Ipertensione polmonare nella BPCO, proporzionata e sproporzionata

Ipertensione polmonare nella

BPCO,proporzionata e “sproporzionata”

Pierpaolo IsidoriSOS Dipartimentale Pneumologia

A.O.R. Marche Nord

Ipertensione polmonare nella BPCO, proporzionata e “sproporzionata”

• Introduzione

• Dati di prevalenza

• Impatto clinico

• Nuove intuizioni in merito alla patobiologia

• Come si può riconoscere la IP nella BPCO?

• Implicazioni terapeutiche

Pulmonary hypertension owing to lung diseases and/or hypoxia• 3.1. Chronic obstructive pulmonary disease• 3.2. Interstitial lung disease • 3.3. Other pulmonary diseases with mixed restrictive and obstructive pattern • 3.4. Sleep-disordered breathing • 3.5. Alveolar hypoventilation disorders • 3.6. Chronic exposure to high altitude • 3.7. Developmental abnormalities

The 4th World Symposium on Pulmonary Hypertension Dana Point, California, 2008The 4th World Symposium on Pulmonary Hypertension Dana Point, California, 2008

M. Humbert, V.V. McLaughlin, Journal of the American College of Cardiology Vol. 54( 1), Suppl S, 2009

PH in COPD: magnitude of the problem

• La prevalenza reale di ipertensione polmonare nella BPCO non è nota

• Non è stata sistematicamente ricercata con strumenti diagnostici affidabili, quali il cateterismo del cuore destro

• Recenti studi hanno fornito dati su serie relativamente grandi di pazienti, anche se la maggior parte presentano malattia molto severa

Prevalenza di IP del 50% (PAPm > 25 mm Hg) in 215 pazienti candidati per lung volume reduction surgery o trapianto polmonare

Thabut G. et al. Chest. 2005;127:1531-1536.

>45 mmHg nel 3.7%

Subset di pazienti BPCO con IP out-of-proportion in cui la malattia vascolare sembra essere predominante

16 p. (7.4%)

mean FEV1 48.5%

elevata PAP esevera ipossiemia arteriosa

Thabut G. et al. Chest. 2005;127:1531-1536.

“Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease”

Chaouat Aet al.. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:189-194

severe pulmonary hypertension in uncommon in COPD but does exist

27 pz su 998 PAPm > 40 mmHg


Lung function, blood gases, and hemodynamic data in 11 patients with severe PH and no other disease

Variable Median IQR

FEV1, % pred 50 (44-56)

PaO2 46 (41-53)

PaCO2 32 (28-37)

DLCO ml/min/mmHg 4.6 (4.2-6.7)

RAP, mmHg 7 (5-9)

MPAP, mmHg 48 (46-50)

CI, L/min/m2 2.3 (1.9-3.8)

PVR, IU/ m2 21.3 (17.6-26.6)Chaouat Aet al.. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:189-194

• Un sottogruppo di pazienti con BPCO e IP out-of-proportion potrebbe essere classificato come affetto da malattia vascolare polmonare

• Questi pazienti hanno una mortalità del 25 e 45% a 1e 2 anni rispettivamente

• Possono essere considerati potenziali candidati per la valutazione di nuovi agenti farmacologici impiegati nel trattamento della IP idiopatica

Chaouat Aet al.. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:189-194Weitzenblum E, Chaouat A. Chest 2005; 127: 1480-82

Subset di pazienti BPCO con IP out-of-proportion che condividono alcune caratteristiche cliniche con la IAP idiopatica

Prevalenza di IP in BPCO di grado moderato

• In pazienti con BPCO di grado moderato la prevalenza di IP è considerata bassa

• Può non essere presente a riposo ma svilupparsi durante esercizio

• Pazienti con exercise-induced PH sono più inclini a sviluppare IP a riposo nel lungo termine

• La esatta prevalenza di exercise-induced PH in pazienti con BPCO di grado moderato è sconosciuta, ma può essere elevata ( 58% nello studio di Kessler et al.)

Kessler R. et al. "Natural history" of pulmonary hypertension in a series of 131 patients

with chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:219-224.

