antivirali - FV Calabria

Antivirali

I virus, a differenza di batteri e protozoi,

sono patogeni obbligati, devono cioè parassitare la cellula ospite per sfruttarne i meccanismi replicativi.

Gli agenti antivirali devono essere in grado di

colpire selettivamente le diverse tappe della fisiologia dell’infezione virale.

Inoltre il farmaco ideale dovrebbe ridurre i sintomi

della malattia senza però modificare l’infezione così tanto da prevenire una risposta immune nell’ospite.

In realtà è stato molto difficile sviluppare farmaci

che distinguessero i processi replicativi virali da quelli dell’ospite: i primi farmaci antivirali erano tossici per l’organismo e il loro uso limitato ad un ristretto numero di casi: ad esempio nel trattamento degli immunodepressi.

I farmaci antivirali risultano essere importanti per quei virus per i quali NON esiste una profilassi valida (vaccino), o non esistono vaccini efficaci, sia per la molteplicità dei sierotipi virali (rhinovirus) e dei genotipi virali (HCV) sia per la variabilità del singolo virus infettante (influenza, HIV).

Bersagli • Gli studi di virologia molecolare hanno identificato le

diverse fasi del processo infettivo virus specifico al fine di individuare i bersagli per l’inibizione farmacologica.

• Teoricamente qualsiasi stadio del ciclo replicativo virale potrebbe essere il sito d’azione per una terapia:

• l’attacco del virus alla cellula ospite • lo scapsidamento del genoma virale • la retrotrascrizione e l'integrazione (in alcuni virus) • la trascrizione virale • la replicazione degli acidi nucleici virali • la traduzione di proteine virali • l'assemblaggio, la maturazione e il rilascio dei virioni.

LATENZA

Meccanismi di azione

I meccanismi dei vari farmaci variano molto. Talvolta il farmaco è attivato da enzimi

cellulari prima di attivare l’inibizione della replicazione virale; i farmaci più selettivi sono attivati da enzimi codificati dal virus nella cellula infettata.

•Tossicità dei farmaci

Mielotossicità Nefrotossicità •Resistenze del virus ai farmaci

Frequentissime resistenze crociate

Singola mutazione può già dare resistenza

•Associazione non sempre possibili

Interazioni

Incompatibilità

Problemi da affrontare

Analoghi nucleosidici

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI DA VIRUS A DNA

Effetti collaterali: Tossicità GI Neurotossicità Tossicità ematologica Possibili effetti teratogeni e oncogenici

EFFETTI COLLATERALI DEI NUCLEOSIDI ACICLICI

Aciclovir: Effetti GI e cutanei Nefrotossicità Neurotossicità

Penciclovir: Effetti GI e cutanei Possibile effetto mutageno

Ganciclovir: Mielosoppressione Neurotossicità Possibili effetti teratogeni ed embriotossici

Anti-virali

• Chemioterapici antierpetici • Chemioterapici antiretrovirali • Chemioterapici antiepatitici • Chemioterapici antinfluenzali

Antinfluenzale

(blocca l’ingresso del virus)

Anti-Herpes (blocca la replicazione del DNA virale)

viene fosforilato dal virus e diventa simile al dGTP e blocca la replicazione del DNA

anti-Herpes (blocca la replicazione del DNA virale)

Chemioterapici antierpetici

• Aciclovir • Valaciclovir • Famciclovir • Ganciclovir • Valganciclovir • Foscarnet • Cidofovir • Fomvirsen • Vidarabina • Brivudin • Trifluridina • Imiquimod

Farmaci anti-erpetici Farmaci elettivi anti-HSV e anti-VZV Farmaci elettivi anti-CMV

Aciclovir Valaciclovir Penciclovir Famciclovir Vidarabina Trifluridina Brivudin

Ganciclovir Foscarnet Cidofovir

Fomivirsen Valganciclovir

Farmaci anti-erpetici in base a via somministrazione

Sistemici Topici

Aciclovir Valaciclovir Famciclovir Ganciclovir

Valganciclovir Foscarnet Cidofovir

Aciclovir Penciclovir Vidarabina Trifluridina Brivudin

Ganciclovir Foscarnet Cidofovir

Fomivirsen

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI DA VIRUS A DNA Analoghi nucleosidici

VALACICLOVIR FAMCICLOVIR VALGANCICLOVIR

Aciclovir

• ACV o acicloguanosina o deossiguanosina aciclica • Nucleoside aciclico analogo della guanosina • Impedisce la replicazione sia del virus VZ, sia di HSV

tipo 1 e tipo 2 • Bassa tossicità per le cellule ospite • Uso topico, orale, EV

Indicazioni

• Encefalite erpetica • Herpes neonatale • Herpes genitalis • Cheratite erpetica • Herpes disseminato nell’ospite immunocompromesso

Poco attivo nei confronti di CMV, HHV-6, EBV.

Incompatibilità e interazioni

Incompatibilità con sostanze che contengono parabenzoati Associazione con ciclosporina, o vancomicina o amfotericina B o

aminoglicosidi o foscarnet o pentamidina parenterale determina potenziamento della nefrotossicità di entrambi i farmaci

Aciclovir e methotrexate produce incremento della tossicità ematologica di

methotrexate conseguente alla sua ridotta eliminazione renale a seguito della competizione con l’eliminazione di ACV

Valaciclovir

• Analogo nucleosidico sintetico, derivato esterificato di ACV

• È un profarmaco (assorbito e metabolizzato per via

intestinale, nel corso del primo passaggio a livello epatico viene trasformato nel metabolita attivo ACV)

