of Wisconsin, Madison, Wisconsin, USA• Wyss Zurich, Zurich, Svizzera

DIPARTIMENTO DI AMBIENTE E SALUTE

• European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA)• United Nations Office on Drugs and Crime (UNODC)• Arizona State University, USA• Università di Milano, Dipartimento di Bioscienze• Swiss Federal Institute of Technology (ETH Zurich)• Università degli Studi di Milano Bicocca, Milano• The University of Queensland, Australia• Universitat Jaume I (UJI), Castellon, Spagna • Universitade de Lisboa (ULISBOA), Lisbon, Portogallo• Istituto Nacional de Medicina Legal e Ciencia Forenses (INMLCF), Lisbon, Portogallo• Norsk institutt for vannforskning (NIVA), Oslo, Norvegia• University of Bath, Bath, Gran Bretagna• Univeristy of Antwerp, Antwerp, Belgio• KWR, Amsterdam, Olanda• EAWAG, Zurich, Svizzera.• Univeristy of Santiago, Santiago de Compostela, Spagna• US EPA, USA• Health Canada• Health Japan• Politecnico di Milano• CEFIC, Bruxelles, Belgio• CentroREACH

COLLABORAZIONI NAZIONALI e INTERNAZIONALI

IRFMN146

• National Chemistry Institute, Lubiana, Slovenia• Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Milano• Istituto Superiore di Sanità• Università degli Studi di Milano• Università dell’Insubria, Como• Fondazione E. Mach, Biologia Computazionale. Trento• Università di Torino, Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute• Università di Milano Bicocca, Chimica Elettroanalitica• Ecopneus scpa• SoGENUS SpA• Politecnico di Milano, DEIB, Department of Electronic Information & Bioengineering• E. Menni Research Center, Fondazione Poliambulanza, Brescia • Fondazione Filarete, Milano• Proteomics Platform at ParcCientífic de Barcelona, University of Barcelona, Barcellona, Spagna• Department of Bioengineering, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA.• Hôpitaux Universitaires de Genève, Geneva, Svizzera.

DIPARTIMENTO DI NEUROSCIENZE

• Centre for Healthy Brain Ageing (CheBA), Università del New South Wales, Australia,• CIMUS Biomedical Research InstituteUniversity of Santiago de Compostela, Spain Comprehensive Epilepsy Cen-

ter, New York, NY 10016• Department of Clinical and Experimental Epilepsy, University College London, UK• Department of Clinical Immunology, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark• Department of Internal Medicine, Hospitales Universitarios Virgen del Rocío, Avda. Manuel Siurot, s/n, 41013

Sevilla, Spain• Departments of Medical Neuroscience and Paediatrics Faculty of Medicine Dalhousie University Halifax, NS• Department of Molecular and Clinical Pharmacology, University of Liverpool, Liverpool, UKNYU • Department Neuroscience, Physiology and Pharmacology, University College London, London, UK• Dep. (Neuro) Pathology, H0-122 Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, The Netherlands• Department of Neuropathology, University of Glasgow, Glasgow, UK • Department of Pharmaceutical Sciences, University of Colorado Denver, Aurora, Colorado, USA• Department of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology, University of Valencia, Spain• Department of Pharmacology and Therapeutics, State University of Maringá, Maringá, PR, Brazil• Division of Anaesthesia, University of Cambridge, Cambridge, UK • Divisione di Geriatria, Ospedali Regionali di Lugano e Mendrisio, Svizzera.• European Society of Internal Medicine• Glaxo Smith Kline, Medicines Research Centre, Stevenage, UK • Institut d’Investigacions Biomediques de Barcelona (IIBB), Consejo Superior de Investigaciones Cientificas (CSI-

C),Barcelona, Spain.• Laboratory of Neuroimmunology, Institute of Experimental Medicine,Budapest, Hungary.• National Institutes of Healths, Rocky Mountain Laboratories, Montana, USA• Nova Universidade de Lisboa, PortogalloQueen Mary University of London• School of Pharmaceutical Sciences of Ribeirão Preto, University of São Paulo, Brasile.• Sección de Innovación Tecnológica, Hospital Universitario Virgen Macarena y Hospital Universitario Virgen del

Rocío, Sevilla, Spain• Servicio Andaluz de Salud, Sevilla, Spain• Strathclyde Institute of Pharmacy and Biomedical Sciences (SIPBS), University of Strathclyde, Glasgow, UK• Technological Park of Bizkaia, Bizkaia, Spain• Trinity College Dublin and St. James’s Hospital Dublin together with other ten centres from eight European coun-

tries participating in the NILVAD Project.• University of Leicester, Leicester LE12 7AF, UK• Università di Tolosa, Francia• University of Leipzig, Leipzig,Germany• World Association for Psychosocial Rehabilitation


IRFMN 147

• AIRETT Associazione Italiana Sindrome di Rett• Anestesia e rianimazione terapia intensiva neurochirurgica, H. San Gerardo, Università Bicocca, Monza, Italy• Area of Neuroscience, SISSA, Trieste• Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo • Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Trieste.• Centro Medicina dell’Invecchiamento del Policlinico A. Gemelli, Università Cattolica a Roma Department of Multi

Criteria Decision Analysis (MCDA) for Decision Making, Politecnico di Milano• 3°Dipartimento di Medicina interna, Unità di Oderzo − ASL 9 Treviso. Dipartimento di Biologia Funzionale e Strut-

turale, Università dell’Insubria, Varese• Dipartimento di Ingegneria e Scienza dell’Informazione, Università di Trento.• Dipartimento di Scienze Mediche e Biologiche, Università degli Studi di Udine.• Dipartimento Biotecnologia and Bioscienze Università di Milano Bicocca• Dipartimento di Chimica, Universita’ degli Studi di Milano,via Golgi 19, 20133 Milano, Italy• Dipartimento di Farmacologia, Università di Milano• Departimento di fisiologia e farmacologia, Università di Roma La Sapienza, Roma• Dipartimento di Informatica (Laboratorio di Sistemi Intelligenti Applicati-AIS-Lab), Università degli Studi di Milano • Dipartimento di Malattie cerebrovascolari, Istituto Neurologico Carlo Besta, Milan, Italy• Dipartimento di Medicina Molecolare e Traslazionale, Università degli Studi, Brescia• Dipartmento di Neurologia, Casa di Cura S. Maria, IRCCS Multimedica, Castellanza (VA)• Dipartimento Neuroscienze, Ospedale padiatrico Bambino Gesù Rome• Dipartimento di Neuroscienze e organi di senso, Università di Bari, Bari.• Dipartmento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica, Università di Genova, Genova.• Dipartimento di Scienze della Salute, Università di Milano, Milano• Dipartimento di Salute Mentale di Pavia, Trento, Bassa Isontina, Friuli Orientale, Venezia• Dipartimento di Salute Mentale, Università di Ferrara• Dipartimento Scienze Cliniche e Sperimentali, Università degli Studi di Brescia • Dipartimento di Scienze Mediche, Orali e Biotecnologiche, Università “G. d’Annunzio”, Chieti• Dipartimento Scienze mediche traslazionali, pediatria, Univesità Federico II , Napoli• Direzione Generale Sanità, Regione Lombardia, Milano• Facoltà di Scienze del Farmaco, Università degli Studi di Milano • Farmacologia, Università degli Studi di Messina, Italia• Farmacologia, Università degli Studi di Napoli Federico II, Italia• Federazione delle Associazioni dei Dirigenti Ospedalieri Internisti, FADOI• Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano• Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano.• Fondazione Poliambulanza, Centro di Ricerca E. Menni, Brescia, Italy • Hospice “Via di Natale” Franco Gallini, Aviano (PN).• IRCSS “San Raffaele”, Milano• Istituto di Neuroscienze del CNR, Milano• Istituto Humanitas, Milano• Istituto Italiano di Tecnologia, Genova• Istituto Neuroscienze, CNR, Pisa, Italy • Istituto Superiore di Sanità, Roma• Laboratorio di Terapia Cellulare “G. Lanzani”,Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII , Bergamo• Laboratory of Epidemiology and Neuroimaging, U.O. Alzheimer, IRCCS Fatebenefratelli, Brescia.• Leukemia Unit, Cancer Center - IRCCS Humanitas Research Hospital & Humanitas University, Rozzano – Milano.• Politecnico (Dipartimento chimica dei materiali, Italia) per hydrogel and nanoparticles• Politecnico (Dipartimento di fisica, Italia) per Selective Plane Illumination Microscopy • Policlinico (Cell Factory, Italia) per stem cells • Polo Tecnologico, IRCCS S. Maria Nascente, Fondazione Don Carlo Gnocchi Onlus, Milano.• Servizio di Epidemiologia and Laboratorio di Analisi, ASL BI, Biella.• Società Italiana di Epidemiologia Psichiatrica • Società Italiana Medicina Interna, SIMI• SUPSI (Dipartimento tecnologie innovative, Svizzera) per biopolimeri• Terapia Intensiva Neuroscienze, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy


IRFMN148

• Unità di Chirurgia Vascolare , Scuola di Medicina Università Cattolica del Sacro Cuore Fondazione Universitaria Ospedaliera A Gemelli, Roma

• Unità di Genetica Medica, Az. Ospedaliera Policlinico S. Maria alle Scotte, Siena• Unità Operativa di Neurologia Riabilitativa, IRCCS Centro S. Maria Nascente, Fondazione Don Carlo Gnocchi

Onlus, Milano.• Unità di Patologia e Medicina Orale, Dipartimento di Scienze Chirurgiche Ricostruttive e Diagnostiche, Università

degli Studi di Milano.• Unità di Statistica Medica, Biometria and Bioinformatica “Giulio A. Maccacaro”• Web Medica, Grottaferrata, Roma

DIPARTIMENTO DI RICERCA CARDIOVASCOLARE

• ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri)• AREU - Azienda Regionale Emergenza Urgenza, Lombardia• Cardiologia, Presidio Ospedaliero, Desio, Milano• Centro Cardiologico Monzino IRCCS, Milano• Centro Studi Consorzio Sanita` (CoS)• CSeRMEG (Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale)• Dipartimento Cardiologico “A. De Gasperis” - Struttura Complessa di Cardiologia 2 - Insufficienza Cardiaca e Tra-

pianto, Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Milano• Dipartimento di Immunologia, Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Rozzano (MI)• Fondazione Filarete, Milano• Fondazione per il Tuo Cuore - Heart Care Foundation - ONLUS, Firenze• Fondazione Sestini, Bergamo• IEO - Istituto Europeo di Oncologia, Milano• IFOM-FIRC, Milano• Immunoematologia e Medicina trasfusionale, Ospedale Papa Giovanni XXIII, Bergamo• IRC - Italian Resuscitation Council, Bologna• IRCCS Fondazione Ca` Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano• IRCCS Multimedica, Sesto San Giovanni (MI)• ISMETT Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione, Palermo• Istituto Auxologico Italiano IRCCS Milano• Istituto di Anestesia e Rianimazione, Ospedale San Gerardo, Monza (MI)• Istituto di Anestesiologia e Rianimazione, IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Milano• Laboratorio di Endocrinologia, Ospedale Luigi Sacco, Milano• Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano• Laboratorio di Endocrinologia, Ospedale Luigi Sacco, Milano• PoliMi Politecnico, Milano• Regione Lazio, Dipartimento di Epidemiologia• Regione Lombardia• Regione Puglia, Agenzia Regionale Sanitaria• Universita` degli Studi di Milano Bicocca, Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze, Milano• Universita` degli Studi di Milano, Dipartimento di Fisiopatologia Medico Chirurgica e dei Trapianti, Milano• Universita` degli Studi di Milano, Polo Veterinario di Lodi, Milano• Clinical Trial Research Unit, Auckland University, Nuova Zelanda• CNIC Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid, Spagna• CTSU (Clinical Trial Service Unit) /ISIS (International Studies on Infarct Survival), Oxford, Gran Bretagna• Department of Intensive Care, Erasme Hospital, Brussels, Belgio• ECRIN (European Clinical Research Infrastructures Network)• ERC (European Resuscitation Council), Basic Life Support Working group• ILCOR (International Liaison Committee on Resuscitation), Task Force for Cardiopulmonary Resuscitation• ISMMS Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA• Laerdal Foundation for Acute Medicine, Stavanger, Norvegia• PHRI (Population Health Research Institute), McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada• The Third Military University, Chong Qing, China University of Cambridge, Gran Bretagna


IRFMN 149

• University Medical Center, Groningen, Olanda• University Medical Center, Maastricht, Olanda• University of Helsinki, Central Hospital, Fillandia• University of Oslo, Division of Medicine, Akershus University Hospital, Norvegia

DIPARTIMENTO DI BIOCHIMICA

• Azienda Ospedaliera San Gerardo, Monza• Casa Cura Policlinico, Dipartimento di Scienze Neuroriabilitative, Milano• Catalan Institute of Nanotechnology Barcellona, Spagna• Centre for Cancer Biology, an alliance of SA Pathology and University of South Australia• Centro Internazionale di Ingegneria Genetica e Biotecnologie, Trieste• Consiglio Nazionale delle Ricerche, Istituto di Bioscienze e Biorisorse, Napoli• Consiglio Nazionale delle Ricerche, Istituto di Neuroscienze, Milano• Consiglio Nazionale delle Ricerche, Istituto di Tecnologie Biomediche, Milano• Fondazione Poliambulanza Istituto Ospedaliero, Brescia• Fondazione Policlinico, Milano• Fondazione Serena Onlus, NEuroMuscular Omnicentre (NEMO), Milano• Goethe University Frankfurt, Germania• Hiroshima University, Giappone• International Clinical Research Center Brno, Repubblica Cieca• IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano• IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri, Milano• IRCCS Humanitas, Rozzano (MI)• IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano• IRCCS Istituto Oncologico Veneto, Padova• IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano• IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia• Istituto di Biofisica - IBF-CNR, Milano• Istituto Nazionale di Ricerca Metrologica, Torino• Istituto Superiore di Sanità, Roma• Max-Planck-Institute for Biophysical Chemistry Göttingen, BO Halle, Halle, Germania• MJR Pharmjet Saarland, Germania• Palacký University Olomouc, Repubblica Cieca• Politecnico, Milano• Prana Biotechnology Parkville, Australia• Roche Diagnostics GmbH, Penzberg, Germania• Università degli Studi, Brescia• Università degli Studi, Catania• Università degli Studi, Centro di Biologia Integrata (CIBIO), Trento• Università degli Studi, Dipartimento di scienze mediche, Padova• Università degli Studi, Modena• Università degli Studi, Padova• Università degli Studi, Pavia• Università degli Studi, Torino• Università degli Studi, Trento• Università di Ferrara, Dipartimento di morfologia e medicina sperimentale, Ferrara• Università di Milano, Dipartimento di Bioscienze, Milano• Università di Milano, Dipartimento di Chimica, Milano• Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Medicina Veterinaria• Università di Milano-Bicocca, Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Centro per le Neuroscienze (NeuroMi), • Monza (MB)• University College Dublin, Irlanda• University College London, Gran Bretagna


IRFMN150

DIPARTIMENTO DI SALUTE PUBBLICALaboratorio Salute Materno Infantile

• Associazione Culturale Pediatri (ACP)• A.O. Spedali Civili di Brescia• Centro Neuropsichiatrico Infantile e Residenza Sanitaria per Disabili ad indirizzo Neuropsichiatrico Villa Santa Maria, Tavernerio (CO)• Centro per la Salute del Bambino (CSB)• Dipartimento di Scienze della Salute Polo Universitario ASST SS. Paolo e Carlo• Il Pensiero Scientifico Editore• Istituto Giuseppe Lagrange, IPSEOA Gianni Brera, Milano• Istituto Superiore di Sanità (ISS)• Ministero della Salute• Osservatorio Italiano Salute Globale (OISG)• Regione Autonoma della Valle d’Aosta• Regione Lombardia• Regione Toscana• Rete Centri di Riferimento Registro Lombardo ADHD• Save the Children, Italia Onlus• Unità Operativa di Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza, Fondazione IRCCS Ca’ Granda – Ospedale Maggiore Policlinico di Milano• Università degli Studi di Milano, Bicocca – Facoltà di Medicina – Clinica Pediatrica• Agenzia Europea per i Medicinali (EMA)• Centro di Epidemiologia Comunitaria e Medicina Tropicale (CECOMET), Ecuador • European Society for Developmental Perinatal & Paediatric Pharmacology (ESDPPP)• International Society of Drug Bulletins (ISDB)• Ospedale Robert Debré, Francia• Unione Europea (UE)• Università di Nottingham - Derbyshire Children’s Hospital, UK

Laboratorio Epidemiologia Clinica

• Università degli Studi di Verona.• CNT, Centro Nazionale Trapianti.• Università di Padova.• Università di Firenze• Policlinico di Milano• Magyar Honvedseg Egeszsegugyi Kozpont, Dept.of Anaesthesia and Intensive Care, Budapest, Ungheria• Dipartimento di Anestesiologia e Cure Intensive, Università di Varsavia, Polonia• Dipartimento di Cure Intensive, Ospedale Generale di Novo Mesto, Slovenia• University Medical Centre Ljubljana, CIT (Surgical ICU), Ljubljana, Slovenia• Dipartimento di Pneumologia e Cure Intensive, Ospedale Generale di Nicosia, Cipro• Terapia Intensiva Pediatrica, Soroka University Medical Center, Beer-Sheva, Israele• Terapia Intensiva, Heraklion University Hospital, Greta, Grecia• MICU, An Najah National University Hospital, Nablus, Palestina• The Ohio State University, Columbus (OH), USA• Department of Medicine, Imperial College London, Londra, Gran Bretagna• Departement of Intensive care, Lusanne University Hospital, Losanna, Svizzera• Departement of Molecular Neuroscience, UCL Institute of Neurology, Londra, Gran Bretagna