CONCLUSIONI:

• La IP è comune in pazienti con severa BPCO

• In pazienti con BPCO moderata può non essere evidente a riposo ma può svilupparsi in corso di esercizio

• Dati recenti suggeriscono che c’è un sottogruppo di pazienti, 1% - 3% nelle diverse serie, che mostra IP severa “sproporzionata” rispetto al grado delle alterazioni funzionali

PH in COPD: magnitude of the problem

Chaouat A. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:189-194. Thabut G. et al. Chest. 2005;127:1531-1536.

Clinical Relevance

IP importante complicanza della BPCO: elevata prevalenza severe ripercussioni prognostiche

• Studi classici hanno stabilito che la presenza di IP o di aspetti clinici di cor pulmonale sono forti predittori di mortalità nella BPCO

Burrows B. et al. N Engl J Med. 1972;286:912-918. Traver GA et al. Am Rev Respir Dis. 1979;119:895-902.

Weitzenblum E et al. Thorax. 1981;36:752-758

• E’ associata con un’evoluzione clinica peggiore e un più frequente utilizzo di risorse sanitarie

• La presenza di PAP>18 mmHg è uno dei migliori predittori di aumentato rischio di ricovero ospedaliero

• E’ plausibile che pazienti con un letto vascolare polmonare alterato possano avere una minore riserva funzionale, per superare le potenziali complicazioni che intervengono in corso di riacutizzazioni di BPCO

Significato prognostico della IP nella BPCO

Kessler R.et al.. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159:158-164

Bishop, JM, Prog Respir Res 1975; 5:9.

Pulmonary artery pressure and survival in COPD

Significato prognostico della IP nella BPCO

• In uno studio condotto su 84 pazienti trattati con LTOT la PAP si è dimostrata miglior singolo fattore predittivo di mortalità, rispetto alla misura dell’ostruzione al flusso aereo o dei gas del sangue arterioso

Oswald-Mammosser M. et al.. Chest. 1995;107:1193-1198

“Prognostic factors in COPD patients receiving long-term oxygen therapy. Importance of pulmonary artery pressure”

La sopravvivenza a 5 anni era del 36% in pazienti con PAP >25mmHg, mentre in pazienti con PAP <25 mmHg era del 62%.

New Insights Into the Pathobiology of PH in COPD

All’origine dello sviluppo della IP nella BPCO vi sono il danno cellulare endoteliale e la disfunzione dell’endotelio

Nella BPCO le arterie polmonari e le arteriole vanno incontro ad un processo di rimodellamento

• proliferazione delle cellule muscolari lisce

• aumento di spessore della parete vascolare

• aumento rigidità vascolare

• Il rimodellamento è stato identificato a differenti livelli di gravità della malattia

Barbera JA. Et al.. Eur Respir J. 2003;21:892-905


• Nella BPCO lieve-moderata le arterie polmonari muscolari e soprattutto le arteriole precapillari mostrano rigonfiamento ed ipertrofia dell’intima, con riduzione del lume del vaso

• L’ispessimento dell’intima è secondario alla proliferazione di cellule muscolari lisce, alcune delle quali hanno perduto il loro fenotipo contrattile, e al deposito di fibre collagene ed elastiche

Pulmonary vascular remodelling in COPD

Pulmonary muscular artery from a patient with COPD with prominent enlargement of the intima and narrowing of the arterial lumen.

Pulmonary vascular remodelling in COPD

• L’endotelio gioca un ruolo fondamentale nella regolazione del tono vascolare e nel modulare la proliferazione cellulare nella parete dei vasi

• Alterazioni della funzione endoteliale sono state dimostrate nelle arterie di pazienti con gradi diversi di severità: pazienti sottoposti a trapianto polmonare e pazienti con BPCO di grado lieve

Peinado VI et al. Am J Physiol. 1998;274:L908-L913

Il processo di rimodellamento è intimamente correlato alla funzione dell’endotelio

Endothelial dysfunction

• In condizioni fisiologiche, la funzione endoteliale è mantenuta dal rilascio bilanciato di mediatori endotelio-derivati che esercitano effetti opposti:

ossido nitrico (NO) e prostaciclina sono vasodilatatori endogeni con proprietà antiproliferative nella parete vasale

endotelina-1 (ET-1) e trombossano-A sono potenti vasocostrittori con effetto mitogenico sulle cellule muscolari lisce delle arterie

La disfunzione endoteliale risulta da cambiamenti nella espressione e nel rilascio dei mediatori vasoattivi

endotelina-1 (ET-1)