• Emivita aumentata in caso di insufficienza renale • Trattamento infezioni da HSV (genitali e mucocutanee

progressive) e soprattutto da virus VZ, nevralgia post-erpetica

Famciclovir

• Profarmaco di un chemioterapico antivirale poco assorbito per via orale (Penciclovir)

• Inibisce la sintesi di DNA virale • Buon assorbimento per via orale • Spettro di azione: HSV-1, HSV-2, VZV

Ganciclovir

• Analogo nucleosidico della guanosina, affine per struttura all’ACV

• Inibisce la sintesi di DNA virale • Spettro di azione: CMV, EBV, VZV, HSV-1, HSV-2,

HHV-6, HHV-8 • Poco assorbito per via orale, viene somministrato per via

EV • Infezione da CMV (corioretiniti, infezioni apparato

gastroenterico, polmoniti di pz immunodepressi, profilassi malattia citomegalica)


• Potenziamento tossicità ematologica se co-somministrato con AZT, cotrimossazolo, dapsone, interferone, idrossiurea, azatiopirina, doxorubicina, vinblastina, vincristina, flucitosina, pirimetamina

• Manifestazioni neurologiche (convulsioni) se associato con imipinem

Valganciclovir

• Profarmaco di ganciclovir sintetizzato per avere migliore assorbimento orale del chemioterapico

• Stesse indicazioni di ganciclovir, in particolare

per la terapia di mantenimento e profilassi secondaria della malattia citomegalica

Foscarnet • Chemioterapiaco antivirale di sintesi (senza analogie

strutturali con molecole nucleosidiche) • Analogo del pirofosfato inorganico, inibisce la sintesi del

DNA virale interagendo direttamente con i siti della DNa polimerasi

• Spettro di azione: HSV-1, HSV-2, VZV, CMV, EBV,

HHV-6, HHV-8 • Attuale ruolo: farmaco di 2° scelta per infezione

citomegalica


Incompatibile con soluzioni di destrosio al 30%, soluzione Ringer acetato, soluzioni contenenti calcio, anfotericina B, pentamidina

Foscarnet + pentamidina parenterale=danni renali e gravi ipocalcemie,

con tetania e/o aritmie cardiache anche fatali Foscarnet+ciclosporina o trimetoprim o aminoglicosidi o amfotericina B

o polimixine o fluicitosina o cefaloridina o vancomicina o cisplatino o carboplatino=nefrotossicità

Foscarnet + ddI=danni pancreatici Foscarnet+fosfomicina o ddI o flucitosina=eccessivo apporto di sodio

Cidofovir

• Analogo nucleotidico della citosina monofosfato • Inibisce competitivamente la DNA polimerasi dei virus

sensibili bloccando la sintesi del DNA virale e la replicazione virale con selettività di azione sulle cellule virali

• Spettro di azione: CMV, VZV, HHV-6, EBV, HSV (anche ceppi resistenti a ACV), Adenovrius, Poxvirus (incluso virus del vaiolo) e HPV

• Attualmente utilizzato per retinite da CMV

Incompatibilità o interazioni

Evitare farmaci nefrotossici (es: aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, pentamidina parenterale, FANS)

Imiquimod

• Amina imidazolidinica di basso peso molecolare in grado di stimolare l’immunità innata e acquisita di tipo cellulo-mediata senza attività virale diretta (induzione di sintesi di IFN-alfa e altre citochine)

• Condilomatosi genitale, cheratosi attiniche, neoplasie

epiteliali cutanee maligne • Uso topico

Classificazione degli antiretrovirali 1) Inibitori della trascrittasi inversa 1A) Analoghi nucleosidici (NRTI) e nucleotidici

Abacavir, Didanosina, Emtricitabina, Lamivudina Stavudina, Tenofivir, Zalcitabina, Zidovudina 1B) Derivati non nucleosidici (NNRTI) Delavirdina, Efavirenz, Etravirina, Nevirapina

2) Inibitori della proteasi (IP) Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir

3) Inibitori dell’integrasi Raltegravir

4) Inibitori dell’entrata Maraviroc

5) Inibitori della fusione Enfuvirtide

Prima della HAART: dal 1987 al 1996

Farmaci disponibili: Inibitori Nucleosidici Transcriptasi Inversa (NRTI)

Analoghi Timidina: Azidovudina (AZT), Stavudina (d4T),

Analoghi Citidina: Lamivudina (3TC), Emitricitabina (FTC),

Analoghi Guanosina: Didanosina (ddI), Abacavir (ABC) Tenofovir (Nucletidico)

Timidina Azidovudina (AZT)


NRTI: meccanismo d’azione

Si sostituiscono ai nucleosidi fisiologici, bloccando la transcriptasi inversa, essenziale per la sintesi di DNA.

Sono tutti pro-farmaci, attivati dalla fosforilazione intracellulare.

Tutti gli NRTI sono nucleosidici, tranne Tenofovir (TDF), che è monofosforilato e, quindi, un derivato nucleotidico.

Target enzimi di NRTI

Problemi da affrontare •Tossicità dei farmaci

Mielotossicità (AZT), Polineuropatie (ddI), lipoatrofia (d4T), Nefrotossicità (TDF), ipersensibilità (ABC); •Resistenze del virus ai farmaci

Frequentissime resistenze crociate;

Singola mutazione può già dare resistenza (es: M184V per Lamivudina)

•Associazione non sempre possibili

Irrazionali: due analoghi dello stesso nucleoside (es:TDF+ABC)

Intollerate: ddI + d4T (tossicità mitocondriale, lipodistrofia) AZT + ddI (gastrolesiva)

Sconsigliate: Tenofovir (TDF) e Lamivudina (3TC) danno resistenza


Inibitori della Proteasi: Meccanismo d’azione

Epoca HAART precoce: 1996-2002

Codifica poliproteina (Geni gag e pol) Sintesi poliproteina. Splicing poliproteina Assemblaggio particelle infettanti

Blocco enzimatico da parte PI Particelle non infettanti

INIBITORI DELLE PROTEASI ASPARTICHE di HIV

I farmaci inibitori delle proteasi modificano l’attività dell’enzima. L’inibizione dell’HIV-proteasi porta alla liberazione di particelle virali

immature che non sono infettive

Target Enzimi di PI


Inibitori della Proteasi: il “boostering”

Una dose subterapeutica (100-200mg) di ritonavir è utilizzata per inibire l’isoenzima 3A4 del citocromo P450.

