Invecchiamento cutaneo fotoindotto

Invecchiamento cutaneofotoindotto

M.-T. Leccia

L’invecchiamento cutaneo fotoindotto, o eliodermia, raggruppa un’insieme dimanifestazioni cliniche, istologiche e funzionali caratteristiche localizzate sulla cutecronicamente esposta al sole. Le principali alterazioni hanno luogo nel derma ecomprendono una riduzione e una frammentazione delle fibre collagene e l’accumulo difibre elastiche distrofiche che costituiscono l’elastosi solare. I lavori degli ultimi vent’annihanno permesso di comprendere meglio i meccanismi biochimici e molecolari implicatinella patogenesi dell’invecchiamento cutaneo, e in particolare il ruolo dell’irraggiamentoultravioletto nella costituzione dell’eliodermia. Così, attualmente è stabilito che lo stressossidativo generato dall’irradiazione ultravioletta cronica svolge un ruolo chiave nellacostituzione dei danni dermici, nella modificazione del programma genetico deifibroblasti e nell’attivazione delle metalloproteinasi della matrice, enzimi chepartecipano alla degradazione della matrice extracellulare. Questi dati scientifici recenti,associati allo sviluppo di topici fotoprotettori attivi sugli UVA, aprono nuovi approcci diprevenzione medica dell’eliodermia.© 2007 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Eliodermia; Irraggiamento ultravioletto; Specie reattive dell’ossigeno; Derma;Collagene; Elastina; Metalloproteasi della matrice; Fotoprotezione; Antiossidanti; Tretinoina

Struttura dell’articolo

¶ Introduzione 1

¶ Descrizioni cliniche 2

¶ Aspetti anatomopatologici 2Alterazioni del derma 3Alterazioni dell’epidermide 4

¶ Patogenesi dell’invecchiamento fotoindotto:conoscenze attuali 4

Effetto deleterio dell’irraggiamento solare cronico 5Meccanismi d’azione dell’irraggiamento ultravioletto 5Ruolo centrale delle specie reattive dell’ossigeno 6

¶ Trattamento 6Prevenzione 7Topici medicamentosi 7

¶ Conclusione 8

■ IntroduzioneIl fenomeno dell’invecchiamento cutaneo è un pro-

cesso continuo nel quale intervengono fattori genetici efattori ambientali. Si distinguono così il fenomenodell’invecchiamento intrinseco o cronologico, checorrisponde alle alterazioni inevitabili legate all’età cheinfluenzano la cute come gli altri organi, e l’invecchia-mento estrinseco legato ai fattori ambientali. Il termine

di invecchiamento cutaneo fotoindotto o attinico o,ancora, eliodermia corrisponde a modificazioni cliniche,istologiche e funzionali caratteristiche legate alle espo-sizioni solari croniche e localizzate dunque sulle zonefotoesposte. Anche se i tumori cutanei, benigni emaligni, sono più frequenti a livello della cute fotoespo-sta, le lesioni precancerose e cancerose sono esclusedalla definizione di eliodermia. Infatti, a livello dellezone fotoesposte i due processi, determinismo geneticoe fattori estrinseci, si manifestano contemporaneamentee si sovrappongono.

L’invecchiamento fotoindotto è divenuto da qualchedecennio una preoccupazione importante nella nostrasocietà, per la sua frequenza legata all’invecchiamentodella popolazione e a un aumento dell’esposizionesolare per attività ricreative e sportive all’aria aperta, maanche dell’esposizione ai raggi ultravioletti artificiali. Èstato infatti stimato che l’80% dell’invecchiamento dellapelle del volto sarebbe attribuibile all’esposizionesolare [1]. La richiesta di trattamento dei pazienti èlegata agli aspetti estetici e psicosociali che derivanodalle modificazioni fisiche direttamente visibili, contra-riamente agli altri organi. Per i medici e i ricercatori,l’invecchiamento cutaneo costituisce un modello moltointeressante perché di studio relativamente facile.D’altra parte, eliodermia e carcinogenesi hanno incomune alcune alterazioni molecolari e cellulari legateall’irradiazione solare e ne condividono anche le vie diricerca.

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1Cosmetologia Medica e Medicina degli Inestetismi Cutanei