IRFMN 151

Laboratorio di ricerca per il coinvolgimento dei cittadini nella sanità

• Zadig agenzia di editoria scientifica, Milano• Lega Italiana Lotta contro i Tumori Sezione di Firenze• GISMa Gruppo Italiano Screening Mammografico• Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano• Associazione Italiana Sclerosi Multipla AISM, Genova• Fondazione Smith Kline, Verona• Fondazione Italiana Sclerosi Multipla FISM Onlus, Genova• Coresearch, Pescara• AIOM Associazione Italiana Oncologia Medica• Fondazione AIOM Associazione Italiana Oncologia Medica• Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano• Slow Medicine• Altroconsumo associazione consumantori• Associazione Alessandro Liberati – Centro Cochrane Italiano• Gruppo Trasparenza e Conflitti di interesse• Politecnico di Milano• Corbel Gruppo Progetto Europeo• Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti (CESAV)• Enti pubblici nazionali (Ministero della Salute, Assessorati Regionali, Aziende Sanitarie Locali, Aziende Ospe daliere).• Collaborazioni con enti privati (aziende del settore e associazioni di categoria).• HAS, Haute Autorité de Santé, Parigi• Università Corvinus, Budapest• Istituto WidO, Bonn• Servicio Canario de la Salud, S/C de Tenerife• University College London• Università di Hannover• Università di York• Università Erasmus, Rotterdam Informatica Medica:• Politecnico di Milano – Dipartimento Ingegneria Gestionale• FNOMCeO (Federazione Nazionale degli Ordini dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri) • Società Italiana di Medicina Fisica e Riabilitativa (SIMFER) • Università Bicocca Milano, Dipartimento di Informatica Sistemistica e Comunicazione• Istituto Internazionale di Telemedicina (IITM)• Università Cattolica del Sacro Cuore Milano, Facoltà di Psicologia• Università degli Studi di Milano-Bicocca, Dipartimento di Sociologia e Ricerca Sociale• Università degli Studi di Urbino, Dipartimento di Scienze della Comunicazione, Studi Umanistici e Internazionali• Pubblicità Progresso• AIMAC (Associazione Italiana Malati Cancro)• Istituto Ortopedico Gaetano Pini, Milano• IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza. San Giovanni Rotondo• Gazzetta del Mezzogiorno

DIPARTIMENTO DI MEDICINA MOLECOLARE

• School of Medicine, Università di Milano-Bicocca, Milano• Unità di Nefrologia e Dialisi, Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù”, Roma• Department of Pathophysiology and Transplantation, Università degli Studi di Milano, e Fondazione Luigi Villa,

Milano• NANOMED Srl, Università degli Studi di Genova • Unità di Terapia Intensiva Neonatale, Patologia Neonatale, AOU • Cagliari e Università di Cagliari


IRFMN152

• Denothe, Università degli Studi di Firenze• Centro Cardiologico Monzino, Milano• Centro Dislipidemie “Enrica Grossi Paoletti”, Ospedale Niguarda Cà Grande, Milano• Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale, Università di Bologna• Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano• Laboratorio di Terapia Genica e Cellulare, G. Lanzani, Divisione di Ematologia, Azienda Socio Sanitaria Territoriale

Papa Giovanni XXIII di Bergamo• Unità Operativa Chirurgia Generale e Trapianti, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna• Servizio di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale, Policlinico S.Orsola-Malpighi, Bologna• International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB), Trieste• Dipartimento di Scienze Biomediche, Sperimentali e Cliniche Mario Serio, Università di Firenze, Firenze• Centro Biogem, Ariano Irpino, Avellino• Assistance Publique-Hopitaux de Paris, Hôpital Europeen Georges-Pompidou, Service d’Immunologie Biologique,

Paris, Francia• Institute of Human Genetics, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, Gran Bretagna• Hans-Knoll Institute for Natural Products Research, Jena, Germania • Molecular Otolaryngology and Renal Research Laboratories, Division of Nephrology, Department of Internal Medi-

cine, University of Iowa, Iowa City, USA• Centro de Investigaciones Biològicas and Centro de Investigacion Biomedica en Enfermedades Raras, Madrid,

Spagna • Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, UMR 7275 CNRS and Université de Nice-Sophia Antipolis,

Valbonne Sophia-Antipolis, Francia.• The Jikei University School of Medicine, Tokyo, Giappone• Children’s Renal Unit and Academic Renal Unit, University of Bristol, Southmead Hospital, • Bristol, Gran Bretagna• The Cyprus Institute of Neurology and Genetics (CING), Nicosia, Cipro• Deparment of Engineering, University of Cambridge, Gran Bretagna• Leiden University Medical Center, Olanda• The University of Queensland, Institute for Molecular Bioscience, Australia• Universiteit Twente, Olanda• Medical University of Innsbruck, Austria• Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York, USA• Department of Medicine, University of Colorado School of Medicine, Aurora, CO, USA• National University of Irlanda Galway (NUIG), Irlanda• Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen (LMU), Germania• Academisch Ziekenhuis Leiden Universitair Medisch Centrum (LMUC), Olanda• University Hospitals Birmingham NHS foundation Trust (UHBFT), Gran Bretagna

DIPARTIMENTO DI BIOINGEGNERIA

• Dipartimento di Bioingegneria, Politecnico di Milano, Milano• Unità di Diabetologia e Nefrologia, Ospedali Riuniti, Bergamo• Ospedale Generale Regionale Miulli, Acquaviva delle Fonti, Bari • Brembo S.p.A. Stezzano, Bergamo• Italcementi Group, CTG S.p.A. c/o i.lab, Bergamo• ASST Papa Giovanni XXIII, Bergamo, Italia• Università di Bergamo, Bergamo, Italia• Unità di Nefrologia, Azienda ULSS numero 9, Treviso• Dipartimento Medicina Diagnostica e dei Servizi, Istituto di Radiologia, Pavia• Technical University, Eindhoven, The Netherlands• University Hospital, Maastricht, The Netherlands• The University of Sheffield, Sheffield, United Kingdom• Massachusetts Institute of Technology, Cambridge MA, USA• Fresenius Medical Care, Frankfurt, Germany• Washington University, St. Louis, MO


IRFMN 153

• University of Leeds, Leeds, United Kingdom• University of Nottingham, Nottingham, United Kingdom• Geneve University Hospital, Switzerland• Ghent University Hospital, Belgium• Stanford University School of Medicine, Stanford, California, USA

DIPARTIMENTO DI MEDICINA RENALE

• ASST Bergamo Est, Ospedale Bolognini, Seriate (BG)• ASST Papa Giovanni XXIII, Bergamo• ASST Bergamo Ovest, Ospedale di Treviglio, Treviglio (BG)• ASTT Bergamo Ovest, Ospedale SS. Trinità, Romano di Lombardia (BG)• ASST Bergamo Ovest, Poliambulatorio extra-ospedaliero, Brembate (BG)• ATS Bergamo, Bergamo• Cliniche Gavazzeni Spa, Bergamo• Policlinico San Pietro di Istituti Ospedalieri Bergamaschi, Gruppo Ospedaliero San Donato, Ponte San Pietro (BG)• ASST Spedali Civili, Presidio Ospedaliero di Montichiari, Montichiari (BS)• ASST Spedali Civili, Spedali Civili Brescia• ASST Lodi, Ospedale Maggiore di Lodi, Lodi• ASST Vimercate, AO di Desio e Vimercate, Vimercate (MB)• ASST Fatebenefratelli Sacco, Milano• ASST Nord Milano, Ospedale Bassini, Cinisello Balsamo (MI)• ASST Monza, Ospedale San Gerardo, Monza (MI)• ASST Santi Paolo e Carlo, Ospedale San Paolo – Polo Universitario, Milano• ASL Provincia di Milano 2, Ospedale A. Uboldo, Cernusco sul Naviglio (MI)• Fondazione IRCCS Cà Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano• Gruppo Ospedaliero San Donato, Ospedale San Raffaele, Milano• IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI)• IRCCS Multimedica di Sesto San Giovanni, Sesto San Giovanni (MI)• ASST Rhodense, Ospedale Caduti Bollatesi, Bollate (MI)• ASST Ovest Milanese, Ospedale Legnano, Legnano (MI)• ASTT Ovest Milanese, Ospedale di Magenta (MI)• ASST Pavia, Ospedale di Voghera, Voghera (PV)• AO Santa Croce e Carle, Ospedale Santa Croce, Cuneo• ULSS 6 Euganea, Ospedale di Monselice, Monselice (PD)• ULSS 2 Marca Trevigiana, Ospedale Cà Foncello, Treviso• AO Universitaria di Bologna, Policlinico Sant’Orsola-Malpighi, Bologna• Azienda ULS della Romagna, Ospedale G. B. Morgagni - L. Pierantoni, Forlì• AO Universitaria di Parma, Ospedale di Parma, Parma• AUSL della Romagna, Ospedale Santa Maria delle Croci, Ravenna• AO Reggio Emilia, Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia• AUSL della Romagna, Ospedale Infermi, Rimini• AO Universitaria Careggi, Firenze• Università degli Studi, Firenze• Azienda USL Toscana nord ovest, Ospedale di Lucca, Lucca• AO Universitaria Pisana, Ospedale Santa Chiara, Pisa• Azienda USL Toscana Centro, Ospedale SS. Cosma e Damiano di Pescia, Pescia (PT)• ASUR Zona Territoriale 13, Ospedale Mazzoni, Ascoli Piceno• IRCCS Pediatrico Bambino Gesù, Roma• ASL Roma G, Ospedale San Giovanni Evangelista, Tivoli (RM)• ASL Rieti, Rieti• AO Ospedale San Giuseppe Moscati, Avellino• AO Antonio Cardarelli, Napoli• Università Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, Napoli• Università Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, Policlinico Nuovo, Napoli