In tal modo, si prolunga l’emivita e si innalza la quota ematica dell’altro PI, co-somministrato a dosaggio terapeutico e metabolizzato dal suddetto isoenzima. Esempi: •Atazanavir 300mg + ritonavir 100mg (Reyataz) •Darunavir 600mg + ritonavir 100mg (Prezista) •Lopinavir 200mg + ritonavir 50mg (Kaletra) Il boostering “nelfinavir + ritonavir” non è utile.

•Diarrea: meno intensa con darunavir.

•Lipodistrofia: più o meno intensa, si osserva con tutti

•Dislipidemia: non con atazanavir, che può dare colestasi.

•Aritmie: comune a tutti; atazanavir prolunga il QT

•Nefrolitiasi e xerostomia: con indinavir

Epoca HAART precoce: 1996-2002 Inibitori della Proteasi: effetti indesiderati

NNRTI: Meccanismo d’azione


Si legano direttamente e non competitivamente al sito attivo della transcrittasi inversa, inibendola.

Non sono pro-farmaci: non necessitano di attivazione intracellulare.

•Nevirapina •Efavirenz

Target Enzimi di NNRTI

Epatotossicità con Nevirapina Da ipersensibilità (insorgenza precoce). Più esposti Co-infetti HCV-HIV e donne. Alterazioni SNC con Efavirenz Incubi, disorientamento spaziotemporale, insonnia, depressione, difficoltà di concentrazione. In genere durano poche settimane.


NNRTI: effetti indesiderati

1996 2003

Evoluzione della terapia per l’infezione da HIV

1987

Pre-HAART

NRTI:AZT, d4T 3TC, FTC ddI, TDF, ABC

Early-HAART

PI: Saquinavir, Ritonavir, Indinavir;

NNRTI: Nevirapina, Efavirenz.

survival Viral Load Oriented

FASI per l’INGRESSO di HIV in CD4+ T cell

• Legame HIV al recettore CD4 (gp120 - CD4 binding)

• Legame ai co-recettori (gp120 – co-receptor interaction) • Fusione di virus e cellula (gp41-mediated membrane fusion)

Il virus entra nelle cellule tramite l’interazione delle sue glicoproteine dell’involucro gp120 e gp41 (codificate dal gene Env), e i recettori posti sulla membrana cellulare dei linfociti CD4, tramite il legame ai corecettori CCR5 e CXCR4 delle chemochine

• La GLICOPROTEINA ENVELOPE (ENV) è responsabile dell’entrata del virus HIV nelle cellule.

• E’ costituita da: 3 subunità gp120 attaccate a 3 subunità gp41.

GLICOPROTEINA ENV (Envelope)

La prima tappa richiesta per l’infezione è il legame della proteina Env al recettore CD4. Il legame al CD4 induce la formazione e/o l’esposizione di una regione altamente conservata sulla gp 120, denominata “bridging sheet”, che è importante per il legame ad un secondo recettore, denominato “corecettore”.

HIV usa sia CCR5 o CXCR4 come corecettori.

• Il legame al corecettore induce le modificazioni conformazionali finali nel Env che porta alla fusione con la membrana.

FARMACI INIBITORI DELL’INGRESSO di HIV

Gli “inibitori dell’ingresso” sono antagonisti co-recettoriali che agiscono all’esterno della cellula bersaglio.

Legandosi alle cellule bersaglio dell’uomo (cellule T e macrofagi) prevengono l’ingresso e, di conseguenza, la replicazione del virus.

Epoca HAART Tardiva: dal 2003 al 2007 Inizio 2003: Inibitori della fusione: Enfuvirtide (T20)

Tre fasi di ingresso in cellula 1)Attacco al recettore CD4 2)Attacco al co-recettore (CCR5 o CXCR4) 3)Fusione virus-cellula

Enfurvitide (T20)

ENFUVIRTIDE (Fuzeon)

Enfuvirtide (T-20) è un peptide costituito da 36 amminoacidi.

Legando la porzione extracellulare della glicoproteina gp41 presente nell’envelope del virus, il farmaco previene il completo cambio conformazionale che è richiesto per la fusione e l’entrata del virus nella cellula.

INDICAZIONI

⇒Terapia dell’infezione da HIV in pazienti con evidenza di replicazione HIV nonostante continua terapia antiretrovirale

(in associazione con altri antiretrovirali nucleosidi + antiproteasi)

TOSSICITA’

Irritazione nella sede di iniezione. Diarrea, Nausea, Vomito, Astenia Aumentata incidenza di polmonite batterica. Neuropatia periferica

Insonnia, Mialgie, Linfoadenopatie Diminuzione dell’appetito e del peso corporeo

ENFUVIRTIDE (Fuzeon)

RESISTENZA

Principalmente dovuta a mutazioni del tripeptide 36, 37 e 38 nel dominio HR1 della gp41 (sostituzione di aminoacidi):

G36S (Glicina con Serina) V38M (Valina con Metionina)

Resistenza secondaria - legata a mutazioni dei residui aminoacidici fra 36 e 45; può avvenire rapidamente in pazienti che ricevono Enfuvirtide a dosi subterapeutiche o in monoterapia.