■ Descrizioni clinicheLe manifestazioni cliniche che caratterizzano l’invec-

chiamento fotoindotto si localizzano soprattutto alvolto, alla schiena alle mani e all’avambraccio, e sonostate riportate fin dal XIX secolo nei contadini e neimarinai da Unna e Dubreuilh. La distinzione tra invec-chiamento fotoindotto e invecchiamento intrinseco èstata proposta nel 1969 da Kligman. Le manifestazionicliniche che caratterizzano l’eliodermia dipendonodall’età del soggetto, dall’importanza dell’esposizione alsole ricevuta e dal suo fototipo. Così, nei pazienti difototipo chiaro (fototipo II o III) la cute appare piuttostoeritematosa, percorsa da telangiectasie e cosparsa diefelidi (in particolare a livello del volto) (Fig. 1). Alcontrario, nei pazienti con fototipo più olivastro (foto-tipo IV) la cute assume un aspetto giallastro (dettoanche «citrino»), è ispessita e può assumere un aspettocoriaceo [2, 3] (Fig. 2). Si nota per altro la comparsa dirughe dapprima superficiali e poi profonde. Moltospesso sono presenti alterazioni della pigmentazione chesi manifestano con la comparsa di macchie iper- eipopigmentate: efelidi, lentigo, ipomelanosi a goccesugli arti (Fig. 3). Un’iperplasia sebacea costituita dapapule gialle, molli, ombelicate al centro, può appariresul viso e sulla scollatura. Lesioni purpuree e pseudoci-catrici stellari depigmentate possono anche comparire aseguito di traumi minimi, in particolare a livellodell’avambraccio.

Alcuni aspetti clinici classici sono particolarmenterivelatori dell’importanza del danno dermico:• la nuca romboidale di Jadassohn, nuca coriacea

percorsa da rughe profonde, incassate in una cutecitrina e che disegnano dei quadrilateri regolari(Fig. 4);

• l’elastoidosi con cisti e comedoni di Favre e Racou-chot, per lesione dei follicoli pilosebacei, che ha sedenelle regioni temporo-malari, sul contorno degli occhie sulle guance (Fig. 5);

• l’eritrosi interfollicolare del collo (poichiloderma) diLeder, piccole papule delle facce laterali del collo,delimitate da un groviglio di solchi su un fondoteleangectasico, che conferiscono un aspetto di «cutedi pollo spiumato» (Fig. 6);

• la cute citrina di Milian, il cui colore giallo limone èsecondario all’accumulo di materiale elastosico nelderma.L’insieme di queste lesioni riflette le alterazioni

dermoepidermiche legate all’esposizione solare cronica,ma varia considerevolmente da un soggetto all’altro,anche in persone della stessa età e dello stesso fototipo,a testimonianza di un terreno genetico più o menopredisponente alla comparsa di eliodermia e dell’impor-tanza di fattori dannosi coesistenti, in particolare deltabagismo. Gli aspetti anatomoclinici dell’ eliodermianon sembrano in particolare strettamente sovrapponibilitra caucasici e asiatici. [4, 5]

■ Aspetti anatomopatologiciLe principali modificazioni istologiche legate all’espo-

sizione solare cronica sono localizzate nel derma, a

testimonianza di eventi molecolari e biochimici di cuiparleremo nella patogenesi, che riguardano i fibroblastie le componenti della matrice extracellulare [6, 7]. Lealterazioni delle cellule epidermiche che compaiononello stesso tempo, in particolare quelle che riguardanoi cheratinociti, spiegano la comparsa, su queste stessezone fotoesposte, di lesioni precancerose e di carcinomicutanei.

Figura 2. Invecchiamento fotoindotto del volto in una pa-ziente di fototipo III: aspetto ispessito e citrino della cute percorsada rughe profonde.

Figura 3. Ipomelanosi a gocce degli arti inferiori.

“ Punto importante

Le manifestazioni cutanee dell’eliodermia silocalizzano su zone cronicamente esposte alsole e riflettono i danni del derma causatidall’irraggiamento ultravioletto.

Figura 1. Invecchiamento fotoindotto del viso in una pazientedi fototipo II: eritrosi, telangectasie e macchie pigmentate.

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2 Cosmetologia Medica e Medicina degli Inestetismi Cutanei

Alterazioni del dermaI danni più importanti comprendono la degenera-

zione delle fibre di collagene e l’accumulo di depositieccessivi di materiale elastico anormale, di proteoglicani

e glicosaminoglicani. La profondità e la gravità di questealterazioni dipendono dall’età, dal fototipo e dal passatod’esposizione al sole della persona, e manifestano così ilgrado dell’invecchiamento fotoindotto. L’alterazioneistologica tipica dell’ eliodermia è rappresentata dall’ela-stosi solare, che corrisponde all’accumulo di tessutoelastico distrofico (Fig. 7 e 8). Il materiale elastoticocomprende una matrice elastica alla quale sono asso-ciate diverse proteine come la desmosina, la fibrillina, ilversican e l’acido ialuronico. La degenerazione elacei-nica ha sede inizialmente nel derma papillare, poi siestende nel derma reticolare medio e profondo. Le fibreelastiche sono numerose, spesse, frammentate e siaggrovigliano in zolle di materiale amorfo e granulosoresponsabile dell’aspetto citrino della cute [8-12]. Inmicroscopia elettronica, queste fibre elastiche distrofichesono finemente granulose e presentano zone microfi-brillari dense agli elettroni, irregolari, lobulari o multi-lobulari, che conferiscono un’ aspetto tigrato (Fig. 9 e10). Il rapporto desmosina/idrossiprolina è approssima-tivamente quattro volte superiore nella cute espostaparagonata alla cute non fotoesposta. Tecniche diibridizzazione in situ e di microscopia confocale hannopermesso di dimostrare che le microfibrille ricche infibrillina sono significativamente ridotte a livello del

Figura 4. Nuca romboidale di Jadasshon.