Ossido nitrico prostaciclina

vasocostrizione vasodilatazione

Barbera JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:709-713 Nana-Sinkam SP et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:676-685

Chronic hypoxia

Pulmonary vasoconstriction

Pulmonary hypertension

Cor pulmonale

Death

MuscularizationIntimalhyperplasiaFibrosisObliteration

Edema

Barnes 2000

Ipossia: classicamente considerata il principale meccanismo patogenetico della IP nella BPCO

Hypoxia

Il suo ruolo è stato attualmente riconsiderato:

il rimodellamento vascolare polmonare e la disfunzione endoteliale possono essere osservati in pazienti con BPCO di grado lieve che non hanno ipossiemia ed anche in fumatori con funzione polmonare normale *

la LTOT non fa regredire la IP **

*Peinado VI et al. J Respir Crit Care Med. 1999;159:1605-1611*Barbera JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 1994;149:423-429

*Santos S.et al. Eur Respir J. 2002;19:632-638

**Weitzenblum E, et al. Am Rev Respir Dis. 1985;131:493-498

• Alcune di queste osservazioni sono state riprodotte in un modello animale (guinea pig) cronicamente esposto a fumo di sigaretta

• In questo modello l’esposizione a fumo di sigaretta induce muscolarizzazione dei vasi precapillari e la PAP aumenta dopo 2 mesi di esposizione al fumo, quando non c’è evidenza di enfisema, indicando che le alterazioni vascolari fumo-indotte possono precedere lo sviluppo di enfisema polmonare

*Wright JL, Churg A. Chest. 2002;121:188S-191S

Recenti osservazioni pongono in rilievo che sostanze contenute nel fumo di sigaretta possano essere all’origine di alterazioni dei vasi polmonari nella BPCO

CONCLUSIONI:

• l’evento iniziale nella storia naturale della IP nella BPCO può essere il danno dell’endotelio polmonare da parte di sostanze contenute nel fumo di sigaretta

• conseguente downregulation della espressione della sintesi di eNOS e prostaciclina e alterazione della funzione endoteliale


Cigarette smoke or inflammation products might initiate the sequence of changes by producing endothelial dysfunction. The imbalance between endothelium-derived vasoactive agents promotes smooth muscle cell proliferation and vessel wall remodelling. PGI2S = prostacyclin synthase; eNOS = endothelial nitric oxide synthase; ET-1 = endothelin-1 .

Pathobiology of pulmonary hypertension in COPD

How Can PH Be Identified in COPD?

• Il riconoscimento della ipertensione polmonare nella BPCO può non essere agevole, specialmente nelle forme più lievi

Valutazione Commento

• Dispnea o affaticamento quadro BPCO

• Edema periferico presente in pazienti

ipossiemici e ipercapnici

• toni cardiaci disturbati da rumori

bronchiali o dalla

iperinflazione polmonare

• click di eiezione

• rinforzo del 2° tono non frequenti nei BPCO

• soffio olosistolico da

rigurgito tricuspidalico



Radiografia del torace e ECG hanno bassa sensibilità

• Aumento degli ili vascolari con oligoemia nei campi polmonari periferici

• Cardiomegalia da dilatazione del ventricolo destro e del tronco polmonare

• l’allargamento del diametro dell’arteria polmonare discendente di destra (v.n<16 mm)


Radiografia del torace o ECG hanno bassa sensibilità

• P polmonare nelle derivazioni D2, D3 ed aVF

• aspetto S1-S2-S3 oppure S1-Q3

• BBdx incompleto

• Rapporto R/S >1 in V

• Rapporto R/S <1 in V5 o V6

• PFR necessarie per la diagnosi di BPCO, ma non ci sono pattern specifici associati alla IP

• La IP ha scarso effetto sulla meccanica polmonare o sugli scambi gassosi

• In condizioni di integrità del parenchima polmonare, la IP può ridurre la diffusione del monossido di carbonio; nella BPCO la DLco può essere spiegata dalla presenza di enfisema

• sospettare una IP In pazienti con moderata ostruzione al flusso aereo in presenza di DLCO marcatamente ridotta o di severa ipossiemia


L’utilizzo della ecocardiografia è raccomandato

• non è invasiva

• è facilmente disponibile

• consente la valutazione della ipertrofia e/o dilatazione VD, del flusso di eiezione e può fornire una stima della PAP