Inibitori della fusione: Enfurvitide (T20) v

MARAVIROC (Celsentri )

Maraviroc (UK-427857) è un antagonista del recettore CCR5

Il farmaco inibisce il legame tra il virus HIV e le proteine di superficie (recettori CCR5 o CXCR4) delle cellule CD4, impedendo al virus di replicare sé stesso

all'interno della cellula.

FARMACOCINETICA Somministrazione orale 90 mg x 2 /die Assorbimento variabile nel tratto gastrointestinale. Cmax raggiunte in 2 ore (Tmax). Biodisponibilità 33% Distribuzione Legame proteico: 76% (Albumine,Glicoproteina-α) Metabolismo Epatico Cyp3A4 Eliminazione 20%renale; 80%fecale

SUBSTRATO DELLA GLICOPROTEINA-P

MARAVIROC (Celsentri )

IBALIZUMAB

L'Ibalizumab (o TNX-355) è un anticorpo monoclonale murino

Il farmaco inibisce il legame tra il virus HIV e le proteine di superficie (recettori CCR5 o CXCR4) delle cellule CD4, impedendo al virus di replicare sé stesso

all'interno della cellula.

Ibalizumab è attualmente in fase di sviluppo

Target degli inibitori della fusione

Epoca HAART Tardiva: dal 2003 al 2007

A fine 2007, era possibile intervenire in 3 delle fasi note dell’infezione: 1) Ingresso 2) Trascrizione inversa 3) Splicing poliproteina

RT Proteins

RNA

RNA

RT

proteasi

trascrittasi inversa

RNA

RNA

DNA

DNA

DNA

ZDV, ddI, ddC, d4T, 3TC, ABC, TDF NVP, EFV

SQV RTV IDV NFV APV LPV

T 20

Provirus

fusione


1996 2003 1987

Pre-HAART

NRTI:AZT, d4T 3TC, FTC ddI, TDF, ABC

Early-HAART

PI: Saquinavir, Ritonavir, Indinavir;

NNRTI: Nevirapina, Efavirenz.

2007

Late-HAART Entry Inhibitors :T20 Altri PI: Amprenavir Lopinavir/RTV Nelfinavir Atazanavir Tripanavir Fosamprenavir


Survival Viral Load Qualità di Vita

Raltegravir

Targets for anti-HIV drugs

Fauci Nature Medicine 2003

N

F O OH

OH

O

Raltegravir

DiKetoAcido (DKA) di partenza

Specificità anti HIV Specificità azione farmacologica

viral DNA

dead-end products

integration complex

L’Integrasi si lega al DNA virale e agisce su estremo 3’.

Enzimi cellulari

Fusione ad opera di processi cellulari

integrazione

L’integrasi unisce i DNA virale e cellulare (strand transfer)

Inibizione blocca lo strand transfer

Meccanismo d’azione di Raltegravir

Hazuda et al, Science 2000

Raltegravir: metabolismo

Coniugato con acido glucuronico dalla UDP-glicuronil transferasi (UGT1A1)

Non coinvolto Citocromo CYP450

Poche interazioni

•Marcata con Rifampicina (richiede raddoppio dose)

•Poco significativa con atazanavir, tenofovir, efavirenz, nevirapina, pioglitazone, cortisonici.

Raltegravir Pharmacokinetics

• Elimination – Primarily by metabolism via glucuronidation (UGT1A1) – Approximately 9% renal elimination

• Rapidly absorbed with a Tmax of ~3 hours • Biphasic elimination with t½α of ~1 hour and t½β of ~9 hours • Trough target (31 nM) achieved with single doses of 200

mg and greater • C12hr, AUC, and Cmax increase dose proportionally

– 100 to 800 mg

Farmacologia clinica degli analoghi nucleosidici

Abacavir Didanosina Emtricitabina Lamivudina Tenofovir Stavudina Zidovudina

Diffusione liquorale

++ + ++ + +/- + +++

Effetti collaterali

Ipersensibilità Pancreatite, neuropatie periferiche, acidosi lattica, lipoatrofia

Nausea, astenia

Nausea, astenia

Nefrotoss. Sindrome di fanconi, neutropenia

Pancreatite, neuropatie periferiche, acidosi lattica, lipoatrofia

Anemia, neutropenia, neuropatie, acidosi lattica, lipoatrofia

Interazioni farmacologiche

- + - - + - -

Nr somminist/die

1 o 2 1 1 1 1 2 2 o 3

Farmacologia clinica degli analoghi non nucleosidici

Delavirdina Efavirenz Etravirina Nevirapina

Diffusione liquorale n.d. ++ + +++

Effetti collaterali Rash, ipertransaminasemia, cefalea, febbre, intolleranza g-i

Rash, vertigini, confusione, disturbi del sonno, ↑ transaminasi

Rash, sindrome di Steven-Johson, eritema multiforme

Rash, sindrome di Steven-Johnson, eritema multiforme, epatotossicità


+++ +++ +++ ++

Epatotossicità ++ + + ++ somministrazioni/die 3 1 2 2 o 1

Farmacologia clinica degli IP

Atazanavir Darunavir Fos- Amprenavir

Indinavir Lopinavir Nelfinavir Saquinavir Tipranavir

Diffusione liquorale

+/- ++ ++ +++ ++ +/- +/- ++

Effetti collaterali

Iperbilir. Intolleranza G-i

Intolleranza GI, ↑ lipidi, rash

Intolleranza GI, ↑ lipidi, lipoatrofia

Iperbilir. Intolleranza G-i, alterazioni cutanee, nefrolitiasi, ↑ lipidi, lipodistrof