Figura 5. Elastoidosi cistica e comedoni di Favre e Racouchot.

Figura 6. Eritrosi interfollicolare del collo di Leder.

“ Punti importanti

Alcuni aspetti clinici dell’ eliodermia sono classici:• nuca romboidale di Jadassohn;• elastosi con cisti e comedoni di Favre eRacouchot;• eritrosi interfollicolare del collo di Leder;• cute citrina di Milian.

Figura 7. Cute non esposta al sole. Colorazione all’orceina chemette in evidenza le lame elastiche del derma reticolare e la reteelastica più superficiale.

Figura 8. Cute esposta al sole. Elastosi solare del derma papil-lare e reticolare, che forma zolle eosinofile (colorazione orceina).

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derma papillare, e in particolare sotto la giunzionedermoepidermica a livello della zona detta di ricostru-zione denominata grenz zone [13].

Il derma è normalmente costituito da circa l’85-90%di collagene di tipo I e da il 10-15% di collagene ditipo III, sintetizzati dai fibroblasti sotto forma di poli-peptidi detti «procollageni» che saranno scissi daproteasi specifiche. Associata alla degenerazione elacei-nica, esiste nella cute fotoesposta una degenerazionebasofila delle fibre collagene con una diminuzione dellaloro densità e della loro striatura in microscopia elettro-nica [14]. Le fibre collagene mature insolubili, e inparticolare il collagene di tipo I, sono significativamentediminuite nel derma papillare, in particolare a livellodella zona detta di ricostruzione. Risulta anche ridottoil collagene di tipo VII, corrispondente alle fibrille diancoraggio che partecipano alla stabilizzazione dellagiunzione dermoepidermica [15, 16].

Esiste peraltro, a livello della cute fotoesposta, unaumento del contenuto in macromolecole, proteoglicani(condroitin solfato, dermatan solfato, eparan solfato) eglicosaminoglicani (acido ialuronico) (GAGs) [17]. Il lorodeposito quasi esclusivo sulle masse elastosiche delderma superficiale e la messa in evidenza di alterazionidella loro dimensione e della loro struttura potrebberospiegare perchè i GAG delle zone fotoesposte nonassicurano la loro funzione d’idratazione normale,dando l’aspetto asciutto e rugoso della cute cronica-mente fotoesposta. L’infiltrato infiammatorio dermico,che è abbondante nei primi stadi dell’eliodermia (inparticolare sul viso), tende a scomparire nelle lesionievolute. I pochi studi riguardanti il numero di mastocitisono contraddittori [18, 19]. Nelle lesioni moderate lealterazioni vascolari comprendono un ispessimento dellepareti capillari con aspetto di duplicazione della mem-brana basale. Nelle lesioni più avanzate i capillari sono

rarefatti, in particolare intorno agli annessi pilo-sebacei,e le pareti sono assottigliate e presentano dilatazionifocali [6, 20, 21]. È stato anche osservata nella cutefotoesposta una diminuzione del numero di ghiandolesudorifere e una iperplasia delle ghiandole sebacee conuna diminuzione della loro escrezione.

Alterazioni dell’epidermideA uno stadio precoce, l’epidermide è ispessita e

presenta aspetti displasici con atipie nucleocitoplasma-tiche, perdita della polarità dei cheratinociti e aumentodella melanogenesi. In fasi più evolute ,l’epidermide èspesso assottigliata e aumentano gli aspetti cellulariatipici [6, 22]. Negli stadi precoci dell’eliodermia, imelanociti sono fino a due volte più numerosi nellezone fotoesposte e irregolarmente distribuiti lungo lamembrana basale. Negli stadi più avanzati dei danniattinici, il loro numero diminuisce così come la lorofunzione di pigmentazione [23, 24]. Gli studi sulle celluledi Langerhans hanno mostrato una diminuzione dellametà di tali cellule nella cute fotoesposta rispetto allacute fotoprotetta, il che potrebbe spiegare, almeno inparte, la diminuzione della sorveglianza immunitariadella cute con l’età e la predominanza dei cancri cutaneiin zone esposte [25, 26].

Le alterazioni strutturali osservate nell’invecchia-mento fotoindotto differiscono quindi da quelle osser-vate nell’invecchiamento cutaneo intrinseco, che sicaratterizza per atrofia epidermica con appiattimentodell’insieme degli strati cellulari e della giunzionedermoepidermica, e soprattutto per una rarefazione deifibroblasti del derma la cui attività è molto diminuita(chiamati per questo «fibrociti»). Nell’eliodermia, lapresenza di materiale elastotico abbondante compro-mette d’altra parte l’ossigenazione e il normale trasferi-mento dei micronutrienti, mantenendo e aggravandocosì il danno attinico.