• Nei pazienti con BPCO la qualità tecnica dell’esame

ecocardiografico può non essere ottimale per

l’elevata impedenza acustica del torace iperinflato e

la stima della pressione sistolica polmonare può essere

meno attendibile

• L’ecocardiografia permette di escludere altre patologie che possono causare IP come le patologie del cuore sinistro, le cardiopatie congenite


Criteri ecocardiografici di IP

Ecocardiogramma 2-D Valore misurato

Diametro atrio destro > 40 mm

Diametro ventricolo destro (VD) > 26 mm

Spessore parete libera VD > 6 mm

Diametro arteria polmonare >24 mm

Velocità rigurgito tricuspidale >250 cm/sec

Ipocinesia parete libera VD -

Spostamento a sinistra setto IV -

• In presenza di rigurgito tricuspidalico, l’ecocardiografia-Doppler permette una valutazione della pressione sistolica ventricolare destra

• Il rigurgito tricuspidalico può mancare in un numero di pazienti con BPCO, limitando la possibilità di stima della PAP


Torbicki A. et al Eur Respir J. 1989;2:856-860.

“Estimation of systolic pulmonary

artery pressure by

echocardiography is frequently

inaccurate in patients with

advanced lung disease and leads

to considerable overdiagnosis

of pulmonary hypertension”

Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease

Arcasoy SM. et al.. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:735-740

Il 52% delle stime della PAP erano >10mmHg ed il 48% dei pazienti erano erroneamente classificati come affetti da IP con la ecocardiografia


Finding Sensitivity (%) Specificity (%) PPV (%) NPV (%)

Systolic PAP 85 55 52 87

RV abnormalities 85 66 33 96



La ecocardiografia dovrebbe essere eseguita nel sospetto clinico di IP in presenza di:

• dissociazione tra intensità dei sintomi e grado dell’ ostruzione al flusso aereo

• disparità tra riduzione della DLco e misure di flusso

• sospetto di IP out-of-proportion sulla base di esame fisico o esami di routine (Rx torace, ECG)


• I livelli plasmatici di brain natriuretic peptide (BNP) o del frammento N-terminale di proBNP è stato valutato come predittore di IP in pazienti con malattie respiratorie croniche

• Si è evidenziato che il BNP aumenta per PAP >35 mmHg ed ha qualche signiificato prognostico

• Un valore di cutoff di 33 pg/mL aveva un 87% di sensibilità e 81% di specificità per rivelare una IP “importante”

• Tuttavia, in pazienti con IP più lieve, che è più usuale nella BPCO, il BNP manca di sufficiente sensibilità e specificità

Leuchte HH et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173 (7): 744-50



• Il cateterismo del cuore destro è il gold standard per la diagnosi di IP

• Consente di misurare direttamente PAP, output cardiaco e RVS

• Procedura sicura in mani esperte, per la sua invasività non è raccomandata come esame di routine nei pazienti con BPCO

Il cateterismo del cuore destro può essere indicato in casi selezionati

• pazienti con severa IP all’ecocardiografia (PAPs > 50 mm Hg)

• pazienti con frequenti episodi di insuff. ventricolare destra

• nella valutazione preoperatoria di candidati per il trapianto polmonare o per intervento di riduzione di volume polmonare

Proposal for a diagnostic strategy for the identification of ‘‘out-ofproportion’’ pulmonary hypertension

Chaouat A. et al. Eur Respir J 2008; 32: 1371–1385

Implications for Treatment

Limitate opzioni terapeutiche per la IP associata alla BPCO

• Trattare la ostruzione al flusso aereo secondo le indicazioni terapeutiche più aggiornate

• LTOT: finalizzata alla correzione della ipossiemia: sola terapia che

ha dimostrato efficacia nel rallentare o nel far regredire la progressione della IP*

La PAP raramente ritorna ai valori normali e le alterazioni strutturali dei vasi polmonari rimangono inalterate**.