Intolleranza G-i, ↑ lipidi, lipodistrof

Intolleranza G-i, diarrea, ↑ lipidi, lipodistrof

Intolleranza G-i, ↑ lipidi, lipodistrof

Intolleranza G-i, diarrea, ↑ lipidi, lipodistr, aneurismi cerebrali


++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +++

Epatotossicità + + + +++ + + + +++

somministrazioni/die

1 1 o 2 2 o 1 2 o 3 1 o 2 3 2 2

Effetti collaterali caratteristici delle singole classi di antiretrovirali

Classe Effetti collaterali comuni

NRTI Tossicità mitocondriale Acidosi lattica Epatomegalia con steatosi

NNRTI Rash cutanei (anche fatali Sindrome di Steven-Johnson Epatotossicità

IP Aumento delle emorragie negli emofilici Insulino-resistenza Iperglicemia e diabete Iperlipidemia (↑ colesterolemia, ↑ trigliceridemia) Lipodistrofia

Le interazioni più importanti degli antiretrovirali sono quelle farmacocinetiche e, tra queste, le interazioni dovute ad alterazioni del metabolismo epatico, soprattutto attraverso il citocromoP450

Inibitori nucleos(t)idici della trascrittasi inversa (NRTI)

• Trattandosi di composti solubili in acqua, sono eliminati principalmente per via renale e non hanno relazione con il complesso del CYP, esclusa zidovudina che è eliminata previa glicuronazione

• Presentano poche interazioni metaboliche

NRTI • Presentano poche interazioni metaboliche • L’AZT viene glucuronata per cui gli altri farmaci possono

alterare la sua glucuronazione epatica. Sostanzialmente presenta interazioni farmacodinamiche

• 3TC, FTC, D4T e tenofovir vengono eliminati soprattutto per via renale, per cui sono poco soggetti alle interazioni metaboliche a livello del CYP450

• Con la nuova formulazione di DDI in capsule gastroresistenti si evitano le interazioni a livello di assorbimento che erano causate dalle compresse tamponate per cui attualmente la maggioranza delle interazioni di questo farmaco è farmacodinamica.

Zidovudina • Coinvolta in interazioni causate dall’inibizione della sua

glicuronazione nel fegato e della escrezione renale che ne condizionano un incremento della concentrazione ematica.

• Esistono segnalazioni precise su questi effetti da Atovaquone, Cimetidina, Fluconazolo, Interferone beta, Metadone, Valproato, Trimetoprim

• Con Ganciclovir determina neutropenia marcata

• Con Rifampicina provoca accelerata sintesi protettiva nel fegato e quindi ridotta biodisponibilità

• Con cibi grassi si ha diminuito assorbimento

Didanosina

• Interagisce con numerosi farmaci provocando neuropatie periferiche (Isoniazide, Metronidazolo, Ribavirina, Vincristina) o pancreatite (alcol, lamivudina, pentamidina)

• Può interagire con Fluorochinoloni o può indurre ridotto assorbimento di sostanze che richiedono un basso pH (Azoli, Indinavir, Rifampicina)

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)

• Nevirapina • Delaverdina • Efavirenz

Nevirapina • Metabolizzata da CYP3A4 • Agisce come induttore di CYP3A4 e CYP2B6

• Riduce gli effetti degli inibitori della proteasi HIV e dei

contraccettivi

Delaverdina • Metabolizzato da CYP3A4 • Aumenta gli effetti degli inibitori della proteasi HIV e dei

contraccettivi • Il suo metabolismo viene indotto da barbiturici, fenitoina,

rifampicina

Efavirenz • Induttore di CYP3A4 • Controindicata somministrazione con Astemizolo,

Benzodiazepine, Ergotaminici. • Agisce come substrato di CYP2B6 ed è soggetto a

polimorfismo genetico • Azione dannosa sul sistema nervoso centrale (Ekins e

Wrighton) documentata nei soggetti scarsi metabolizzatori • Discreto inibitore di CYP1A2, 2C9, 2C19 e 1B6 • Interazione con bupropione

Inibitori della proteasi (IP)

• Saquinavir ed Indinavir sono metabolizzati da CYP3A4 • Ritonavir anche da altri isoenzimi del citocromo • Tutti gli IP sono soggetti ad interazioni con sostanze

vegetali • Interferenze con assunzione di alimenti da riferire a

modificazioni dell’assorbimento • L’erba di San Giovanni riduce sensibilmente i livelli di IP • I livelli di IP aumentano con il succo di pompelmo • Interazioni mediate dagli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A

Ritonavir

Agisce come: • inibitore di CYP3A4, 2D6, 2C9 • induttore di CYP1A2, 2B6, 2C9/19, 3A4

Nelfinavir

• Inibitore di CYP3A4 e, sebbene in forma più debole, di

CYP2C19, 2D6 e 1A2 • Induttore di CYP2B6 e della glucuronazione

Altri IP

• Indinavir: inibitore di CYP3A4

• Saquinavir: inibitore di CYP3A4

• Fosamprenavir: profarmaco di amprenavir

• Amprenavir: inibitore di CYP3A4 e in misura minore di CYP2C19. Probabile induttore su CYP3A4

• Lopinavir/ritonavir inibisce CYP3A4 in vitro e in misura minore CYP2D6. In vivo induce il proprio metabolismo e induce la glucuronazione e CYP2C9/19

Atazanavir

Inibitore di CYP3A4 e della UDP-glucuroniltransferasi1a1 che è anche l’enzima deputato alla glucuronazione della bilirubina ed è per questo motivo che l’aumento della bilirubina totale (soprattutto la forma non coniugata) è comune con questo farmaco

Inibitori della fusione Enfuvirtide: non presenta interazioni

100

50

0 No treatment

1991

IFN (6 mos)