■ Patogenesidell’invecchiamentofotoindotto: conoscenzeattuali

A parte le osservazioni anatomocliniche, la dimostra-zione scientifica del ruolo dell’irraggiamento solare nellacostituzione dei danni caratterizzanti l’eliodermia è statafornita grazie a studi sull’irraggiamento nei topi senzapelo (skh-1) [27, 28] e in cellule cutanee umane prove-nienti da biopsie di zone fotoesposte o meno [29]. Questilavori hanno permesso di differenziare sul piano istolo-gico e biochimico l’invecchiamento cutaneo intrinsecoe l’invecchiamento fotoindotto, e di precisare il rispet-tivo ruolo degli ultravioletti A, B e degli infrarossi. Ilavori più recenti che si interessano ai meccanismiimplicati nella costituzione dei danni attinici sottoli-neano il ruolo svolto dalle metalloproteinasi della

Figura 9. Microscopia elettronica di una fibra elastica normale(matrice omogenea).

Figura 10. Microscopia elettronica di una fibra elastica distro-fica (aspetto «tarlato» della matrice).


Dal punto di vista istologico , le principalialterazioni sono localizzate nel derma:• degenerazione delle fibre di collagene;• accumulo di fibre elastiche anormali;• accumulo di proteoglicani e glicosami-noglicani;• infiltrato infiammatorio ai primi stadi.



matrice(MMPs) e dallo stress ossidativo generato dall’ir-radiazione ultravioletta (UV). In effetti, lo squilibrio trauna produzione eccessiva di specie reattive dell’ossigeno(ERO) e la diminuzione dei sistemi antiossidanti apparecome il fattore determinante delle alterazioni dellamatrice extracellulare e delle alterazioni che coinvol-gono le vie di segnale e i fattori di trascrizione checontrollano il funzionamento cellulare.

Effetto deleterio dell’irraggiamentosolare cronico

Il modello animale di riferimento rappresentato daltopo hairless skh-1 ha permesso dagli anni Ottanta inpoi di studiare gli effetti sulla cute dell’irraggiamentoultravioletto cronico con studi istologici, biochimici eimmunoistochimici. Sono stati così dimostrati nelderma dei topi irradiati dei danni qualitativamente equantitativamente simili a quelli osservati nella cuteumana cronicamente esposta al sole [30-33]. In questistudi, le dosi UV utilizzate erano relativamente elevateperché sopraeritemali e, infine, ci sono solo pochi lavoriche hanno comportato irraggiamenti cronici a dosibasse vicine a quelle che riceve la cute umana ognigiorno. È stato tuttavia dimostrato che dosi più basse diUV provocano nel topo hairless la formazione di rughema senza importanti modificazioni istologiche e biochi-miche [34]. Così, la formazione delle prime rughesarebbe legata più a modificazioni epidermiche chedermiche [35]. Gli studi sui topi transgenici con unaporzione del gene umano dell’elastina, responsabiledella regolazione della produzione di questa proteina,hanno peraltro dimostrato che il gene dell’elastina èindotto dall’irraggiamento UVB, UVA e dai PUVA [36, 37].Pochi studi hanno valutato gli effetti cutanei dell’irrag-giamento cronico da infrarossi ma sembra che questipossano provocare modificazioni simili a quelle osser-vate con gli UV, con depositi di fibre elastiche distrofi-che, degenerazione delle fibre collagene, atipie dicheratinoci e melanociti [38]. Infine, ad oggi sono ancorasconosciuti gli effetti cronici sulla cute della lucevisibile [39].

In scala cellulare, i lavori dell’equipe di Gilchresthanno permesso di dimostrare che i fibroblasti e icheratinociti delle zone fotoesposte hanno una duratadi vita in vitro inferiore a quella delle cellule prove-nienti da zone fotoprotette, per uno stesso donatore.Esiste una diminuzione della capacità di proliferazionedi queste cellule [29, 40]. Le cellule cutanee provenientida zone cronicamente esposte al sole presentano peral-tro delle anomalie funzionali di proliferazione e didifferenziazione. Esiste un aumento dell’induzione dic-fos (sottounità del fattore di trascrizione AP1) e unadiminuzione dell’espressione dei geni di differenziazioneSPR-2 e IL1-ra in risposta a irradiazione UV [41]. Questarisposta differisce secondo la sede di prelievo (avam-braccio vs viso) [42]. L’espressione dei geni dell’elastina,della fibrillina e di altre proteine presenti nelle fibreelastiche, è aumentata nei fibroblasti derivati da cutecronicamente esposta al sole [9]. I cheratinociti derivatida zone cronicamente fotoesposte presentano peraltrouna riduzione dell’espressione dell’integrina ß1 e unaumento dell’espressione dell’involucrina [43]. Il ruolo

delle proteine che controllano il ciclo cellulare, come lap 53, nella genesi dell’invecchiamento fotoindotto èancora sconosciuto. Infine, l’attività telomerasi, cherisulta aumentata in alcuni tumori cutanei, è aumentataanche nella zona fotoesposta. L’accorciamento deitelomeri sembra prender parte al fenomeno dell’invec-chiamento intrinseco, ma resta da dimostrarenell’eliodermia [44].