IRFMN154

• ASL Teramo, Presidio Ospedaliero Giuseppe Mazzini, Teramo• Centro Nazionale Ricerche, Reggio Calabria• ASL 3 Rossano, Ospedale Civile Nicola Giannettasio, Rossano (CS)• ASP Agrigento, Ospedale San Giovanni di Dio, Agrigento• AO Ospedale Cannizzaro, Catania• AO Ospedale Garibaldi, Nesima (CT)• AO Universitaria Policlinico-Vittorio Emanuele, Presidio Ospedaliero Vittorio Emanuele, Catania• ASP Catania, Presidio Ospedaliero di Acireale, Acireale (CT)• ASP Messina, Ospedale di Milazzo, Milazzo (ME)• AO Civico-Di Cristina-Benfratelli, Presidio Ospedaliero Civico e Benfratelli, Palermo• AO Universitaria Policlinico Paolo Giaccone, Università degli Studi, Palermo• Fondazione Istituto San Raffaele – G. Giglio di Cefalù, Cefalù (PA)• Azienda Ospedaliera, Ospedale Umberto I, Siracusa• IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (FG)• AUSL Lecce, Ospedale Vito Fazzi, Lecce• ASL Taranto, Presidio Ospedaliero Valle D’Itria di Martina Franca, Martina Franca (TA)• AO Brotzu, Ospedale San Michele, Cagliari• ASL Sanluri, Presidio Ospedaliero Nostra Signora di Bonaria, San Gavino Monreale (VS)• ASL 8, Cagliari• ASL Olbia, Ospedale San Giovanni di Dio, Olbia (OT)• ASL Sassari, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Sassari, Sassari• Belfast Health and Social Care Trust, Belfast City Hospital, Belfast, UK• University Hospital Birmingham NHS Foundation Trust, Queen Elizabeth Medical Care, Birmingham, UK• National University of Ireland and Galway University Hospital, Galway, Ireland• Hospital Universitario de Canarias, La Laguna, Tenerife (Spain)• University Medical Center Groningen, Groningen, (The Netherlands)• Department of Clinical Pharmacology, Groningen (The Netherlands)• Leiden University Medical Center, Leiden (The Netherlands)• University Medical Center, Groningen (The Netherlands)• Department of Nephrology, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen (The Netherlands)• Department of Gastroenterology & Hepatology, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen (The

Netherlands)• STENO Diabetes Center, Copenaghen (Denmark)• Service de Pharmacologie Clinique, Faculté de Médecine, Lyon (France)• Drug Prescribing Unit Navarre Regional Health Service, Pamplona (Spain)• Department of Primary Health Care, University of Oxford, Oxford (UK)• The George Institute for Global Health Nuffield Department for Population Health, Oxford Martin School, University

of Oxford, Oxford (UK)• The Ottawa Hospital, Centre for Practice-Changing Research, Ottawa (Canada)• Department of Clinical Sciences/Diabetes & Endocrinology Lund University, Skåne University Hospital, Malmö

(Sweden)• Mariinskaya Hospital, Saint-Petersburg (Russia)• Moscow State University of Medicine and Dentistry, Mosca (Russia)• Chisinau Hospital, Chisinau (Moldova)• Damanhour Medical National Institute, Damanhour, Beheira (Egypt)• Health Sciences University, Ulaanbaator (Mongolia)• BP Kerala Institute of Health, Dharan (Nepal)• Division of Cardiology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA (USA)• National Kidney Foundation, New York, NY (USA)• New England Medical Center, Boston, MA (USA)• Complejo Hosp Metropolitano de la Caja de Seguro Social, Panama City (Panama)• Hospital Juan XXIII, La Paz (Bolivia)• Hospital Maciel, Montevideo (Uruguay)• Cochrane Collaboration, Cochrane Renal Group, Centre for Kidney Research, NHMRC Centre for Clinical Resear-

ch Excellence in Renal Medicine, The Children’s Hospital at Westmead, Westmead, (Australia).


IRFMN 155

LABORATORIO DOCUMENTAZIONE E RICERCA SULLE MALATTIE RARELABORATORIO COORDINAMENTO RAPPORTI INTERNAZIONALI PER LE MALATTIE RARE

• Centro Nazionale Malattie Rare, Istituto Superiore di Sanità• Centro Multidisciplinare di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare - Ospedale San Gio-

vanni Bosco, Torino• Coordinamento Interregionale delle Malattie Rare del Piemonte e della Valle d’Aosta• UNIAMO Federazione Italiana Malattie rare• Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo• Direzione Generale Welfare, Regione Lombardia• Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Medicina ed Oncologia Sperimentale, Master in Malattie Rare• Università degli studi di Milano, Scuola di specializzazione in Nefrologia• Università degli studi di Milano, International Master in Pharmaceutical Medicine • EURenOmics: European Consortium for High-Throughput Research in Rare Kidney Diseases – Coordinator: Hei-

delberg University Hospital, Germany• ICORD Society - International Conference on Rare Diseases and Orphan Drugs• EURORDIS Rare Diseases Europe, non-governmental patient-driven alliance• ECRIN - European Clinical Research Infrastructures Network• Network R.I.C.A.Ma.Re: Rete Italiana Centri di Ascolto & informazione sulle MAlattie raRE

LABORATORIO POLITICHE REGOLATORIE DEL FARMACO • Valutazione critica dei processi regolatori• Analisi critica dei primi 10 anni di approvazioni condizionate da parte dell’EMA. • Valutazione critica della metodologia della ricerca• Analisi critica delle evidenze generate in fase pre e post-marketing a supporto dei farmaci utilizzati per il trattamento

della sclerosi multipla e dell’ipertensione arteriosa polmonare e del ruolo dei comitati etici nella valutazione di studi di puro interesse commerciale.

• Promozione della ricerca clinica indipendente• Promozione della ricerca clinica indipendente attraverso la partecipazione all’infrastruttura europea ECRIN (Europe-

an Clinical Research Infrastructure Network). Oltre alle attività che di coordinamento della Segreteria del Comitato Scientifico, nel 2017 il laboratorio ha coordinato una call per studi clinici multinazionali in ambito pediatrico (Pe-dCRIN) e collaborato alla preparazione di una serie di articoli inerenti alla metodologia in aree critiche quali malattie rare, dispositivi medici e nutrizione.

• Progetto europeo CORBEL • Coordinamento di gruppo di lavoro interdisciplinare internazionale sul tema dell’accesso ai dati degli studi clinici

e finalizzazione di un documento di consenso riportante principi e raccomandazioni per promuovere una corretta condivisione dei dati e il loro riutilizzo.

• Supporto metodologico alla preparazione di report di Health Technology Assessment promossi dalla Società Ita-liana di Chirurgia Endoscopica (laparoscopia 3D vs 2D).

• Coordinamento e stesura di un testo sulla ricerca clinica (Farmaci Sicuri).