IFN (12 mos)

1998

IFN+RBV (12 mos)

2001

PegIFN+RBV (12 mos)

2011

PegIFN +RBV +DAA

PegIFN +RBV +2 DAA

>2 DAA

(IFN-free)

Evoluzione nel trattamento dell'epatite C

years Ferenci P, Expert Opinion on Drug Safety 2011; 10(4): 529 - 544

Farmaci attualmente disponibili per il trattamento Interferoni IFN-α2a IFN-α2b IFN αcon-1 Peg-IFN-α2a Peg-IFN-α2b Analoghi Nucleosidici Ribavirina

DAAs (Agenti antivirali ad azione diretta)

Interferoni

• Appartenenti alla famiglia delle citochine • Prodotti di natura polipeptidica elaborati da cellule

eucariotiche in seguito a stimoli appropriati che esercitano un flusso modulare di natura funzionale sulla cellule bersaglio evocando svariate e complesse risposte metaboliche e biologiche

• Inducono stato antivirale nelle cellule bersaglio

(resistenza all’attività del virus)

Interferoni

L’azione antivirale dell’IFN si esplica attraverso l’inibizione

diretta della sintesi di DNA virale e delle proteine, stimolando l’attività dei linfociti T citotossici (CTLs) e dei natural killer (NK) e stimolando la produzione dei linfociti T e macrofagi.

Tutti gli IFNs possiedono la capacità di modulare

l’espressione del sistema maggiore di istocompatibilità (MHC).

L’IFN-α e l’IFN-β incrementano l’espressione degli antigeni leucocitarî umani di classe I (HLA) nelle cellule normali ed in quelle infettate da virus, rendendo queste ultime più suscettibili alla distruzione da parte dei CTLs.

Allo stesso modo, l’IFN-γ regola l’espressione degli

antigeni HLA di classe II e stimola l’attività dei CTLs

Interferoni

INDUZIONE DELLA PRODUZIONE DI INTERFERONI

TLRs = Toll-like receptors

GLI INTERFERONI E I LORO RECETTORI

MECCANISMI DELL’AZIONE ANTIVIRALE DEGLI INTERFERONI

Limiti dell’Interferone

- Breve emivita dell’IFN alfa nel sangue (circa 4 ore) Pertanto, quando il farmaco viene somministrato secondo

lo schema classico di 3 volte alla settimana, nell’intervallo tra la somministrazione di due dosi si verifica una riduzione della concentrazione del farmaco nel sangue e di conseguenza dell’attività stessa dell’IFN sul virus, permettendo al virus di continuare a replicare

VANTAGGI DELLA CONIUGAZIONE A PEG o ALBUMINA

•aumento della solubilità •diminuzione della clearance renale e del sequestro recettore-mediato da parte del sistema reticolo-endoteliale •prolungamento dell’emivita plasmatica diminuzione della frequenza di somministrazione

IFN vs Peg-IFN

Mentre l’IFN alfa somministrato 3 volte la settimana viene

completamente eliminato in 24 ore, il PEG-IFN alfa viene eliminato in 168 ore (7 giorni).

EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO CON INTERFERONI

SINDROME INFLUENZALE ACUTA (febbre; brividi; cefalea; dolori muscolari e articolari; nausea, vomito, diarrea): regredisce entro 12h

MIELOSOPPRESSIONE (granulocitopenia e trombocitopenia)

NEUROTOSSICITA’ (sonnolenza; confusione; disturbi comportamentali; crisi epilettiche (rare)

NEURASTENIA Affaticamento e perdita di peso

DISORDINI AUTOIMMUNI

COMPLICANZE CARDIO-VASCOLARI (rare)

Ribavirina

• Chemioterapico antivirale • Analogo nucleosidico della guanosina e derivato

della pirazomicina • Ampio spettro: virus a DNA e RNA (virus

erpetici, Adenovirus, Poxvirus, Influenza, morbillo, parainfluenzali, Flavivirus, Arenavirus, Bunyavirus, virus respiratorio sinciziale, HCV).

MECCANISMO D’AZIONE DELLA RIBAVIRINA

Diminuzione del pool di GTP

Inibizione della RNA polimerasi virale

Aumento del tasso di mutazione nel genoma virale

Ribavirina • La Ribavirina è un nucleoside sintetico strutturalmente

simile alla guanosina che è attivo in vario grado contro molti virus a DNA ed RNA in vitro. Il suo meccanismo d'azione non è stato chiarito: determina una riduzione della guanosina trifosfato, che può alterare la sintesi (capping) degli RNAm virali.

• Un sistema di somministrazione per aerosol a piccole gocce è stato progettato per il trattamento delle infezioni da virus influenzale e virus respiratorio sinciziale. Il farmaco è stato approvato per il trattamento per aerosol delle infezioni da virus respiratorio sinciziale nei bambini. La ribavirina per via endovenosa è stata dimostrata essere efficace nel trattamento della febbre di Lassa.