Meccanismi d’azionedell’irraggiamento ultravioletto

I meccanismi fisiopatologici che sono attualmenteproposti per spiegare i rimaneggiamenti osservati alivello della matrice extracellulare dermica riguardanol’azione deleteria degli MMPs e le anomalie funzionalidei fibroblasti che coinvolgono il recettore al TGFb, lavia delle MAP kinasi e il fattore di trascrizione AP1.

La famiglia dei MMPs comprende almeno 14 proteinecapaci di degradare le fibre di collagene, le fibre elasti-che, alcuni proteoglicani e la fibronectina. Le piùstudiate a livello cutaneo sono la MMP1, collagenasi chescinde le fibrille di collagene di tipo I e III, la MMP9,gelatinasi di 92 kDa che sostituisce la collagenasi percontinuare la degradazione del collagene di tipo I e IIIe che degrada anche il collagene di tipo IV e l’elastina,la MMP3 o stromelisina che degrada il collagene ditipo IV, l’elastina e altre macromolecole come i proteo-glicani e la laminina, e infine una metalloelastasi oMMP12 che scinde le fibre di elastina. Le MMPs sonosecrete da varie cellule, tra cui i cheratinociti, i fibrobla-sti e i polimorfonucleati. Esse partecipano al rimodella-mento e alla degradazione della matrice extracellulare.Nella cute, i livelli di MMP aumentano con l’età [45]. GlimRNA e le proteine di alcune MMPs sono peraltroaumentati in vitro e in vivo nell’epidermide e nelderma, sotto irradiazione UVA e UVB, e questo in mododose-dipendente [46-52]. Alcuni studi in vivo hannomostrato che irradiazioni ripetute nello spettro solaredeterminano un aumento dei MMPs per diversi giorninella cute umana [47, 49, 50]. Così, l’aumento dei MMPsnella cute umana rimane elevato in caso di irradiazioniripetute e si associa a un aumento della degradazionedel collagene, ma il ruolo preciso di ogni MMP è ignoto.

Accanto alla degradazione legata alle MMPs, le altera-zioni delle fibre collagene ed elastiche derivano ugual-mente da disturbi della sintesi dei fibroblasti. Esistonoin effetti una riduzione fisiologica intrinseca di sintesida parte dei fibroblasti che invecchiano da una parte e,con un meccanismo di feedback negativo, una perditaprogressiva di attività della sintesi legata alla diminu-zione di tensione meccanica della matrice parzialedall’altra [4, 53-56]. I meccanismi molecolari implicatinella degradazione del collagene coinvolgono la via


Le UVB e i UVA sono responsabili dell’eliodermiacon un ruolo maggiore svolto dalle specie reattivedell’ossigeno prodotte dall’irraggiamento solare.


Le alterazioni funzionali delle cellule cutaneecomprendono:• una riduzione della capacità della proli-ferazione;• un aumento dell’espressione dei geni checodificano per elastina, fibrillina, involucrina;• una diminuzione dell’espressione dei geni checodificano per l’integrina ß1;• un aumento dell’attività telomerasi e del fattoredi trascrizione AP1;• un aumento delle mutazioni di p53 e del DNAmitocondriale.



delle MAP kinasi e l’attivazione del fattore di trascri-zione AP1, fattore che controlla l’espressione dei geniche codificano per alcune MMPs, ma anche i geniresponsabili della sintesi dei procollageni I e III [55, 57].Il recettore di tipo II al TGFb dei fibroblasti sembrasvolgere un ruolo importante in questa regolazione [58].

I dati attualmente disponibili suggeriscono anche cheesiste un equilibrio sottile tra l’attività degli MMPs equella dei loro inibitori. L’esposizione cronica ai raggiultravioletti sposterebbe questo equilibrio verso unadegradazione eccessiva che determina una perdita delcontenuto di collagene e un accumulo di elastinadistrofica nel derma. Queste alterazioni della matriceextracellulare agirebbero mediante feedback negativo sulfunzionamento dei fibroblasti, portando ad anomaliedella sintesi di queste proteine [59].