IRFMN156

PROGETTIin CORSO


IRFMN 157Centro Anna Maria Astori - Parco Scientifico Tecnologico Kilometro Rosso, BG

IRFMN158

DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA

• AIRC - A platform of patient-derived ovarian carcinoma xenografts to guide anti angiogenesis based combination therapy

• AIRC - Thrombospondin-1 molecular interactions in cancer: small molecules as chemical probes and therapeutic candidates

• AIRC 5xMille - Innovative tools for early diagnosis and risk assessment of pancreatic cancer • Comitato Emme Rouge Onlus – Attività antitumorale di trabectedina e possibile combinazione con farmaci immuno-

modulanti in modelli preclinici di melanoma • Defense for Health Affairs, by the U.S. Army Medical Research Acquisitions Activity (USAMRAA) - Bone tropism of

breast cancer metastases: dissecting the role of endothelial adhesion molecules through human organotypic vascu-larized microfluidic 3D models

• Associazione Italiana Ricerca sul Cancro 2012-2017: Search for novel molecules cross-talking between muscle and cancer with therapeutic potential against cachexia and cancer

• Marie Curie International Reintegration Grant 2012-2016: Search for novel molecules cross-talking between muscle and cancer with therapeutic potential against cachexia and cancer

• Fondazione Cariplo, Bando Giovani Ricercatori 2015-2018: Generation and Application of a reporter mouse to follow in vivo skeletal muscle wasting, a lethal condition accompanying several chronic diseases

• AIRC - Selective mechanism of action of trabectedin in myxoid liposarcoma and in other translocation-related sar-comas

• AIRC - Analysis of the clinico-pathological and prognostic value of defects in transcriptional regulation of ovarian cancer

• AIRC - Nucleosome downmodulation as a new epigenetic strategy to limit cancer growth and increase chemosen-sitivity

• AIRC 5xMille - Molecular basis for triple negative breast cancer metastasis: new tools for diagnosis and therapy• Comitato Emme Rouge Onlus - Esperimenti per comprendere il potenziale aumento di immunogenicità di cellule di

melanoma trattate con Temozolomide• Fondazione Buzzi Unicem - Studio traslazionale (ATREUS)• Fondazione Buzzi Unicem - Costituzione di piattaforma per il testing e il monitoraggio di terapie per il mesotelioma

maligno• Fondazione Cariplo - Valutazione del significato clinico patologico e prognostico delle alterazioni nei meccanismi di

regolazione trascrizionale nel tumore epiteliale dell’ovaio• Fondazione Cariplo - VIOLeTS: genomic and transcriptomic variant detection in advanced ovarian cancer through

LongiTudinal surgeries• Italian Sarcoma Group - A phase Ib study on the combination of trabectedin and olaparib in unresectable advanced/

metastatic sarcomas after failure of standard therapies (TOMAS)• SIA SpA - Farmacogenomica dei carcinomi dell’ovaio• Università Cattolica del Sacro Cuore - “Studio farmacocinetico della nano-fenretinide IV nel topo” nell’ambito del

progetto AIRC 5xMille “Development of effective cancer therapies based on functional proteomics and cancer stem cell targeting”

• AIRC - Overcoming resistance to PI3K/akt/mTOR and KRAS pathways inhibitors. Role of metabolic reprogramming• AIRC – Role of epithelial to mesenchimal transition and stemness in resistance to chemotherapy in ovarian carcino-

ma.• AIRC – Inhibition of CHK1 and Wee1 as a new therapeutic approach in aggressive non-Hodgkin lymphomas: a way

to target Myc?• AIRC - Targeting KRAS mutations in NSCLC through LKB1 covulnerability• AIRC – Design and development of CDK2 and EGFR type III allosteric inhibitors as anticancer drugs• MaNGO (promotore) - BEVATRABE, Studio italiano multicentrico randomizzato, non comparativo, di fase II, volto a

valutare l’efficacia e sicurezza della combinazione di bevacizumab e trabectedina con o senza carboplatino nelle pazienti affette da carcinoma ovarico in progressione a 6mesi

• IRCCS-Istituto Mario Negri (promotore) - ORTATAXEL, Studio clinico multicentrico, italiano, randomizzato, non-com-parativo, in aperto, di fase II per valutare l’efficacia di Ortataxel e Fotemustina nel trattamento della recidiva di gliobla-stoma

• Ospedale San Gerardo di Monza (promotore) - ATREUS, Studio di fase ii sull’attività della trabectedina in pazienti con mesotelioma pleurico maligno di tipo epitelioide pretrattato o con tipo sarcomatoide/misto studio atreus


IRFMN 159

• IRCCS-Istituto Mario Negri (promotore) - INOVATYON, Studio internazionale randomizzato di fase III che compara un regime di chemioterapia contenente trabectedina e doxorubicina peghilata liposomiale (PLD) con un regime contenente carboplatino e PLD nelle pazienti affette da carcinoma ovarico in progression

• IRCCS-Istituto Mario Negri (promotore) - ORCHIDEE, Fattori associati all’esito in pazienti con carcinoma renale metastatico trattati con everolimus dopo fallimento di una prima linea di terapia con un inibitore di VEGF

• Italian Sarcoma Group (promotore) - TRAVELL, Studio di fase II su trabectedina nei leiomiosarcomi e nei liposarco-mi ben differenziati/dedifferenziati del retroperitoneo in fase avanzata

• AIRC 5xMille - TRIPLE NEG, A multicenter, single-arm, phase II study to evaluate the activity of pre-operative zole-dronate in triple negative breast cancer patients, according to p53 level

• GISCAD (promotore) - TOSCA, A Randomized trial investigating the role of FOLFOX-4 regimen duration (3 versus 6 months) and Bevacizumab as adjuvant therapy for patients with stage II/III colon cancer.

DIPARTIMENTO DI AMBIENTE E SALUTE

• CARIPLO - Matrici nanostrutturate per imaging con spettrometria di massa di farmaci antitumorali • EU FP7 Health Programme, ShockOmics project, Grant #602706- Multiscale approach to the identification of

molecular biomarkers in acute heart failure induced by shock. (codice IRFMN6301)• AIRC IG2015- Overcoming resistance to PI3K/akt/mTOR and KRAS pathways inhibitors. Role of metabolic repro-

gramming. (codice IRFMN 7062)• RICERCA CORRENTE IIZZSS2015- Neurobiologia e metabolomica per la valutazione del benessere animale e

l’identificazione di end points umanitari (codice interno 703)• FP7-PEOPLE-2012-ITN- SEWPROF - A new paradigm in drug use and human health risk assessment: Sewage

profiling at the community level. https://sewprof-itn.eu/• COST Action ES1307 - Sewage biomarker analysis for community health assessment http://score-cost.eu/• JUST/2014/JDRU/AG/DRUG – NPS- Euronet - Identification and assessment of new psychoactive substances:

a European network http://www.npseuronet.eu/• HOME/2015/ISFP/PR/DRUG/0062 – WATCH –Wastewater Analysis of Traces of illicit drug-related Chemicals for

law enforcement and public Health.• Contratto con NISSAN Chemicals - Halosulfuron-methyl metabolites (CSA-guanidine and CSE-guanidine) groun-

dwater monitoring study in Italy• Contratto con Scuola Superiore Sant’Anna –Pisa – Progetto 7FP MARSOL • Elior Ristorazione S.p.A. – Buon APPetito – Promuovere la dieta mediterranea nelle mense aziendali per prevenire

le principali malattie croniche• EUToxRisk. An integrated European “flagship” program driving mechanism-based toxicity testing and risk asses-

sment for the 21st century. H2020- 681002. 2016-2021• Questo progetto si prefigge di introdurre nuovi metodi in vitro e in silico per valutare la tossicità delle sostanze chi-

miche, specialmente in relazione alla tossicità organo-specifica e riproduttiva. Per la parte in silico si svilupperanno metodi QSAR e read across.

• LIFE PROSIL. Promoting the use of in silico methods in industry, LIFE12 ENV/IT/000154• Questo progetto ha messo a punto una serie di metodi predittivi in silico per valutare la (eco)tossicità delle sostanze

soggette al REACH.• LIFE EDESIA. Endocrine Disruptors in silico/in vitro Evaluation and Substitution for Industrial Applications, LIFE2012

000633• Questo progetto ha messo a punto una serie di metodi predittivi in silico per valutare le proprietà come interferenti

endocrini di ftalati, parabeni e bisfenoli.• LIFE InREACH. InREACH: protecting health and environment by streamlining REACH compliance check at Euro-

pean Economic Area import stage, LIFE13 ENV/IT/000849• Questo progetto LIFE ha sviluppato una piattaforma software per agevolare le procedure di importazione delle

sostanze chimiche soggette al REACH.• LIFE COBRA. Cementitious brake control, LIFE13 ENV/IT/000492• Questo progetto LIFE sta studiando nuovi sistemi frenanti anche basati su materiale cementizio, al fine di ridurre le

emissioni atmosferiche.• LIFE COMBASE. COMputational tool for the assessment and substitution of Biocidal Active substanceS of Eco-

toxicological concern, LIFE15 ENV/ES/000416• Questo progetto si prefigge di mettere a punto una serie di metodi predittivi in silico per valutare la (eco)tossicità

dei biocidi.