Primi DAAs disponibili

Telaprevir

Boceprevir

DAAs attualmente disponibili

Telaprevir Boceprevir Simeprevir Sofosbuvir Daclatasvir Ledipasvir Dasabuvir

Ombitasvir/Paritepravir/Ritonavir

Terapie DAAs per HCV disponibili e future

Tarik Asselah et al. Liver Int. 2016; 36 (Suppl. S1): 47–57

Prospettive:

Studio del Ciclo vitale del virus e

Agenti antivirali ad azione diretta (DAA)

a: inibitori dell’ingresso e anticorpi neutralizzanti b: induttori delle citochine (interferoni) c: oligonucleotidi antisenso,ribozimi,siRNA, Internal ribosome entry site (IRES)-elF3-binding blocker d: inibitori della NS3/NS4a-Proteasi e: inibitori della Ciclofillina, inibitori della NS5A/B polimerasi, inibitori dell’Elicasi f:inibitori dell’export e dell’alfa-glucosidasi (UT-231B, celgosivir)

Moradpour D et al, Nat Rev Microbiol 2007; 5: 453-463

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17487147



Genoma di HCV

Interazioni tra NS5A e proteine di HCV

• Directly target HCV • Improve virologic response when combined with

pegIFN/RBV • HCV NS3/4A protease inhibitors boceprevir and

telaprevir approved by FDA, May 2011[1,2] – Indicated in combination with pegIFN/RBV for treatment of GT1

HCV–infected patients who are previously untreated or who have failed previous therapy

• Boceprevir approved by EMA in July 2011 for use in European Union, with same indications[3]

• In July 2011, the Committee for Medicinal Products for Human Use in Europe adopted a positive opinion recommending the granting of a marketing authorization for telaprevir for HCV treatment

Direct-Acting Antiviral Agents

Proteasi: serina proteinasi con un sito catalitico per substrato

Altri siti che offrono la possibilità di bloccare la traduzione di HCV-RNA: Due siti di legame del substrato, un sito di legame NS4A e un sito di riconoscimento della proteinasi NS2/NS3, un sito di legame ad RNA a singolo filamento per elicasi e un sito di legame dello Zn. Pawlotsky JM, Gastroenterology 2007; 132: 1979-1998


RNA-Polimerasi RNA dipendente NS5B con un sito catalitico per il substrato

Altri siti che offrono la possibilità di bloccare la trascrizione di HCV-RNA: Quattro siti su cui possono agire nonnucleosidici determinando alterazioni allosteriche Pawlotsky JM, Gastroenterology 2007; 132: 1979-1998


Inibitore delle Proteasi

Studio, Fase Confronto di Efficacia %(SOC)

BI 201335[1] SILEN-C2, II RVR: 62-69 (NR) EVR: 54-59 (NR)

Danoprevir (RG7227)[2] ATLAS, II RVR: 73-86 (7) cEVR: 88-92 (43)

TMC435[3] PILLAR, IIb SVR4: 91-93 (NR) SVR12: 88-97 (NR)

Vaniprevir (MK-7009)[4] Protocol 007, IIa RVR: 67-84 (5)* cEVR: 74-85 (47)* SVR: 61-84 (63)

Attività di altri Inibitori della Proteasi associati a PR in Studi di Fase II

*Differenza significativa

1. Sulkowski M, et al. EASL 2010. Abstract 1190. 2. Terrault N, et al. AASLD 2010. Abstract 32. 3. Fried M, et al. AASLD 2010. Abstract LB-5. 4. Manns MP, et al. AASLD 2010. Abstract 82.

Problematiche dei nuovi antivirali per HCV

• Maggiori effetti collaterali

• Emergenza resistenze

• Interazioni

I DAA potenziano l’efficacia della terapia standard e riducono i tempi di trattamento ma……… Ne aggravano gli effetti collaterali: Rash (telaprevir: anche severo) Anemia (boceprevir: richiede eritropoietina nel 75% dei casi) Aumentano il carico di pillole

DAA

Drugs Contraindicated With Boceprevir and Telaprevir

1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.

Drug Class Contraindicated With Boceprevir[1] Contraindicated With Telaprevir[2]

Alpha 1-adrenoreceptor antagonist

Alfuzosin Alfuzosin

Anticonvulsants Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin

N/A

Antimycobacterials Rifampin Rifampin Ergot derivatives Dihydroergotamine, ergonovine,

ergotamine, methylergonovine Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine

GI motility agents Cisapride Cisapride Herbal products Hypericum perforatum (St John’s

wort) Hypericum perforatum

HMG CoA reductase inhibitors

Lovastatin, simvastatin Atorvastatin, lovastatin, simvastatin

Oral contraceptives Drospirenone N/A Neuroleptic Pimozide Pimozide PDE5 inhibitor Sildenafil or tadalafil when used for

treatment of pulmonary arterial hypertension

Sildenafil or tadalafil when used for treatment of pulmonary arterial hypertension

Sedatives/hypnotics Triazolam; orally administered midazolam

Orally administered midazolam, triazolam

Resistenze

• PegIFN and RBV was standard-of-care therapy for chronic HCV for several yrs

• Treatment difficult to tolerate, but forgiving,

missing or delaying an occasional tablet rarely leads to treatment failure

• Direct-acting antivirals are less forgiving – Boceprevir and telaprevir tablets should be

taken every 8 hrs with careful attention to timing and food requirements

• Suboptimal therapy may lead to drug

resistance

Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011.

Devono essere somministrati con almeno un altro farmaco efficace per evitare l’emergenza di resistenza. Attualmente vengono impiegati con Peg-IFN + RBV. L’associazione con analoghi nucleosidici dell’HCV-polimerasi ha ridotto il rischio di emergenza di resistenze (Gane EJ et al, Lancet 2010; 376 (9731): 1467-75)

DAA

Sviluppo di resistenze virali

Inizio trattamento

Car

ica

vira

le

Tempo

Selezione di quasispecie resistenti

Incomplete suppression Potenza inadeguata Inadeguati livelli di farmaco Aderenza inadeguata Resistenza pre-esistente

Farmaco-suscettibilità delle quasispecie Farmaco-resistenza delle quasispecie

Drug Resistance Frequent in Patients Failing Boceprevir or Telaprevir

• TVR treatment-emergent resistance substitutions in majority of isolates from subjects in phase III studies who did not achieve SVR[1]

• Among BOC-treated subjects who did not achieve SVR

in phase III studies and for whom samples were analyzed, 53% had ≥ 1 treatment-emergent NS3 protease amino acid substitutions[2]

• Nearly all of these substitutions have been shown to

reduce TVR or BOC anti-HCV activity in cell culture or biochemical assays[1,2]

1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Boceprevir [package insert]. May 2011.

