Introduzione agli antivirali

8/19/2019 Introduzione agli antivirali

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ANTIVIRALI Lezione del 22/01/13

HIV-1 ed HIV-2È un’infezione zoonotica. HIV-1 deria dallo !ci"#anz$ co"une% "entre HIV-2 deria dal &ercoce'u! At(!.&urio!a"ente lo !ci"#anz$ non !ilu##a l’AI)* "a + !olo #ortatore del iru!% #oic,$ le !ue cellule !onore!i!tenti all’attacco del iru!.HIV-1 + diffu!o in "aniera u'iuitaria% "entre HIV-2 + #re!ente !olo in Africa occidentale. li NNRTI !ono

!elettii #er l’HIV-1.

Struttura

È un iru! a RNA% a !inola elica% #o!!iede 2 co#ie di RNA ad orienta"ento #o!itio . &odifica #er eni con #roduzione di 14 #roteine circa.I eni !ono5

• a-#ol !critti a!!ie"e #erc,$ la #roteina c,e !i for"a + unica 6 a-#ol-a 6• en• if • re•

tat• nef% interferi!ce con la "ito!i cellulare 'loccandola in fa!e 2/7• #r in HIV-2 !i diide in #r e #8• #u% i"#ortante nella fuoriu!cita del iru!

L’RNA !i troa in!ie"e alla RT tra!critta!i iner!a in!ie"e alle intera!i 'en co"#le!!ato con la #roteina #9 c,e for"a il nucleocapside.

Intorno !i troa il capside% a for"a conica% for"ato da circa 2000 co#ie della #roteina #2:. La #2: +i"#ortante nell’uncoatin% cio+ lo !"a!c,era"ento del codice enetico del iru! c,e aieneall’interno della cellula. ;er far !< c,e l’uncoatin aena + nece!!ario c,e il ca#!ide !i di!a!!e"'li%

affinc,$ l’RNA irale #o!!a e!!ere "e!!o a di!#o!izione della tra!critta!i iner!a e !i #o!!a for"are ilco"#le!!o di #re-interazione.

)o#o il ca#!ide c’+ la "atrice% for"ata dalla #roteina #19. La "atrice !ere a con!erare l’interit=del ca#!ide

Al di !o#ra della "atrice c’+ l’enelo#e% un rie!ti"ento% c,e deria da fo!foli#idi e #roteineereditate dalla cellula o!#ite durante il >'uddin?% cio+ la fuoriu!cita del iru! attraer!o la"e"'rana della cellula o!#ite. Tuttaia nell’enelo#e !ono #re!enti anc,e #roteine irali #rodotte dalene en5 #120 e #:1 entra"'e deriano da #1@0. Le 2 #roteine for"ano tri"eri di di"eri% cio+3 #120 e 3 #:1 a!!e"'late in!ie"e a for"are un e!a"ero.

Nell’in!ie"e in iru! + rande circa 120 n" 1/@0 di un R&.

Eventi

1B eento5 infezione e fu!ioneIl iru! di #ri"o attacco !i c,ia"a R4% il !uo corecettore + il &&R4. Cue!to di#ende dal fatto c,e le "uco!e!elezionano ue!to ce##o ri!#etto al iru! D: il cui corecettore + &D&R:.

1



Cue!to iru! utilizza #120 #er interaire con &):.Il &): + un recettore tran!"e"'rana% la !ua #orzione e8tracellulare +co!tituita dai do"ini )% a !truttura I-liEe.#120 interferi!ce #referenzial"ente con )1% in #articolare con ;,e:3.Il !e"ento )3 lea la #roteina ;)I #rotein di!olfuro i!o"era!i% inrado di aire !ulle &(! di #120% "odificando lo !tato di o!!idazione dei

#onti di!olfuro. Nel "o"ento in cui #120 !i lea al &): ;)I ne"odifica le &(!% #er"ettendo l’inaio del corecettore &&R4 il liandonaturale + RANTF*. F!i!tono far"aci in rado di o!tacolare il lea"e tra&&R4 e #120% co"e ad e!e"#io il 7ARAVIRG& e il VI&RGVIRG&.