Ruolo centrale delle specie reattivedell’ossigeno

Il ruolo patogeno delle reazioni biochimiche conproduzione di sostanze radicali nell’invecchiamento deimicrorganismi viventi è stato inizialmente proposto daHarman nel 1954. Questa teoria si basava sulla messa inevidenza nelle cellule e nei tessuti che invecchiano dimarker di ossidazione a livello delle membrane, delDNA e delle proteine e, nello stesso tempo, una dimi-nuzione delle difese determinata dalla presenza disostanze antiossidanti [60]. Da allora, la conoscenza dimalattie genetiche che coinvolgono gli ERO e che sitraducono clinicamente con un invecchiamento prema-turo (come la trisomia 21) e l’uso di modelli animalitransgenici hanno permesso di dimostrare il ruolo dellostress ossidativo nell’invecchiamento e l’importanzadelle difese antiossidanti [61, 62]. Lo stress ossidativo èlegato alla produzione eccessiva di ERO che compren-dono radicali liberi dell’ossigeno, come l’anione supe-rossido (O2 °) e il radicale idrossile (°OH), e molecolereattive non radicalari, come il perossido d’idrogeno(H2O2) e l’ossigeno singoletto (1O2) [63]. Nel metaboli-smo cellulare normale esiste una produzione continuadi ERO che sono eliminate grazie a un insieme di difesecosiddette «sistemi antiossidanti», che conferiscono cosìuna protezione a cellule e tessuti. In condizioni pro-ossidanti, come in occasione di irraggiamenti solaricronici, esiste una iperproduzione di ERO che vanno areagire con i costituenti cellulari (ADN, membrane,proteine) provocando danni cellulari, con l’eventualeconseguenza della morte della cellula per apoptosi onecrosi [64]. Senza causare la morte cellulare, lo stressossidativo può destabilizzare il metabolismo e il funzio-namento cellulare normale, modificando i meccanismibiochimici a cascata della cellula, la regolazione deifattori di trascrizione e l’espressione di alcuni geni [65,

66]. Così, è attualmente stabilito che le ERO partecipanoalla carcinogenesi cutanea e all’invecchiamento cutaneofotoindotto. Contrariamente all’irraggiamento UVB, che

è per la maggior parte assorbito dall’epidermide, l’irrag-giamento UVA (320-400 nm) penetra fino al derma edesercita i suoi effetti biologici mediante genesi di ERO.Queste radiazioni sono peraltro molto abbondanti nellospettro solare lungo tutta la giornata e tutto l’anno.Così, attualmente è stabilito che le irradiazioni UVA, chealterano i diversi componenti del derma e che degra-dano i sistemi di difesa antiossidanti, rappresentano ilprincipale fattore patogenetico all’origine dell’eliodermiae dell’invecchiamento cutaneo estrinseco nel suoinsieme. Confermando questi dati, lo studio di Lavker etal., in cui si confrontano gli effetti d’irraggiamentiripetitivi nell’uomo con UVA o altre radiazioni nellospettro solare, ha dimostrato la più alta nocività delleirradiazioni UVA su tutti i parametri studiati su biopsiecutanee (spessore dell’epidermide e dello strato corneo,depositi di lisozimi sulle fibre elastiche, infiltratoinfiammatorio e numero di cellule di Langerhans) [67].Gli stessi autori hanno peraltro confermato gli effettideleteri epidermici e dermici degli irraggiamenti ripetutidegli UVA, dimostrando che le diverse fasce spettralistudiate negli UVA portano in modo equivalente alleanomalie dermiche descritte prima. Non hanno inveceriscontrato nessuna alterazione dell’epidermide o delderma per lunghezze d’onda superiori a 400 nm [68]. LeERO prodotte durante l’irraggiamento con UV sono ingrado di degradare direttamente le componenti dellamatrice extracellulare. Un dato recente è il fatto chealcuni componenti della matrice extracellulare potreb-bero rappresentare dei veri cromofori: è stato cosìdimostrato che la piridinolina, presente nelle fibre dicollagene, provoca un’aumentata produzione di peros-sido d’idrogeno inducendo un’inibizione della prolifera-zione dei fibroblasti [69]. Peraltro, la produzione di EROe lo status redox sono elementi determinanti di attiva-zione del fattore AP1 e delle vie di segnale cellulare epossono così controllare la produzione di MMPs e lasintesi di elastina e di collagene. [48, 70, 71] L’induzionedell’ MMP1 e 3 sotto UVB dipenderebbe dalla produ-zione di radicali idrossilici e di perossidi lipidici, mentrel’ossigeno singoletto e il perossido d’idrogeno sarebberoi principali mediatori delle UVA [72, 73]. Peraltro, altrilavori hanno dimostrato che lo stress ossidativo puòindurre delle mutazioni del DNA mitocondriale e inter-venire nell’accorciamento dei telomeri, due meccanismiugualmente proposti come fattori implicati nel processodi invecchiamento [44, 74].

Le ERO generate durante l’irraggiamento solare sisituerebbero quindi all’apice della cascata di eventi checonducono ai danni che caratterizzano l’eliodermia erappresentano per questo dei bersagli interessanti perun’azione farmacologica. In questo contesto, si com-prende come i sistemi antiossidanti svolgono un ruoloessenziale nella prevenzione dei danni fotoindotti.Tuttavia, anche se oggi ben descritti sul piano qualita-tivo, scarsi studi si sono concentrati sulla loro quantifi-cazione nella cute umana e sulle loro variazioni conl’età e le irradiazioni UV. Uno studio ha mostrato unariduzione dell’attività della catalasi e dell’insieme degliantiossidanti non enzimatici dell’epidermide e delderma in cute fotoesposta [75]. Le difese antiossidanticutanee sono molteplici e strettamente embricate nelloro funzionamento. In questo modo, la modificazionedello stato di un solo antiossidante può avere conse-guenze sul funzionamento di altri antiossidanti.