Resistance Profile of Approved and Investigational PIs

V36A/M T54A V55A Q80R/K R155K/T/Q A156S A156V/T D168A/V/T/H

V170A

Telaprevir (linear) * *

Boceprevir (linear) *

SCH900518 (linear)

BILN-2061 (macrocyclic)

ITMN191 (macrocyclic) * *

MK7009 (macrocyclic) * TMC435350 (macrocyclic)

BI-201335 (linear)

MK5172 (macrocyclic)

GS-9256 (macrocyclic)

ABT 450 (macrocyclic)

BMS-791325 (macrocyclic)

Evoluzione della terapia per l’Epatite cronica B

2004

2007 2008 1999 IFN

1988 LAM

ADV

ETV

LdT PegIFNα2a

TDF 2008 2006

Terapia per l’Epatite cronica B

– Interferone (IFN)

– Lamivudina (LMV)

– Adefovir (ADV)

– Interferone peghilato (PEG-IFN)

– Entecavir (ETV)

– Telbivudina (LdT)

– Tenofovir disoproxil fumarato

Lamivudine • Long heritage; largest patient database available

• Gold standard regarding safety profile

• Approval based on achieving histologic endpoint at 1 year

• Good efficacy profile in HBeAg positive and negative patients

– Demonstrated efficacy in halting disease progression1

• Key issue: high rate of resistance – Virologic breakthrough at 4-5 years: 60%-70%

1 Liaw YF et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531

Adefovir • Weak antiviral effect (approved dose 10 mg)

• Approval based on achieving histologic endpoint at 1 year

• Resistance profile

– 0% at year 1 – 29% in HBeAg-negative patients at year 51 – 42% in HBeAg-positive patients at year 42

• Encouraging new data in sub-group of patients remaining on long-

term therapy – Regression of liver fibrosis in patients with HBeAg-negative CHB – Durability of HBeAg seroconversion 91%

• Efficacious for lamivudine resistance as add-on

1 Hadziyannis S, et al. Hepatology 2005;42(Suppl. 1):754A. 2 US Adefovir PI. Accessed October 26, 2006.

Entecavir • Potent antiviral with promising 1 year data showing good efficacy and low rate

of resistance in naïve, but less so in LAM refractory patients – Emergence of resistance in treatment naïve and LAM refractory

populations

• Data on continuous therapy up to 5 years only reported in a subset of patients (virologic/partial responders) – 69% (243/354) of HBeAg-positive patients through 2 years – 8% (26/325) of HBeAg-negative patients through 2 years

• Safety profile uncertain and needs confirmation with follow-up data – Preclinical carcinogenicity data of some concern – Large pharmacovigilance study underway (regulatory commitments)

• FDA warning box for the usage in HBV/HIV coinfection

Gish R, Abstract number 181, AASLD 2005 Shouval D, Abstract number 25, EASL 2006 Colonno R, et al. AASLD 2006

Telbivudine • Specific inhibitor of HBV polymerase:

• No evidence of activity against HIV

• Unmodified L-tymidine-analogue chain-terminator

• Favorable preclinical toxicology:

– No evidence of mitochondrial toxicity

– Non-mutagenic, non-carcinogenic, no preclinical teratogenicity or

embryofetal toxicities (FDA Pregnancy Cat. B)

• Favorable tolerability profile

– Stringent monitoring of renal function not required

• Once daily oral dosing indicated by PK

– Consistent absorption, no food effect

O H

O O H N

H N

O

O C H 3

β-L-2’-deoxythymidine (LdT, telbivudine)

Safety and tollerability of anti-CHB compounds and pre-clinical and clinical study

Nucleoside analogs Nucleotide analogs

Lamivudine Entecavir Telbivudine

Adefovir dipivoxil

Tenofovir disoproxil

↑ ALT1,2 Potential carcinogenetic risk3 *

↑ CK1,2

Renal toxicity4 Renal

toxicity/Fanconi’s syndrome5

1. Lai C-L, et al. N Engl J Med 2007; 357:2576-2588 2. RCP Sebivo®. 3. European Public Assessment Report. Scientific Discussion. Available at: http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/baraclude/baraclude.htm 4. RCP Hepsera® 5. RCP Viread®

* in pre-clinical study

http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/baraclude/baraclude.htm

Chemioterapici anti-influenzali • Inibitori della proteina M2 (fase di “apertura” del virione e

di “assemblaggio”) - Amantadina - Rimantadina • Inibitori della Neuraminidasi - Zanamivir - Oseltamivir - Penamivir

Doppio strato lipidico con estroflessioni proteiche :

Strato proteico interno o Matrice proteica

Nucleoproteina con RNA

Polimerasi

Nucleocapside (simmetria elicoidale)

Struttura semplificata del virus influenzale

80-120 nm

Neuraminidasi**

Emoagglutinina*

* permette l’attacco del virus alle cellule ** permette il rilascio dei virioni neoformat

CICLO REPLICATIVO DEL VIRUS DELL’INFLUENZA

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’INFLUENZA

1) Inibitori della proteina M2 (A)

Inibitori della neuraminidasi

VANTAGGI DELL’USO DEGLI INIBITORI DELLA NEURAMINIDASI

• Riduzione di 1-3 giorni della durata della malattia • Riduzione del rischio di trasmissione del virus • Riduzione dell’incidenza e della gravità delle

complicazioni • Riduzione dell’uso di antibiotici • Prevenzione delle influenze stagionali

antivirali - FV Calabria

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