PROGETTI in CORSO

IRFMN160

• LOWBRASYS. a LOW environmental impact BRAke SYStem, H2020-MG-2014-2015, 636592• Questo progetto H2020 sta studiando nuovi sistemi frenanti al fine di ridurre le emissioni atmosferiche, ottimizzan-

do le modalità di valutazione (eco)tossicologica del particolato relativo.• PeptiCaps. Design of polyPEPTIdes diblock copolymers as emulsifiers to produce safe, controlled and reliable

novel stimuli-responsive nanoCAPSules for skin care applications, H2020-NMP-PILOTS-2015, 686141• Questo progetto H2020 si prefigge di introdurre nuove nanocapsule per uso cosmetico, valutandone le proprietà

(eco)tossicologiche tramite metodi in vitro e in silico.• Contratto con Nestlè su: Automatized integration of computational models to establish level of safety concern in

food for large sets of compounds • Contratto con EFSA su In silico Methods to predict organ toxicity• Contratto con UNITIS (Francia) su modelli in silico per cosmetici• Soremartec Italia s.r.l.• Novotex Italiana S.p.A, Determinazione analitica qualitativa e semiquantitativa di additivi e finish a base di acqua e

solvente.Spiegazione: Il progetto fornisce supporto analitico alla ditta Novotex Italiana per tutto quello che riguarda la composizione e la produzione di vernici e prodotti finiti a base poliuretanica.

DIPARTIMENTO DI NEUROSCIENZE

• Trend prescrittivo di farmaci nei malati oncologici terminali.• Malattia di Alzheimer e degenerazione lobare frontotemporale. • Euro-MOTOR - European multidisciplinary ALS network identification to cure motor neuron degeneration.• Studio di popolazione su la prevalenza, l’incidenza e la storia naturale dei deterioramenti cognitivi associati all’in-

vecchiamento in una coorte di anziani di età >= 80 anni.• Pathogenic role and potential clinical exploitation of the CCL2/CCR2 axis in the regulation of immune responses

in ALS.• Allestimento di una “facility” per lo studio di protocolli terapeutici in modelli animali di malattie del motoneurone

(PTHA-HMN).• NILVAD - A European Multicentre Double-Blind Placebo Controlled trial of Nilvadipine in Mild to Moderate Alzhei-

mer’s disease.• Mutant prion protein impairs delivery of voltage-gated calcium channels to the presynaptic membrane: mechani-

sms of neurotoxicity and potential therapeutic strategies.• Identifying key regulators of the immune/inflammatory response for developing anticonvulsive/antiepileptogenic

approaches.• miRNA and inflammation: new opportunities for therapy in epilepsy associated pathologies.• Studio controllato randomizzato sulle implicazioni farmacocinetiche e cliniche della sostituzione di prodotti generici

di farmaci antiepilettici EPITARGET - Targets and biomarkers for epileptogenesis.• Studio del ruolo JNK nelle regolazione delle alterazioni sinaptiche precoci e nella irreversibile progressiva degene-

razione neuronale nella sindrome di RETT.• NSP - RISK ASSESSMENT - Caratterizzazione preclinica degli effetti acuti e cronici delle Nuove Sostanze Psicoat-

tive sul sistema nervoso centrale per comprendere le possibili alterazioni psico-fisiche nei guidatori di autoveicoli.• Studies of brain penetrant MAGL inhibitors in epilepsy model.• A targeted proteomic analysis for biomarker discovery in ALS.• Effect of RNS60, in in vitro and in vivo models of familial amyotrophic lateral sclerosis linked to SOD1G93A muta-

tion.• Therapeutic potential of TNFa receptor 1 blockade in traumatic brain injury (TBI).• Can mesenchymal stem cell secretome repair Alzheimer’s disease brains?• Una rete lombarda per lo studio della poliradicoloneuropatia cronica infiammatoria demielinizzante (CIDP) (RF0180)

e delle sue varianti per ottimizzare il processo diagnostico e terapeutico alla luce dei costi e del miglioramento nella qualità della vita.

• Effetto di modulatori allosterici positivi del recettore mGlu5 in un modello murino di sindrome di Rett.• HMGB1 as a target and a mechanistic biomarker of epileptogenesis.• A new exploitation of a tetracationic-porphyrin able to reduce PrPC and to inhibit PrPSc replication: characterization

of the mechanism of action and preclinical studies in mouse models of genetic prion disease.• Calcio e rischio di malattie neurodegenerative.• Implementazione di un modello organizzativo integrato per la gestione del paziente


IRFMN 161

• con demenza: dalla prevenzione alla cura con presa in carico.• In vivo and in vitro imaging of pro-thrombotic events in brain ischemic injury: focus on mannose-binding lectin and

beta2 glycoprotein I.• Evaluation of the effect of an investigational compound from TAKEDA in a post status epilepticus spontaneous

recurrent seizure model.• Mesenchimal stem cell-derived extracellular vesicles as pharmaceutical tool for the treatment and prevention of

epilepsy due to brain inflammation.• Investigating inflammatory pathways as targets for anti-epileptogenesis and biomarkers of disease progression

using functional imaging of IL-1beta expression.• A new anti-prion compound that reduces PrPC levels and inhibits PrPSc replication: characterization of the phar-

macokinetic properties and efficacy tests in prion-infected mice.• Effect of anti-CXCL13 antibody injected intracerebroventricularly in SOD1G93A mice• The effects of RNS60 on ALS biomarkers.• An infantile rat model of epilepsy for testing novel disease modifying drugs for ring 14 syndrome.• Effects of therapeutic inhibition of MASP-3 in brain ischemic injury.• Sumo as a new therapeutic agent for Alzheimer disease.• Valutazione del rischio iatrogeno e dell’appropriatezza prescrittiva mediante l’utilizzo di intercheck nel sistema di

prescrizione informatizzato delle residenze sanitario assistenziali del gruppo korian. • Analisi istopatologica e immunoistochimica di midollo spinale lombare e giunzioni neuromuscolari di topi SOD-

1G93A trattati con GNX 4728.• Studies on Reparixin in different neurological disease models• insonnia familiare fatale: trattamento preventivo con doxyciclina in soggetti a rischio• Targeting sk channels and downstream signaling pathways to improve pharmacotherapy for parkinson’s disease• From bio-inspired molecules to Alzheimer’s Disease prevention

DIPARTIMENTO DI RICERCA CARDIOVASCOLARE

Commissione Europea (FP7): • HOMAGE: Omics-based biomarker profiles for the early diagnosis and prediction of heart failure in elderly patients

at risk.• CREACTIVE: Collaborative research on acute traumatic brain injury in intensive care medicine in Europe.• SHOCKOMICS: Multiscale approach to the identification of molecular biomarkers in acute heart failure indced by

shock. Commissione Europea (Horizon 2020):• SECURE: trial on the polypill for secondary prevention of cardiovascular disease in the elderly.• ESCAPE-NET: European sudden cardiac arrest network: towards prevention, education and new treatment.• Progetti di Ricerca Finalizzata (Bandi Ministero della Salute):• ICOS-ONE: Prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity: a multicentre randomized trial comparing two the-

rapeutic strategies• Immune procoagulant and inflammatory responses in severe sepsis and septic shock (ALBOIS trial).• Preclinical optimization of treatment with inhaled argon to improve neurological outcome and survival after cardiac

arrest Agenzia Italiana del Farmaco AIFA Ricerca Indipendente sui Farmaci (Bando AIFA 2016):• Studio TREAT_CCM - Studio multicentrico randomizzato sul propranololo nella Malformazione Cavernosa Cere-

brale (CCM)

DIPARTIMENTO DI BIOCHIMICA

• A multicentric randomized PRAGmatic trial to compare the effectiveness of fingolimod versus dimethyl-fumarate on patient overall disease experience in relapsing remitting Multiple Sclerosis: novel data to inform decision-makers

• (PRAG-MS) (Patient-Centered Outcomes Research Institute PCORI).• A new anti-prion compound that reduces PrPC levels and inhibits PrPSc replication: characterization of the phar-

macokinetic properties and efficacy tests in prion-infected mice (CJD Foundation).• A new exploitation of a tetracationic-porphyrin able to reduce PrPC and to inhibit PrPSc replication: characterization

of the mechanism of action and preclinical studies in mouse models of genetic prion disease (TELETHON).• A randomized, cross-over, bioequivalence study of efavirenz tablets 600 mg of mylan SpA and sustivaR (efavirenz)

PROGETTI in CORSO

IRFMN162

tablets 600 mg of bristol myers squibb at steady state in patients with HIV-1 (Mylan spa).• Caratterizzazione del dispenser nasale per farmaci (HDS - Holding Smart Device srl).• Caratterizzazione preclinica degli effetti acuti e cronici delle Nuove Sostanze Psicoattive sul sistema nervoso cen-

trale per comprendere le possibili alterazioni psico-fisiche nei guidatori di autoveicoli (Presidenza del Consiglio dei Ministri, Dipartimento per le Politiche Antidroga).