2B eento5 !i "odifica il ra##orto c,i"ico tra #120 e #:1#120 + una #roteina e!terna% "entre #:1 + una #roteinatran!"e"'rana con &-ter" all’interno e N-ter" all’e!terno. La

#orzione N-ter" + coinolta nel "eccani!"o di fu!ione% in #articolare i !uoi !e"enti HR1 He#tad Re#eat ed HR2.I 2 !e"enti !ono !e#arati da una #orzione contenente &(!%

uando la ;)I interai!ce con e!!a i 2 !e"enti dientano #aralleli for"ando un fa!cio a @ elic,e 2 !e"enti HR #er 3#:1. La #roteina #:1 co!< !i accorcia #er"ettendol’aicina"ento del iru! alla cellula da infettare e di realizzare lafusione.;er i"#edire tale "eccani!"o !i #u !o""ini!trare al #aziente un #e#tide !i"ile a HR2 c,e interaendo conHR1 i"#edi!ce l’accorcia"ento della #:1. Il far"aco !i c,ia"a FNJRTI)F JKFGN% li !antai !onoco!tituiti dall’i"#o!!i'ilit= della !o""ini!trazione #er o! !i d= #er ia !ottocutanea 'id e dall’in!orenzadella re!i!tenza a cau!a della ca#acit= del iru! di "utare la !euenza HR1.

3B eento

Il ca#!ide iene tra!ferito all’interno della cellula o!#ite% tuttaia affinc,$ il iru! #o!!a re#licar!i +nece!!ario l’uncoating. Cue!to "eccani!"o + o!tacolato #arzial"ente da TRI74% un fattore di re!trizionedell’HIV% in rado anc,e di au"entare l’i""unit= innata.

:B eentoJna olta aenuto l’uncoatin la RT for"ata da #41/#@@ inizia a funzionare% !olendo 3 co"#iti5

1. *ta"#are )NA !u RNA2. *ta"#are )NA !u )NA #oli"era!i% ue!to #roce!!o + fonda"entale #erc,$ il )NA interato nel

no!tro eno"a + a do##ia elica3. RNA!i H% derada l’RNA di #artenza.

&o!a fa la cellula #er arre!tare l’attiit= della RTM;roduce A;GF&3% una citidina dea"ina!i% c,e ri"uoe il ru##o a"inico della cito!ina neli i'ridi)NA-RNA. Cue!to enzi"a + coinolto nei "eccani!"i di e#ienetica delle cellule eucariote% infatti% + inrado di de"etilare le cito!ine del )NA tra"ite la dea"inazione delle cito!ine "etilate% ue!te !itra!for"ano in ti"ine e enono !ca"'iate con la cito!ine non "etilate.Il iru! 'locca l’attiit= di A;GF&3 tra"ite if.*A7)H11 + !ti"olato dal dT;% + una de!o!!inucleo!ide trifo!fato fo!foidrola!i% in rado di i"#edire la

#roduzione del )NA irale. Cue!to enzi"a + 'loccato da #8 e da #r.

I far"aci "irano a 'loccare la RT% ne e!i!tono di 2 ti#i51. NRTI ini'itori nucleo!idici della RT% cla!!e for"ata da 9 far"aci #i 1 ini'itore nucleotidico5

a. AKT KI)GVJ)INA% #ri"o far"aco ad e!!ere i""e!!o nel "ercato. *TAVJ)INA

1 Cue!to enzi"a + "utato nella !indro"e di Aicardi-utiere!% caratterizzata da encefalo#atia% linfocito!i del &* e au"ento di #roduzione di IN-. La clinica della "alattia + !i"ile a uella del neonato infettato dalla "adre !iero#o!itia.

2



&. )I)ANG*INA

). AA&AVIR

e. KAL&ITAINA non !i u!a #i #er ia della !o""ini!trazione tid. LA7IVJ)INA

. F7TRI&ITAINA

,. TFNGG VIR % + l’ini'itore nucleotidicounzionano co"e fal!i !u'!trati #er la RT% #ri"a di e!!ere utilizzati deono e!!ere tra!for"ati nelnucleotide trifo!fato.

2. NNRTI ini'itore non nucleo!idico della RT% ai!cono co"e ini'itori allo!terici dell’enzi"a% #er laloro attiit= !ono e!!enziali la T(r1O1% la T(r1OO e la L(! 103 c,e !i troano nella !u'unit= #@@. Laloro "utazione + cau!a di re!i!tenza ali NNRTI co"e nel ca!o della P103N L(! Q A!n.