■ TrattamentoMolti prodotti topici vantano un effetto antinvec-

chiamento, ma molto pochi sono stati oggetto di studiclinici controllati [76]. Qui non saranno descritte letecniche correttive dell’invecchiamento, ma unicamentele misure preventive e mediche che oggi esistono.


I meccanismi implicati nella costituzione dei dannidermici coinvolgono:• un aumento del mRNA e delle proteine dialcune MMPs (cheratinociti e fibroblasti) conaumento del rapporto MMPs/TIMP;• una riduzione della sintesi di procollagene I e IIIcon i fibroblasti;• l’attivazione delle MAP kinasi e del fattore ditrascrizione AP1.



PrevenzioneEssendo l’irraggiamento solare l’elemento determi-

nante all’origine dell’eliodermia, la chiave del tratta-mento dell’invecchiamento cutaneo rimane la foto-protezione. Questa fotoprotezione sarà tanto più efficacequanto più precocemente è iniziata nella vita (il che èvero anche per la prevenzione dei cancri cutanei). Gliabiti sono il miglior schermo solare e l’indossare unberretto o un cappello a larghe falde durante alcuneattività ricreative esterne limita la costituzione di lesionidi eliodermia. Alcuni studi sul topo hanno dimostratol’efficacia dei fotoprotettori topici sull’elastosi dermi-ca [30, 77] e sull’attivazione del gene dell’elastina [78, 79].Peraltro, è interessante notare che l’applicazione difotoprotettori permette la riparazione dei danni dermiciesistenti. Nell’uomo, diversi studi hanno dimostrato chel’uso di fotoprotettori assorbenti di preferenza gli UVBnon proteggono dai danni dermici e che è importanteusare fotoprotettori stabili che assorbano al meglio gliUVA per prevenire i danni fotoindotti [68, 80, 81]. Larecente messa a punto da parte dell’industria farmaceu-tica di filtri efficaci contro l’irraggiamento UVA e ilconseguimento di una fotoprotezione omogenea neiconfronti dell’insieme dello spettro solare dovrebberivelarsi di vantaggio nel prevenire l’eliodermia [82, 83].

Come abbiamo già visto, le ERO svolgono un ruolofondamentale nel creare i danni dermici che caratteriz-zano l’eliodermia e nell’indurre MMPs sotto irradiazioneultravioletta. Una via terapeutica preventiva interessanteè quindi rappresentata dall’uso di molecole antiossidantiin grado di ottimizzare le attività enzimatiche antiossi-danti o di bloccare gli ERO generati in eccesso [84]. Moltistudi in vitro su colture cellulari e anche in vivo nelratto dimostrano l’effetto protettivo di diverse molecoleantiossidanti nei confronti degli UV. Nell’uomo, unostudio ha dimostrato l’effetto benefico sui segni d’in-vecchiamento cutaneo dell’applicazione biquotidiana diun topico contenente antiossidanti, tra cui le vitamineE e C. Al contrario, l’apporto orale di vitamine E, C,zinco e selenio, che è stato valutato nello stesso tempo,non ha dimostrato benefici rispetto al placebo [85]. Kanget al. hanno dimostrato che l’applicazione di un topicocontenente il 20% di n-acetil-cisteina o l’1% di geni-steina permette di ridurre la produzione di perossido diidrogeno nella cute esposta agli UV e l’attivazione dellavia delle MAP kinasi. Queste due molecole antiossidanti,che non assorbono gli UV, sono così capaci di bloccarel’induzione dei MMPs, mentre non modificano larisposta eritematosa agli UV [86]. L’applicazione topica din-acetil-cisteina al 20% o vitamina E al 5% inibiscel’induzione della MMP12 da parte di UVB in vivo [51].Sono quindi necessari altri studi per confermare glieffetti benefici delle molecole antiossidanti nella pre-venzione dei danni dermici, specialmente quando sonoassociate ai fotoprotettori.

Topici medicamentosiNumerosi topici vantano un’azione per il trattamento

dell’invecchiamento cutaneo, ma solo l’acido retinoicoa concentrazioni da 0,02% a 1% è oggetto di studicontrollati e ha provato in modo indiscutibile la suaefficacia [87-90]. Il problema fondamentale rimane tutta-via quello dell’irritazione locale alle concentrazioni piùelevate, che sono quelle più efficaci. Peraltro, il benefi-cio ottenuto sembra perdurare solo al prezzo di applica-zioni continue.