*Weitzenblum E.et al.Am Rev Respir Dis. 1985;131:493-498

**Wilkinson M et al.Q J Med. 1988;66:65-85

I vasodilatatori convenzionali (bloccanti i canali del calcio, antagonisti dell’angiotensina-II) non sono raccomandati nel trattamento della IP associata a BPCO

• la loro somministrazione è usualmente associata ad un peggioramento degli scambi gassosi, secondario alla inibizione della vasocostrizione polmonare ipossica*

• dopo un trattamento a lungo termine non hanno prodotto un reale beneficio clinico **


*Agusti AG et al Chest. 1990;97:268-275* Barbera JA et al. Lancet. 1996;347:436-440

**Morrell NW et al.. Respir Res. 2005;6:88**Barst RJet al. N Engl J Med. 1996;334:296-302

• L’esperienza accumulata nella IAP idiopatica ed in forme associate di IAP suggerisce che le terapie indirizzate a correggere il suo disordine primario, la disfunzione endoteliale, possono agire a qualche livello della sua progressione


Three major pathways are involved in the pathobiology of PAH at the endothelial level, which

represent important therapeutic targets in this condition (nitric oxide-guanosine 3',5'-cyclic

monophosphate [NO-cGMP], prostacyclin-cAMP, and ET-1)

fattori vasodilatanti antimitogeni fattori vasocostrittori mitogeni

Prostanoidi Antagonisti ET1

Riduzione di NO,PGI2 Aumento ET1

Potenziali targets terapeutici nellaIP secondaria a BPCO

Inib PDE-5sildenafil

No sintesi

Nuovi Farmaci

SomministrazioneProstanoidiEpopoprostenolo e.v.Iloprost e.v./inalTriprostinil s.c. Beraprost osAntagonisti ETA/B

Bosentan osSitaxentan osAmbrisentan os

Inibitori PDE-5 Sildenafil os

sostanziali effetti benefici in pazienti con IAP in termini di sopravvivenza, miglioramento dei sintomi, tolleranza all’esercizio ed emodinamica polmonare

• La IP secondaria a BPCO presenta tratti patogenetici comuni all’ipertensione polmonare primitiva *

• Il concetto che la IP può nascere dal danno endoteliale prodotto da prodotti del fumo di sigaretta o da mediatori infiammatori, piuttosto che da vasocostrizione indotta da ipossia, apre un nuovo approccio alla terapia**

• Farmaci che possono correggere lo squilibrio nella produzione di fattori di derivazione endoteliale di vasocostrizione-vasodilatazione possono avere un qualche beneficio clinico nella BPCO

*Barbera JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:709-713*Giaid A, Saleh D.. N Engl J Med. 1995;333:214-221

*Nana-Sinkam SPet al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:676-685**Barbera JA et al. Eur Respir J. 2003;21:892-905



Le informazioni pubblicate sull’impiego di prostanoidi o degli antagonisti recettoriali della ET-1 per la terapia della IP nella BPCO è scarsa e consiste essenzialmente di case reports

Severe pulmonary hypertension associated with COPD

• Epoprostenolo I.V. (prostaciclina sintetica) in due pazienti con severa BPCO ed IP.

• Dopo 7 mesi di terapia un paziente era deceduto e l’altro era ancora vivo

Stevens D. et al Ann Transplant. 2000;5:8-12.

Iloprost improves gas exchange in COPD patients with pulmonary arterial hypertension

• Gli effetti acuti dell’iloprost, un analogo della prostaciclina, sono stati valutati in sei pazienti con BPCO e un valore medio di PAPs stimato all’ecocardiografia Doppler, di 40 mmHg

• La somministrazione di iloprost 5 mcg per inalazione

ha migliorato la tolleranza all’esercizio senza effetti sullo scambio dei gas

Dernaika TA et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: A443

Sustained Improvement With Iloprost in a COPD Patient With Severe Pulmonary Hypertension

“We describe a patient with severe PH associated

with COPD who improved clinically and

hemodynamically when treated with inhaled iloprost.

The improvement was sustained for 2 years”.

M.J. Hegewald and C. G.Elliott. CHEST 2009; 135:536–544

Effect of bosentan uponpulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease

Administration of endothelin receptor antagonist

(bosentan) for 18 months, in 16 severe COPD

patients, with severe PH (Ppa 37mmHg,

PVR 442 dynes x s-1 x cm-5), resulted in

improvements in six-minute walk distance and

haemodynamics

Valerio G et al. Ther Adv Respir Dis 2009; 3(1): 15-21.