4B eentoCuando la RT irale + riu!cita a co"#iere la #ro#ria azione !i for"a un co"#le!!o di #reinterazione c,edee e!!ere i"#ortato all’interno del nucleo tra"ite l’azione di #r e #8. Jna olta all’interno entra inazione l’intera!i c,e ,a 2 funzioni5

• 3’ #roce!!in% con cui a#re il )NA• Tra!feri"ento all’interno del )NA cellulare% #er !olere ue!ta funzione l’intera!i nece!!ita di

LF) fattore di cre!cita deriato dall’e#itelio del cri!tallinoL’attiit= dell’intera!i + 'loccata dali ini'itori dell’intera!i5• RALTFRA VIR

• FLVITFRA VIR

L’interazione del )NA irale + un eento irreer!i'ile% rendendo i"#o!!i'ile la co"#leta eradicazione deliru!.

@B eentoIl )NA irale )NA2 dee e!!ere tra!critto #er for"are "RNA e RNA irale. La tra!crizione del )NAirale aiene tra"ite tat #1:/#1@% c,e !i lea ad una LTR e fa !< c,e l’RNA #oli"era!i II inizi da uel

#unto. Tat !i lea anc,e a #TF #o!itie tran!cri#tion elonation factor di ti#o #er allunare la!euenza dell’RNA. Il co"#le!!o #TF + for"ato da &)P e dalla ciclina T1% fo!forila la *er2 e la *er4dell’RNA #oli"era!i II attiandola.

9B eento5 e8#ortL’RNA irale dee u!cire dal nucleo% il "eccani!"o di e8#ort di#ende dalla di"en!ione dell’RNA. L’RNA

#iccolo fuorie!ce da !olo% "entre l’RNA rande !i !ere della #roteina re% c,e !i lea alle !euenze RRFele"enti re!#on!ii alla #roteina re3 dell’"RNA ed utilizza la #roteina cellulare &R7-1% il cui co"#ito +

#ro#rio uello di e!#ortare dal nucleo le !#ecie di RNA.

OB eento

Le #roteine !i for"ano nel RFR% il loro tra!#orto er!o la "e"'rana cellulare con con!euente fu!ione deliru! in for"azione + reolato dalle F*&RT III co"#le!!o di !ortin del reticolo endo#la!"ico c,e reola iltra!#orto.La #roteina #i rande del iru! + a-#ol/a. La co"#onente a contiene le #roteine del ca#!ide% uelledella "atrice% le #rotea!i% #ol contiene la RT e la intera!i. a-#ol/a iene "iri!toilata% iene #oi!otto#o!ta al >"ir(!toil !itc,?% c,e con!i!te nel #a!!aio dell’acido "iri!tico e della #roteina ad e!!oleata dalla "e"'rana del RFR a uella cellulare. )urante ue!to #a!!aio la #roteina iene taliata dalle

#rotea!i irali c,e !ono dia!#artil-#rotea!i% cio+ #o!!iedono 2 re!idui di A!# nel !ito catalitico% "entre uelleu"ane ne #o!!iedono 1. Cue!ta differenza ,a #er"e!!o la #roduzione di ini'itori delle #rotea!i !#ecificiI;5

1. G*A7;RFNAVIR 'id

2. ATAKANAVIR % 1 olta al iorno3. LG;INAVIR % 1 olta al iorno% 'id nella donna raida:. )ARJNAVIR 1 olta al iorno

2 &urio!a"ente l’OS del no!tro eno"a + for"ato da !euenze derelitte di retroiru!.3 ;re!enti !o#rattutto nell’"RNA c,e codifica #er en

3



Tutti questi farmaci si somministrano in boosting con il RITONAVIR ad una do!e di 100-200 "% do!einefficace co"e ini'itore delle #rotea!i "a !ufficiente a 'loccare il &(;3A:.

Terapia

La tera#ia + di 3 ti#i51. Antiirale2. Tratta"ento della !indro"e neuroconitia% la cui "a!!i"a e!#re!!ione + la de"enza a!!ociata ad

HIV3. Tratta"ento delle infezioni o##ortuni!tic,e irali% 'atteric,e% #ara!!itarie e funine.

1. AntiiraleCuando iniziarlaMF!i!tono 2 #ara"etri5

• &):% una olta il cut-off era 200/""3% "a !i + i!to c,e le infezioni o##ortuni!tic,e iniziano #ri"a% #erci la tera#ia andre''e iniziata al di !otto dei :00

• &o#ie di RNA irale rileate con la RT-;&R. Ad e!!ere i"#ortante non + !olo il nu"ero% "a anc,e iltrend% cio+ l’au"ento del nu"ero di co#ie in un deter"inato interallo.

*ia il nB di co#ie di RNA irale c,e i lielli di &): !ono utilizzati co"e "arEer dell’efficacia della tera#ia%

il #ri"o dee !cendere al di !otto delle 40 co#ie/"l% cio+ del li"ite di rileazione della ;&R% "entre i!econdi deono au"entare di 40-140 co#ie/Ul oni anno.