• Cardiac amyloidosis: molecular mechanism and innovative therapies for a challenging aging related cardiomyopa-thy (Ministero della Salute – RF).

• Transition metal ions as a new therapeutic target for cardiac light chain amyloidosis (Ministero della Salute- RF).• Innovative therapeutic strategy targeting neurons with cholesterol in Huntington Disease: from preclinical studies to

clinical trial readiness ((Ministero della Salute – RF).• Translational genetics of hereditary spinocerebellar degenerations: high-throughput exome sequencing and model

organisms for the identification and characterization of novel disease Genes (Ministero dellaSalute – RF).• From protein structure to novel drugs against Agel amyloidosis: a fast and cost-effective route to the development

of new therapeutics (Amyloidosis Foundation)• Development of a nanoparticle-based pharmacological approach for amyotrophic lateral sclerosis (Ministero del-

laSalute – RF).• Development of a Surface Plasmon Resonance-based immunoassay to measure serum concentrations of thein-

fliximab biosimilar CT-P13 (Inflectra™) and of anti-drug antibodies (Hospira Italia srl).• Development of operational research diagnostic criteria for diagnosis of Alzheimer’s disease in the preclinical/pre-

dementia phase (Ministero della Salute, Progetto Rete).• E-RARE Joint Transnational Call for Proposals 2014: Development of Innovative Therapeutic Approach for Rare

Diseases (CHAPRION) (EU-European Commission).• Framework to respond to regulatory needs of future nanomaterials and markets FUTURENANONEEDS (EU-Euro-

pean Commission).• Sintesi di sequenze peptidiche contenenti aminoacidi alogenati (Politecnico di Milano).• Studi funzionali delle miopatie congenite (TELETHON).• Studies on: 1) the interactions between PTX3, C3B and FH, as evaluated by Surface Plasmon Resonance; and 2)

the interaction of fragments of PTX3 (N-terminal region) with Factor H (EU-European Commission).• Studio della correlazione tra i livelli di calcio e l’ambiente redox nelle miopatie legate a SEPN1 (Fondazione CARI-

PLO).• The effects of RNS60 on ALS biomarkers (ALSA)• Toward the development of an in vitro test for ALS: large-scale validation of peripheral blood mononuclear cel-

l(PBMC) (Ministero della Salute).• Translating molecular mechanisms into ALS risk and patient’s well-being (TRANS-ALS) (Fondazione Regionale per

la Ricerca Biomedica - Regione Lombardia)

DIPARTIMENTO DI SALUTE PUBBLICA

• Progetti FP7 • TINN1: il progetto TINN1, Treat Infections in Neonates, coinvolge vari Paesi europei e ha come scopo principale quello di produrre evidenze sulla sicurezza e l’efficacia della ciprofloxacina e del fluconazolo nel trattamento delle gravi infezioni del neonato.• TINN2: il progetto TINN2, con la finalità di valutare l’efficacia e la sicurezza dell’azitromicina nel prevenire lo sviluppo della displasia broncopolmonare (BPD) dei neonati prematuri conseguente alla colonizzazione da Ureaplasma.• Farmacoepidemiologia EPIFARM• Il Registro Lombardo dell’ADHD• La Valutazione di esito nella pratica clinica in bambini e adolescenti con disturbi neuropsichiatrici• EPINEUROPSI EPIdemiologia dei disturbi NEUROPSIchiatrici in età evolutiva e sviluppo di un sistema informativo web based per le Unità Operative di Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza• Gruppo di Lavoro per la Convenzione sui Diritti dell’Infanzia e dell’Adolescenza• Supporto nelle gravi disabilità della comunicazione in età evolutiva CAA.• Migrazione e acuzie psichiatriche in adolescenza• La Cooperazione con i Paesi a risorse limitate • Lo sai Mamma • Ricerca & Pratica


IRFMN 163

• Laboratorio di Epidemiologia Clinica• Margherita Tre, una cartella clinica elettronica per migliorare la Terapia Intensiva• AbioKin (Antibiotick Kinetics)• PROSAFE (PROmoting patient SAFEty and quality improvement in critical care)• Sorvegliare le infezioni in Terapia intensiva• CREACTIVE (Collaborative REsearch on ACute Traumatic brain Injury in intensiVe care medicine in Europe)• COMPACT-2, COMbining Plasma filtration and Adsorption Clinical Trial-2• StART (Studio sull’Appropriatezza dei Ricoveri in Terapia intensiva)• Qualità dell’assistenza nel paziente cardiochirurgico• ALT (Assessment of Liver Transplantation)• Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità• Sviluppo e valutazione di uno strumento decisionale per lo screening mammografico del tumore della mammella• In-Deepdecisioni informate e condivise: test diagnostici per persone con sclerosi multipla• Corbel: Coordinated Research Infrastructures Building Enduring Life-science Services. La nota informative al Consensoinformato• Foresight 2020: priorità per l’AIDS• Registro Italiano Sclerosi Multipla• PartecipaSalute • Fondazione Mattioli tumori dell’ovaio e ginecologici: informare e partecipare• Slow Medicine: Fare di più non significa fare meglio• Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti (CESAV)• Valutazione economica• Analisi comparativa• Quaderni di FarmacoEconomia

DIPARTIMENTO DI MEDICINA MOLECOLARE

• Stem-cell based therapy for kidney repair - Stellar Ente Finanziatore: European Commission Responsabile Istituto Mario Negri: Giuseppe Remuzzi Area: Medicina Rigenerativa• Novel Stromal Cell Therapy for Diabetic Kidney Disease (NEPHSTROM) Ente Finanziatore: European Commission Responsabile Istituto Mario Negri: Giuseppe Remuzzi Altri Dipartimenti: Medicina Renale Area: Trapianto• European Consortium for High-Throughput Research in Rare Kidney Diseases - EURenOmics Ente Finanziatore: European Commission Responsabile Istituto Mario Negri: Giuseppe Remuzzi, Marina Noris Altri Dipartimenti: Malattie rare Area: Malattie rare• Dissencting the pathogenetic role of C3a in renal injury of diabetes and therapeutic perspectives Ente finanziatore: Fondazione CARIPLO Responsabile Istituto Mario Negri: Simona Buelli Area: Nefropatia diabetica di tipo 2• Mitochondrial dysfunction in diabetic nephropathy: an unanticipated role of Sirtuin 3 Ente finanziatore: Fondazione CARIPLO Responsabile Istituto Mario Negri: Paola Cassis Altri Dipartimenti: Fondazione per la Ricerca Biomedica Avanzata Onlus-Istituto Veneto di Medicina Molecolare, Padova Area: Nefropatia diabetica• Unravelling the role of PAX2 mutations in human Focal Segmental Glomerulosclerosis Ente Finanziatore: Fondazione Telethon Responsabile Istituto Mario Negri: Ariela Benigni Area: Malattie rare

PROGETTI in CORSO

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• Unravelling the role of C3a in the progression of glomerular damage of Type 2 Diabetes Ente finanziatore: European Foundation for the Study of Diabetes (EFSD) Responsabile Istituto Mario Negri: Ariela Benigni Area: Diabete• Podocyte foetal reprogramming in diabetic nephropathy: the key role of thyroid hormone receptors Ente finanziatore: European Foundation for the Study of Diabetes: Responsabile Istituto Mario Negri: Christodoulos Xinaris Area: Diabete• Comprehensive search of FH and FHR abnormalities in patients with DDD Ente finanziatore: Kidneeds Responsabile Istituto Mario Negri: Marina Noris Area: Malattie rare

DIPARTIMENTO DI BIOINGEGNERIA

• Progetto di ricerca H2020 LOWBRASYS – “A LOW environmental impact BRAke SYStem” in collaborazione con Brembo S.p.A. • Progetto di ricerca H2020 NICHOID – “An in-vivo bioengineered chip as intravital imaging window for the discovery of innovative biomaterials” in collaborazione con Politecnico di Milano.• Progetto di ricerca COBRA in collaborazione con Brembo S.p.A.: “Valutazione del rischio potenziale legato alla produzione di pastiglie per freni e al loro utilizzo”.• Progetto di ricerca - RESET ERC Advanced Grant - “Dreaming of no more renal dialysis: how self-derived tissue and cells can replace renal function”. FP7- 268632 - Project Coordination.• Studio clinico ALADIN2: studio per valutare l’effetto a lungo termine di un analogo della somatostatina in pazienti affetti da malattia policistica del rene e insufficienza renale cronica di grado moderato/severo.• COST action PARENCHIMA (Magnetic Resonance Imaging Biomarkers for Chronic Kidney Disease, CA16103)

DIPARTIMENTO DI MEDICINA RENALE

• ACCESS: studio per determinare se la somministrazione orale di CCX168 inibisce l’attività del complemento e la formazione di trombi in pazienti con sindrome emolitico uremica atipica in dialisi.