L’acido retinoico inibisce la via delle MAP kinasi e ilfattore di trascrizione c-junction (c-giunzione) checontrolla, nel complesso AP1, la trascrizione dei MMPs1, 3 e 9 da una parte e l’espressione dei procollageni I eIII dall’altra [70, 71, 91]. Alcuni studi immunoistochimicihanno effettivamente dimostrato che il pretrattamentocon tretinoina inibisce in vivo l’induzione dall’irradia-zione UV, nell’epidermide e nel derma, del mRNA edelle attività della collagenasi, della gelatinasi e dellastromelisina. Al contrario, questo trattamento noninibisce l’induzione dell’inibitore TIMP1. La tretinoinapotrebbe quindi agire aumentando il rapportoTIMP1/MMPs.

Benchè non siano state oggetto di grandi studi comel’acido retinoico, altre molecole derivanti dal retinolopossono rivelarsi interessanti nel trattamento dell’elio-dermia. L’isotretinoina allo 0,05% o 0,1% e la retinal-deide allo 0,05% hanno mostrato una certa efficacia suisegni clinici dell’invecchiamento cutaneo fotoindotto,con una tollerabilità molto buona [92, 93]. Il tazarotenein crema allo 0,1% applicato tutti i giorni per 24-52 set-timane ha dimostrato, in uno studio multicentricorandomizzato in doppio cieco, una buona efficacia peril trattamento dell’eliodermia del viso [94]. Infine, ilretinolo può fornire un beneficio, in particolare aumen-tando lo spessore epidermico, senza gli effetti secondaridell’acido retinico [45, 95].

Gli alfa-idrossi-acidi (AHA) possono essere utilizzatiper il trattamento dell’eliodermia. Queste molecoleappartengono alla classe degli acidi-alcol che possiedononella loro molecola i gruppi funzionali acido carbossi-lico (COOH) e idrossile alcolico (OH). Gli AHA possie-dono la funzione idrossile e la funzione carbossile sullostesso carbonio, che è chiamato carbonio alfa. Gli AHAmodulerebbero l’idratazione cutanea, in particolare peraumento del contenuto di glicosaminoglicani delderma, e la desquamazione dell’epidermide per uneffetto sulle giunzioni tra corneociti, riducendone lacoesione [96, 97]. Essi sono pertanto utilizzati comepeeling a forti concentrazioni (acido glicolico dal 40 al70%) provocando una diminuzione significativa dellerughe sottili e medio superficiali [98, 99]. Anche l’acidosalicilico, utilizzato a una concentrazione del 30%,permette una diminuzione delle chiazze pigmentate edelle rughe sottili con un miglioramento della texturecutanea [100]. Le concentrazioni più basse, utilizzate inapplicazioni quotidiane, darebbero dei risultati analoghima a più lungo termine [101-103]. L’applicazione di acido


Gli effetti deleteri delle ERO sulle componenti dellaMEC sono legati a una degradazione foto-ossidativa diretta delle macromolecole e allamodificazione del programma genetico deifibroblasti, provocando la sintesi di fibredistrofiche.Contenuti adeguati di molecole antiossidanti e unequilibrio corretto tra i differenti sistemiantiossidanti sono indispensabili per evitare unostato di stress ossidativo.


L’evitare il sole e la fotoprotezione per mezzo diindumenti sono i due elementi essenziali per laprevenzione dell’eliodermia.I fotoprotettori esterni devono essere efficacisull’insieme dello spettro UV (protezioneequilibrata contro gli UVB e gli UVA). L’aggiunta dimolecole antiossidanti può essere di vantaggio.



glicolico al 5 o all’8% o di acido lattico all’8% per tre-cinque mesi migliorerebbe la struttura e la pigmenta-zione cutanea [104, 105]. Delle applicazioni di lattato diammonio al 12% [106] o di acido citrico al 20% [96] perparecchi mesi permettono una lieve attenuazione dellerughe e provocano un aumento degli spessori epider-mico e dermico.

■ ConclusioneL’eliodermia è legata alle esposizioni solari croniche,

ma è determinata da un terreno genetico più o menopredisponente. Lo sviluppo di nuove tecniche di analisidell’espressione genica e proteica dovrebbe permetteredei progressi nella comprensione generale dei meccani-smi dell’invecchiamento cutaneo e di precisare per ognipaziente le vie deficitarie con indicazioni medichecorrettrici adattate.

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L’acido retinoico rimane il trattamento medico diriferimento dell’eliodermia. Il suo effetto passaattraverso l’inibizione della trascrizione dei MMPse l’aumento della sintesi di collagene, attraverso lavia delle MAP kinasi e il fattore AP1.

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M.-T. Leccia ([email protected]).Dermatologie, département pluridisciplinaire de médecine, CHU Albert-Michallon, 38043 Grenoble cedex 03, France.

Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Leccia M.-T. Invecchiamento cutaneo fotoindotto. EMC (Elsevier MassonSAS, Paris), Cosmetologia Medica e Medicina degli Inestetismi Cutanei, 50-050-B-10, 2007.

Disponibile su www.emc-consulte.com/it

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