Il rei"e di tera#ia antiirale #i i"#ortante + l’HAART tera#ia antiretroirale alta"ente attia% c,e !i 'a!a !ull’u!o di 3 far"aci !e !ono di #i !i #arla di "ea HAART. I far"aci u!ati a##artenono a 3 cla!!i5 NRTI% NNRTI e li ini'itori delle #rotea!i.La reola fonda"entale di ue!to rei"e + c,e non 'i!ona u!are !i"ultanea"ente far"aci di tutte e 3 lecla!!i% le co"'inazioni u!ate !ono5

• 2 NRTI 1 NNRTI #referi'il"ente FAVIRFNK% "a + da eitare nella donna incinta #erc,$ +teratoeno o''liato

• 2 NRTI 1 ;I in realt= 2 #erc,$ oni a##artenente a ue!ta cla!!e + 'oo!tato col RITGNAVIR

La raione alla 'a!e di ue!ta reola + c,e in ca!o di in!orenza di una eentuale re!i!tenza !i #u !e"#reu!are la cla!!e di far"aci non u!ata inizial"ente.

NRTI

Cue!ti ini'itori !ono dide!o!!inucleo!idi% cio+ deriati dei de!o!!inucleo!idi in cui "anca l’o!!idrile in 3’%c,e una olta conertiti in nucleotidi !ono #rofar"aci e in!eriti nella catena di )NA dalla RT 'loccano la

#ro!ecuzione della !inte!i. Cue!ti far"aci !ono "olto !#ecifici #er la RT e non !ono utilizzati dalle )NA #oli"era!i % e W% c,e !ono contenute nelle no!tre cellule. Tuttaia in alcune circo!tanze la )NA #oli"era!iX "itocondriale #u incor#orare ue!ti nucleotidi ed + #er ue!to "otio c,e i te!!uti ricc,i di "itocondrico"e il "u!colo !c,eletrico% il !i!te"a nero!o% il feato c,e a cau!a della carenza di AT; utilizza lalicoli!i Q acido!i lattica o il #ancrea! #ancreatite !offrono durante la !o""ini!trazione del far"aco.

AZT (3’ azido – 2’ 3’ didesossitiidina! o ZI"#V$"I%A

Jna olta a!!or'ito e tra!#ortato all’interno delle cellule iene fo!forilatodalla tiidina c&inasi dientando AKT 6 7GNGG*ATG. Cue!to ieneattaccato dalle c&inasi dei nucleotidi tiidilici ti"idilato c,ina!i etra!for"ato #ri"a in AKT 6 ;2 e !ucce!!ia"ente in AKT 6 ;3.L’AKT 6 ;3 iene incor#orato nella catena di )NA na!cente.Il dTT; + il co"#etitore naturale dell’ AKT 6 ;3% #erci !e au"enta il far"acodore''e aire di "eno. Tuttaia la ti"idilato c,ina!i ai!ce lenta"ente%

#erci nella cellula !i accu"ula l’ AKT 6 7GNGG*ATG% c,e 'locca li

enzi"i c,e for"ano dTT;% riducendo uindi la #roduzione del #rinci#aleco"#etitore.

Resistenza

:



In!ore ra#ida"ente #er li NNRTI e lenta"ente #er li NRTI% i ;I !i collocano nel "ezzo.La re!i!tenza ali NRTI in!ore do#o circa 1 anno. Le "utazioni deli a"inoacidi :1% ::% @9% 90% 11O% 210%214 e 21 della RT conferi!cono re!i!tenza all’AKT e alla *TAVJ)INA e #oic,$ entra"'i i far"aci ,anno lati"ina co"e 'a!e% ue!te "utazioni !ono definite a!!ociate alla ti"ina TA7.Le TA7 !i diidono in 2 cateorie a !econda del liello di re!i!tenza conferita5

• Alta5 :1% 210 e 214 ue!te creano re!i!tenza anc,e nei confronti di AA&AVIR e TFNGGVIR • a!!a5 tutte le altre.