A randomised, controlled trial of bosentan in severe COPD

• Trenta pazienti con BPCO e un valore medio di PAPs

(ecocardiografia) di 37 mmHg sono stati trattati con

bosentan 125 mg due volte al dì in un periodo di tre

mesi

• Alla fine del periodo di trattamento non ci sono stati

cambiamenti nella tolleranza all’esercizio o nei valori di

PAP all’ecocardiografia, mentre la ossigenazione

arteriosa era peggiorata significativamente

Stolz D. et al.. Eur Respir J 2008; 32 (3): 619-28


• Il Sildenafil, un inibitore della PDE-5, è stato valutato in 3 studi non controllati che includevano un ridotto numero di soggetti

• In 2 di questi studi*, a dosaggi più alti di quelli attualmente approvati per la terapia della IAP, la tolleranza all’esercizio migliorava dopo pochi mesi di terapia, mentre nel terzo, a dosaggi convenzionali, no**

*Madden BP et al. Vascul Pharmacol. 2006;44:372-376 *Alp S et al. Pulm Pharmacol Ther. 2006;19:386-390

**Rietema H et al Eur Respir J. 2007;27:608s

New specific therapy for pulmonary arterial hypertension in COPD

study drug design N° pz

dose Time (mo)

6MWD (m)

pre

6MWD (m)

post

PAP mmHg

pre

PAP mmHg

post

Alp

2006

S. N.C. 6 50 bid

3 351+ 49

433+52

30+6 25+4

Madden

2006

S. N.C. 7 50 trid

2 107+56

145+96

39+

10

35+9

Rietema

2007

S. N.C. 14 20 trid

3 385+135

394+116

20+9 NR

Hemodynamic and gas exchange effects of sildenafil in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension

• In questo lavoro gli AA hanno saggiato gli effetti acuti del sildenafil in pazienti con BPCO ed IP da lieve a moderata

• Questa terapia migliorava l’emodinamica polmonare a riposo ma al prezzo di un peggioramento della ossigenazione arteriosa dovuta alla inibizione della vasocostrizione polmonare ipossica

• Valutazioni in corso di esercizio hanno rilevato simili miglioramenti emodinamici, mentre le alterazioni degli scambi gassosi erano meno apparenti comparate con i valori a riposo

Blanco I. et al. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:270–278.[


CONCLUSIONI:

• La terapia di scelta per i pazienti con BPCO e associata IP che sono ipossiemici è la LTOT

• Nel ridotto subset di pazienti con IP out-of-proportion, prostanoidi, antagonisti recettoriali della ET-1 o inibitori della PDE-5 possono essere utili, basandosi sul fatto che questi pazienti costituiscono una entità diversa dalla popolazione generale di BPCO

CONCLUSIONI:

• Nei pazienti BPCO con moderata IP, le

informazioni disponibili sulla sicurezza ed efficacia di questi farmaci sono chiaramente insufficienti a porre allo stato attuale indicazione per l’impiego

• Sono necessari trials randomizzati e controllati opportunamente condotti prima che una definitiva raccomandazione possa essere fatta a questo riguardo


Anatomia della circolazione polmonare

Dal tronco polmonare verso i capillari:

• a) arterie elastiche: il tronco comune dell'arteria polmonare e le prime 5 serie di diramazioni sono di tipo elastico

• b) arterie muscolari: la maggioranza dei vasi polmonari, fino ad un calibro di 150-200 micron; strato muscolare continuo

• c) arteriole parzialmente-muscolari: strato muscolare discontinuo, disposto a spirale, alternato con una parete di tipo capillare

• d) arteriole non-muscolari: prive di fibrocellule muscolari, calibro di 75-30 micron; si continuano nella rete capillare dell'unità alveolare, sono quelle principalmente collegate alla funzione degli scambi respiratori

Resistenze arteriolari polmonari

Una vasocostrizione prolungata si accompagna in poco

tempo ad alterazioni strutturali. La parete arteriolare va

incontro a:

• aumento di spessore della media

• comparsa di elementi muscolari a livelli più periferici

• rigonfiamento ed ipertrofia dell'intima

In breve termine si ha riduzione dell'area di sezione

globale del letto vasale, rigidità dei vasi, aumento fisso

delle resistenze arteriolari, aumento della pressione

arteriosa polmonare

Risonanza magnetica

• La risonanza magnetica polmonare con angiografia è forse la

migliore modalità diagnostica perché produce le migliori

immagini del ventricolo destro ed è un ottimo sistema per

valutare alterazioni funzionali del ventricolo destro

• Un diametro dell’arteria polmonare destra superiore a 28 mm,

risulta essere un fattore predittivo di ipertensione polmonare

sensibile ed altamente specifico, anche se la sua applicazione

nella BPCO non è ancora stata studiata

• In ogni caso, questa tecnica è particolarmente costosa e non disponibile dappertutto

• Il suo impiego deve essere considerato solo ai fini di ricerca

Test da sforzo

• Il principale fattore limitante la tolleranza all’esercizio nella BPCO è lo squilibrio della ventilazione. Durante lo sforzo eseguito con un test rettangolare (30-40 watts per 10’) la PAP aumenta notevolmente nei pazienti BPCO in stadio avanzato con PAP aumentata già a riposo, perché le resistenze vascolari polmonari in questi soggetti non diminuiscono con lo sforzo e ad un raddoppio della portata cardiaca corrisponde un incremento del 100% della PAP.

• Il polso di ossigeno al culmine dell’esercizio è di solito ridotto nei pazienti con BPCO, ed il suo valore correla con la capacità di esercizio

• In pazienti con ipertensione polmonare primitiva la distanza percorsa durante test del cammino dei 6 minuti, è stata utilizzata come esito principale per valutare l’efficacia di nuove terapie

• Questo test si è dimostrato particolarmente efficace nella valutazione prognostica delle malattie respiratorie; nella BPCO, pertanto, sarebbe interessante valutarne la sensibilità anche nella determinazione

• dell’ipertensione polmonare

Analisi dell’aria espirata

• La presenza di ipertensione polmonare è stata associata ad una ridotta produzione di ossido nitrico sia a riposo sia sotto sforzo mentre in pazienti con insufficienza cardiaca ed ipertensionepolmonare l’ossido nitrico è risultato inversamente correlato con le RVP .

• Un recente studio, ha valutato la relazione tra ossido nitrico nell’aria espirata e la funzione ventricolare destra in un gruppo di pazienti con BPCO, evidenziando che la stima ecocardiografica della PAP e della funzione ventricolare destra erano significativamente correlate con la concentrazione di ossido nitrico espirato.

• I pazienti con disfunzione ventricolare destra presentavano una ridotta concentrazione di ossido nitrico nell’aria espirata, suggerendo che questi pazienti potrebbero avere sia un ridotto rilascio che una ridotta diffusione dell’ossido nitrico dall’endotelio verso le vie aeree

• Tuttavia l’esatta origine dell’ossido nitrico espirato non è chiara.

• La LTOT migliora la sopravvivenza nei pazienti con BPCO con ipossiemia cronica, anche se questo effetto non è correlato a cambiamenti nella emodinamica polmonare

• E’ possibile che, in accordo con altre forme di IP, un sottogruppo di pazienti responders alla somministrazione in acuto di ossigeno possano ottenere un maggiore beneficio dalla LTOT*


*Ashutosh K et al. Am Rev Respir Dis. 1983;127:399-404

Terapia: ossido nitrico

• L’ossigenazione e gli indici emodinamici furono misurati in 18 pazienti con BPCO in LTOT trattati per via inalatoria con dosi aggiuntive in sequenza di 5-, 10-, e 20-ppm di NO ad una miscela di O2 inspirato. Il miglioramento massimale nella ossigenazione fu ottenuto alla concentrazione di 5-ppm di NO. I parametri emodinamici migliorarono (riduzione PAPm e RVP e aumento FE Vsx) in misura dose-dipendente, ottenendo il massimo cambiamento con 20-ppm NO.

Germann P. et al.Chest 1998;114:29-35

Diuretics

Sono raccomandati in pazienti con edemi periferici per ridurre la ritenzione di Na+ e acqua e il sovraccarico Vdx.Tuttavia, andrebbero dati con cautela, poichè possono indurre alcalosi metabolica che può aggravare la Ipercapnia arteriosa.inoltre, l’eccessiva deplezione del volume intravascolare può compromettere un adeguato riempimento del Vdx e promuovere una maggiore viscosità ematica in pazienti policitemici.La terapia diuretica e di solto con basse dosi di diuretici dell’ansa, Quali furosemide (20-40 mg/die). Il monitoraggio degli elettroliti plasmatici è obbligatorio e può essere necessariasupplementazione di K o Mg

Terapia: diuretici

• La PAPm e il sovraccarico Vdx in pazienti con CPC possono essere migliorati mediante la riduzione del volume ematico polmonare ottenuta dall’impiego dei diuretici.