• ALADIN 2: studio per valutare l’effetto a lungo termine di un analogo della somatostatina in pazienti affetti da malattia policistica del rene e insufficienza renale cronica di grado moderato/severo.

• ATHENA: trial prospettico, randomizzato, multicentrico per confrontare l’effetto sulla prevenzione della nefropatia cronica del trapianto di micofenolato mofetil e azatioprina impiegati come monoterapia immunosoppressiva cronica nei pazienti con trapianto renale.

• CIS/MSC: infusione di Cellule Mesenchimali Stromali staminali espanse ex-vivo per riparare il danno renale e miglio-rare la funzione in pazienti con tumori solidi che sviluppano insufficienza renale dopo chemioterapia con cisplatino (CIS/MSC 08).

• CRESO 2: effetti della restrizione calorica a lungo termine sul profilo metabolico, renale e retinico in pazienti obesi affetti da diabete di tipo 2.

• EAGLE: terapia della glomerulonefrite membranoproliferativa primitiva con un inibitore del complemento.• EXTRA: studio pilota prospettico, randomizzato e controllato, per stabilire l’efficacia della terapia con l’ace-inibitore

lisinopril nel prevenire l’evoluzione delle lesioni proliferative valutate alla biopsia renale in pazienti con glomerulo nefrite extracapillare.

• FIDELIO-DKD: studio di fase III, “event-driven” (basato sugli eventi), in doppio cieco, multicentrico, randomizzato, a gruppi Paralleli, controllato verso placebo, per valutare l’efficacia e la sicurezza di finerenone, in aggiunta alla terapia standard, sulla progressione della malattia renale in soggetti affetti da diabete mellito di tipo 2 e con diagnosi clinica di nefropatia diabetica.

• FIGARO-DKD: studio di fase III, “event driven” (basato sugli eventi), in doppio cieco, multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, controllato verso placebo, per valutare l’efficacia e la sicurezza di finerenone, in aggiunta alla terapia standard, sulla riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare in soggetti affetti da diabete mellito di tipo 2 e con diagnosi clinica di nefropatia diabetica.

• GIDOS: studio clinico di coorte prospettico e osservazionale sull’utilizzo di Tacni® (tacrolimus) o Ciqorin®/Vanquo-ral® (ciclosporina) e/o Myfenax® (micofenolato mofetile) nella pratica clinica per la prevenzione del rigetto acuto


IRFMN 165

dopo il trapianto di organi solidi (rene, cuore, polmoni o fegato) in pazienti adulti.• LIMONE: Studio prospettico, randomizzato, in aperto con disegno PROBE per verificare la possibilità di prevenire

la recidiva di calcolosi renale attraverso l’aggiunta di succo di limone alla dieta in pazienti affetti da calcolosi renale ricorrente.

• Microbiota: attività metabolica e composizione del microbiota intestinale di pazienti sani e di soggetti affetti da in-sufficienza renale cronica.

• MSC-Liver: infusione di cellule mesenchimali stromali allogeniche espanse ex-vivo per indurre tolleranza immunolo-gica donatore-specifica in pazienti sottoposti a trapianto di fegato.

• MSC-Third party: infusione di cellule mesenchimali stromali allogeniche (terza parte) per indurre tolleranza immunolo-gica donatore-specifica in pazienti sottoposti a trapianto di rene da donatore cadavere.

• MSC-Tx tolerance: infusione di cellule mesenchimali stromali espanse ex-vivo per indurre tolleranza immunologica donatore-specifica in pazienti sottoposti a trapianto di rene da donatore vivente.

• NEPHSTROM: nuove terapie cellulari nel danno renale della malattia diabetica.• NUTRIVITA: trial di intervento randomizzato controllato sull’uso di 25(OH) vitamina D in pazienti in emodialisi cronica.• PARITY: qualità della vita e valutazione dei costi sociali nei pazienti con diabete di tipo 2.• PARSEC: studio dei meccanismi patogenetici determinanti la recidiva della glomerulosclerosi focale e segmentaria

nel paziente trapiantato di rene.• PREDICTION: studio prospettico per valutare la relazione tra le caratteristiche istologiche e resistenze vascolari misu-

rate con pulsatile machine in reni da donatori anziani e il valore predittivo di questi due parametri.• PRIORITY: previsione attraverso l’analisi proteomica e prevenzione attraverso l’inibizione del sistema renina angioten-

sina aldosterone della comparsa precoce di nefropatia diabetica in pazienti affetti da diabete di tipo 2 normoalbumi-nurici.

• REMISSION CLINIC: proposta di un registro multicentrico, prospettico, informatizzato on-line per il monitoraggio di pazienti con nefropatie croniche progressive afferenti a diversi ambulatori di nefrologia e diabetologia trattati sulla base di un protocollo di intervento multimodale standardizzato finalizzato alla normalizzazione della proteinuria ed alla stabilizzazione della funzione renale.

• SCREENING ASL: screening per la diagnosi precoce di malattie renali e cardiovascolari in soggetti ad alto rischio nella popolazione del distretto di Bergamo.

• VALID: trial prospettico, randomizzato, multicentrico per valutare se a livelli paragonabili di pressione arteriosa la combinazione ACE inibitore ed antagonista del recettore dell’angiotensina è più efficace dei due farmaci da soli nel ridurre la progressione verso l’insufficienza renale terminale in pazienti diabetici di tipo 2 ad alto rischio e nefropatia conclamata.

• VARIETY: studio clinico di fase III, prospettico, randomizzato, multicentrico per valutare se a livelli paragonabili di pressione arteriosa la combinazione ACE inibitore ed antagonista del recettore dell’angiotensina è più efficace dei due farmaci da soli nel ridurre l’incidenza di microalbuminuria in pazienti diabetici di tipo 2 ipertesi e con valori di albuminuria al limite della normalità.

LABORATORIO DOCUMENTAZIONE E RICERCA SULLE MALATTIE RARELABORATORIO COORDINAMENTO RAPPORTI INTERNAZIONALI PER LE MALATTIE RARE

• Studio delle anomalie genetiche e biochimiche nella Sindrome Emolitico Uremica e nella Porpora Trombotica Trombocitopenica

• Anomalie del Complemento nella Glomerulonefrite Membranoproliferativa e nella Glomerulopatia da depositi di C3• Studio EAGLE: valutazione degli effetti morfofunzionali della terapia con eculizumab nella glomerulonefrite mem-

branoproliferativa primaria• EURenOmics - European Consortium for High-Throughput Research in Rare Kidney Diseases• Coordinamento della Rete malattie rare della Regione Lombardia• Gestione del Registro Regionale malattie rare• Le basi genetiche della Sindrome Nefrosica Steroido-Resistente e le implicazioni nella terapia• Malattie rare senza diagnosi: un progetto bilaterale Italia-USA• Analisi proteoma urinario in pazienti con mutazione del gene HNF1B

LABORATORIO DI POLITICHE REGOLATORIE DEL FARMACO

PROGETTI in CORSO

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• Valutazione critica dei processi regolatori• Analisi critica dei primi 10 anni di approvazioni condizionate da parte dell’EMA. • Valutazione critica della metodologia della ricerca• Analisi critica delle evidenze generate in fase pre e post-marketing a supporto dei farmaci utilizzati per il trattamento

della sclerosi multipla e dell’ipertensione arteriosa polmonare e del ruolo dei comitati etici nella valutazione di studi di puro interesse commerciale.

• Promozione della ricerca clinica indipendente• Promozione della ricerca clinica indipendente attraverso la partecipazione all’infrastruttura europea ECRIN (Europe-

an Clinical Research Infrastructure Network). Oltre alle attività che di coordinamento della Segreteria del Comitato Scientifico, nel 2017 il laboratorio ha coordinato una call per studi clinici multinazionali in ambito pediatrico (Pe-dCRIN) e collaborato alla preparazione di una serie di articoli inerenti alla metodologia in aree critiche quali malattie rare, dispositivi medici e nutrizione.

• Progetto europeo CORBEL • Coordinamento di gruppo di lavoro interdisciplinare internazionale sul tema dell’accesso ai dati degli studi clinici

e finalizzazione di un documento di consenso riportante principi e raccomandazioni per promuovere una corretta condivisione dei dati e il loro riutilizzo.

• Supporto metodologico alla preparazione di report di Health Technology Assessment promossi dalla Società Ita-liana di Chirurgia Endoscopica (laparoscopia 3D vs 2D).

• Coordinamento e stesura di un testo sulla ricerca clinica (Farmaci Sicuri).

IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche MARIO NEGRI · Dr.ssa Antonella FINAZZI, Dottore...

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