La LA7IVJ)INA co!titui!ce un’eccezione tra li NRTI% #oic,$ la "utazione 71O:V c,e conferi!cere!i!tenza al far"aco in!ore eloce"ente. Tuttaia l’in!orenza della 71O:V #rooca il ri#ri!tino della!en!i'ilit= ad AKT e *TAVJ)INA !e aea e!#re!!o le TA7.AKT LA7IVJ)INA &G7IVIR !ono !o""ini!trati in raidanza% #oic,$ l’AKT attraer!a 'ene la 'arriera

#lacentare #roteendo il feto% e di fatto iene !o""ini!trato ia e durante il #arto e al 'a"'ino a##enanato. In raidanza !i utilizza anc,e il &G7IVIR LG;INAVIR 'oo!tato.F!i!tono "utazioni c,e conferi!cono re!i!tenza a tutti li NRTI5 T@* T,r Q *er c,e crea l’in!erzione dialtri 2 a"inoacidi e C1447 ln Q 7et.

Cinetica

Il ci'o riduce l’a!!or'i"ento del 30S% tuttaia ue!ta #ercentuale non + rileante. L’AKT iene dato 300 "

'id in te"#i #a!!ati !i daa 240 id% #oi !i + i!to c,e l’e"iita nelle cellule del far"aco trifo!fato + di :ore.Il T"a8 + circa 30 "inuti 6 1 ora% l’e"iita + al "a!!i"o di 2 ore.Il lea"e alle #roteine #la!"atic,e + 'a!!o.Il olu"e di di!tri'uzione + a"#io% rie!ce a #enetrare nel *N&: @0S della uota #la!"atica e adoltre#a!!are la 'arriera #lacentare.

Metabolismo

Il far"aco + "eta'olizzato in lara #arte dalle cellule% !olo una #iccola uota + "eta'olizzata dal feato. Ilru##o GH in #o!izione 4’ #u e!!ere lucuronoconiuato #er interento dell’JT. L’JT + un enzi"ainduci'ile da "olti far"aci co"e il FNGARITAL c,e in cor!o di AI)* #u e!!ere u!ato in ca!o di cri!ie#ilettic,e #roocate da infezione da To8o#la!"a. Tale a!!ociazione non + #erci au!#ica'ile #erc,$

di"inuire''e la uota di AKT circolante e di con!euenza anc,e uello cellulare. L’JT #u e!!ere ini'itodall’A&I)G VAL;RGI&G% dal LJ&GNAKGLG e dall’ATGVACJGNF% 'i!ona uindi !tare attenti alle interazioni.L’AKT #u e!!ere !otto#o!to ad una N3-riduzione azidoriduzione da #arte del &(;:40.)o#o la lucuronoconiuazione il far"aco + eli"inato dal rene% tra"ite l’GAT. L’GAT + utilizzato anc,e dalAN&I&LGVIR e dal ;RGFNF&I) c,e uindi co"#etono con l’AKT.

Effetti avversi

*ono di 2 ti#i51. )i cla!!e

i. Neuro#atia #erifericaii. Acido!i lattica

iii. F#atoto!!icit=i. 7io#atia. ;ancreatite

i. Li#oatrofiaCue!ti effetti !ono "olto #i freuenti con *TAVJ)INA% )I)ANG*INA e KAL&ITAINA non !i u!a #i.

2. ;ro#rii. 7ieoloto!!icit=% c,e #u intere!!are5

i. *erie ro!!a Q ane"ia a#la!tica 1%1 6 :S dei ca!i trattati% tratta'ile conFRITRG;GIFTINA J7ANA RI&G7INANTF #u in!orere una "acrocito!i non rileantedal #unto di i!ta clinico

ii. Neutro#enia : 6 OS dei ca!i% cura'ile con -&* Non 'i!ona #erci !o""ini!trare la &LGKA;INA al "alato di AI)* con tur'e #!ic,ic,e "a o#tare #er un altro far"aco. ;er la !te!!a raione 'i!ona eitare la !o""ini!trazione di &LGRA7FNI&GLG utile neli a!ce!!i% dei !ulfa"idici il A&TRI7 + utile nel tratta"ento delle infezioni da Toxoplasma

4 Il iru! raiune il *N& tra"ite i "acrofai e !i tra!"ette ali a!trociti% in cui !i "olti#lica #ro#aando l’infezione.

4



e da neumoc!stis "irovecii% del AN&I&LGVIR far"aco antier#etico !#ecifico #er &7V% c,e d=colite% #ol"onite e retinite nell’i""unode#re!!o deli antitu"orali e deli i""uno!o##re!!ori c,e!i utilizzano nei tra#ianti.

ii. *onnolenza% c,e in!ore a cau!a dell’u!o di AKT A&I&LGVIR zoira8 #er il tratta"entodell’infezione o delle ricorrenze da H*V.

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Introduzione agli antivirali

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