• I diuretici vanno peraltro impiegati con particolare cautela per via dei rischi associati all’alcalosi metabolica aggravata, che porta a aumento dell’ipercapnia, eccessiva ipovolemia, compromettendo il riempimento adeguato del Vdx in fase di postcarico, e ad aumentata viscosità ematica mediante aumento dell’ematocrito in pazienti già policitemici.

Heinman HO. Am J Med 1978;64:357-370

Terapia: teofillina

• La teofillina riduce moderatamente la PAPm e le RVP e migliora la funzione di pompa di entrambi i ventricoli [1]

• Si ritiene che tali benefici effetti possano essere secondari a riduzione del postcarico ventricolare e ad un effetto inotropo positivo.[2]

• tuttavia, pazienti con insuff. Vdx hanno una ridotta clearance della teofillina le concentrazioni plasmatiche

• andrebbero strettamene controllate

Matthay RA. Chest 1987;92(suppl 1):S22-S26 Matthay RA. Chest 1985;88(suppl 2):S112-S117 Matthay RA et al. Am Heart J 1982;104:1022-1026

Terapia: beta- agonisti

• I Beta-agonisti per via orale o EV producono cambiamenti insignificanti della PAPm, ma possono ridurre le RVP contestualmente all’aumento della portata cardiaca.

• comunque, questi effetti sono frequentemenety accompagnati da un peggioranmento della ossigenazione arteriosa come risultato della inibizione della HPV

• Gli effetti dannosi degli agonisti recettoriali ß-adrenergici sullo scambiodei gas nonsono stati osservati quando somministrati per inalazione

Mols P. et al. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12:127-133

Terapia: vasodilatatori

• Tuttavia , pazienti con severa e persistente IAP stante terapia con O2 e broncodilatatori possono essere candidati a un trial di terapia con vasodilatatori. In questo caso è raccomandato un cateterismo del cuore dx durante l’iniziale somministrazione del farmaco; nifedipina a lento rilascio (30 to 240 mg/d p.o.), o diltiazem (120 to 720 mg/d p.o. a lento rilascio) sono somministrati per valutare l’efficacia obiettiva e scoprire possibili conseguenze emodinamiche negative. Una riduzione nelle RVP >20 % (sempre che l’output cardiaco non si riduca e la PAPm non aumenti) è considerato un ragionevole criterio di evidenza di efficacia.

Salvaterra, CG, Rubin, LJ. Am Rev Respir Dis 1993; 148:1414.

Conclusioni:

• Severe PH is uncommon in patients with COPD

• When it occurs, another cause must be sought

• COPD with severe PH and no other cause shares

features with pulmonary vascular diseases, such as

idiopathic PH

“Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease”


Recenti osservazioni pongono in rilievo che sostanze contenute nel fumo di sigaretta possano essere all’origine di alterazioni dei vasi polmonari nella BPCO

Su soggetti fumatori con normale funzione polmonare sono stati documentati cambiamenti nelle arterie polmonari indistinguibili da quelli osservati in pazienti con BPCO lieve:

• proliferazione delle cellule muscolari lisce

• alterazione della funzione endoteliale

• ridotta espressione di endothelial nitric-oxide synthase (eNOS)

• aumentata espressione di fattori di crescita

• infiltrati di cellule infiammatorie Barbera JA et al.. Eur Respir J. 2003;21:892-905Peinado VI et al.. Am J Physiol. 1998;274:L908-L913

Santos S. et al. Eur Respir J. 2002;19:632-638Barbera JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:709-713Santos S. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:1250-1256

Peinado VI et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159:1605-161


• Sample: 374 patients.

• Doppler echocardiography (DE) within 72 hr of right

heart catheterization (RHC).

• Pulmonary hypertension (PH): systolic PAP≥45 mmHg.

• Echocardiographic abnormalities suggestive of PH:

right ventricular dilatation, hypertrophy, or hypokinesis.


Ipertensione polmonare nella BPCO, proporzionata e sproporzionata

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